N6-Methyladenosine
N6-Methyladenosine (m6A) মূলত 1970-এর দশকে চিহ্নিত এবং আংশিকভাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল, এবং এটি mRNA এবং DNA-তে একটি প্রচুর পরিবর্তন। এটি কিছু ভাইরাস এবং স্তন্যপায়ী প্রাণী, পোকামাকড়, উদ্ভিদ এবং খামির সহ বেশিরভাগ ইউক্যারিওটের মধ্যে পাওয়া যায়। এটি টিআরএনএ, আরআরএনএ এবং ছোট পারমাণবিক আরএনএ (এসএনআরএনএ)-এর পাশাপাশি বেশ কয়েকটি দীর্ঘ নন-কোডিং আরএনএ, যেমন জিস্টে পাওয়া যায়। অ্যাডেনোসিনের মিথাইলেশন এম. ই. টি. টি. এল 3 ধারণকারী একটি বড় এম6এ মিথাইলট্রান্সফেরেজ কমপ্লেক্স দ্বারা পরিচালিত হয়, যা এস-অ্যাডেনোসিল-এল-মেথিওনাইনকে (এস. এ. এম) আবদ্ধ করে। ইন ভিট্রোতে, এই মিথাইলট্রান্সফেরেজ কমপ্লেক্সটি জি. জি. এ. সি. ইউ ধারণকারী আর. এন. এ অলিগোনিউক্লিওটাইডগুলিকে পছন্দসইভাবে মিথাইলেট করে এবং রাউস সারকোমা ভাইরাস জিনোমিক আর. এন. এ এবং বোভাইন প্রোল্যাক্টিন এম. আর. এন. এ-তে ম্যাপ করা এম6এ সাইটগুলিতে ভিভোতে অনুরূপ পছন্দ চিহ্নিত করা হয়েছিল। আরও সাম্প্রতিক গবেষণায় স্তন্যপায়ী প্রাণীদের মধ্যে এম6এ মিথাইলট্রান্সফেরেজ কমপ্লেক্সের অন্যান্য মূল উপাদানগুলি চিহ্নিত করা হয়েছে, যার মধ্যে রয়েছে এমইটিটিএল14, উইলমস টিউমার 1 সম্পর্কিত প্রোটিন (ডব্লিউটিএপি), ভিআইআরএমএ এবং এমইটিটিএল5। 2010 সালে এম. আর. এন. এ-তে এম6এ-এর গতিশীল এবং বিপরীতমুখী হওয়ার অনুমানের পর, 2011 সালে প্রথম এম6এ ডিমাইথাইলেস, ফ্যাট মাস এবং স্থূলতা-সম্পর্কিত প্রোটিন (এফ. টি. ও)-এর আবিষ্কার এই অনুমানকে নিশ্চিত করে এবং এম6এ-এর অধ্যয়নে আগ্রহকে পুনরুজ্জীবিত করে। পরে একটি দ্বিতীয় এম6এ ডিমাইথাইলেস অ্যালকবি হোমোলগ 5 (এএলকেবিএইচ5) আবিষ্কৃত হয়। এম6এ-এর জৈবিক ক্রিয়াকলাপগুলি আরএনএ বাঁধাই প্রোটিনের একটি গোষ্ঠীর মাধ্যমে মধ্যস্থতা করা হয় যা বিশেষভাবে আরএনএ-তে মিথাইলেটেড অ্যাডেনোসিনকে সনাক্ত করে। এই বন্ধনকারী প্রোটিনগুলিকে এম6এ রিডার বলা হয়। প্রোটিনের ওয়াইটি521-বি হোমোলজি (ওয়াইটিএইচ) ডোমেইন পরিবার (ওয়াইটিএইচডিএফ1, ওয়াইটিএইচডিএফ2, ওয়াইটিএইচডিএফ3 এবং ওয়াইটিএইচডিসি1) কে সরাসরি এম6এ পাঠক হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছে এবং একটি সংরক্ষিত এম6এ-বাইন্ডিং পকেট রয়েছে। ইনসুলিনের মতো বৃদ্ধির ফ্যাক্টর-2 এমআরএনএ-বাইন্ডিং প্রোটিন 1,2 এবং 3 (আইজিএফ2বিপি1-3) এম6এ পাঠকের একটি অভিনব শ্রেণী হিসাবে রিপোর্ট করা হয়েছে। আইজিএফ2বিপিএস নির্বাচিতভাবে এম6এ-যুক্ত আরএনএ সনাক্ত করতে এবং তাদের অনুবাদ এবং স্থিতিশীলতা প্রচার করতে কে হোমোলজি (কেএইচ) ডোমেন ব্যবহার করে। এই এম6এ পাঠকরা, এম6এ মিথাইলট্রান্সফেরেজ (লেখক) এবং ডিমাইথাইলেস (ইরেজার)-এর সাথে মিলে এম6এ নিয়ন্ত্রণের একটি জটিল প্রক্রিয়া প্রতিষ্ঠা করে যেখানে লেখক এবং ইরেজাররা আরএনএ-তে এম6এ-এর বিতরণ নির্ধারণ করে, যেখানে পাঠকরা এম6এ-নির্ভর ক্রিয়াকলাপগুলির মধ্যস্থতা করে। এম6এ-কে এম6এ সুইচ নামে একটি কাঠামোগত সুইচ মধ্যস্থতা করতেও দেখানো হয়েছে। এম. আর. এন. এ-তে এম6এ ইনস্টলেশনের নির্দিষ্টতা এক্সন স্থাপত্য এবং এক্সন জংশন কমপ্লেক্স দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। এক্সন জংশন কমপ্লেক্সগুলি কাছাকাছি আরএনএ প্যাকেজিং করে এবং এম6এ মিথাইলট্রান্সফেরেজ কমপ্লেক্স দ্বারা মিথাইলেশন থেকে রক্ষা করে এক্সন-এক্সন জংশনের কাছে এম6এ মিথাইলেশনকে দমন করে। এক্সন-এক্সন জংশন এবং এক্সন জংশন কমপ্লেক্স থেকে দূরে দীর্ঘ অভ্যন্তরীণ এবং টার্মিনাল এক্সনের এম6এ অঞ্চলগুলি, এস্কেপ দমন এবং মিথাইলট্রান্সফেরেজ কমপ্লেক্স দ্বারা মিথাইলেট করা যেতে পারে। প্রজাতির বন্টন খামির উদীয়মান ইস্ট (স্যাকারোমাইসেস সেরেভিসিয়া)-এ, এম. ই. টি. টি. এল 3-এর সমরূপ, আই. এম. ই 4 নাইট্রোজেন এবং গাঁজনযোগ্য কার্বন উৎস অনাহারের প্রতিক্রিয়ায় ডিপ্লয়েড কোষে প্ররোচিত হয় এবং এম. আর. এন. এ মিথাইলেশন এবং সঠিক মিয়োসিস এবং স্পোরুলেশনের সূচনার জন্য প্রয়োজনীয়। আই. এম. ই. 1 এবং আই. এম. ই. 2-এর এম. আর. এন. এ, মিয়োসিসের মূল প্রাথমিক নিয়ন্ত্রক, মিথাইলেশনের লক্ষ্য হিসাবে পরিচিত, যেমন আই. এম. ই. 4-এর প্রতিলিপি। উদ্ভিদে, পলি (এ) লেজ শুরু হওয়ার আগে 150টি নিউক্লিওটাইডের মধ্যে বেশিরভাগ এম6এ পাওয়া যায়। এম. টি. এ-র মিউটেশন, এম. ই. টি. টি. এল 3-এর আরাবিডোপসিস থালিয়ানা হোমোলগ, গ্লোবুলার পর্যায়ে ভ্রূণ গ্রেপ্তারের ফলস্বরূপ। পরিপক্ক গাছগুলিতে এম6এ মাত্রা 90 শতাংশ হ্রাসের ফলে বৃদ্ধির ধরণ নাটকীয়ভাবে পরিবর্তিত হয় এবং ফুলের হোমিওটিক অস্বাভাবিকতা দেখা দেয়। স্তন্যপায়ী প্রাণীরা মানুষ এবং ইঁদুরের আরএনএ-তে এম6এ-র ম্যাপিং 7,000-এরও বেশি মানব জিনের প্রতিলিপিতে 18,000-এরও বেশি এম6এ সাইট চিহ্নিত করেছে, যা পূর্বে চিহ্নিত মোটিফের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ [জি/এ/ইউ] [জি> এ] এম6এসি [ইউ> এ/সি]-এর একটি সর্বসম্মত ক্রম সহ। অনেক এম. আর. এন. এ-তে পৃথক এম6এ সাইটের স্থানীয়করণ মানুষ এবং ইঁদুরের মধ্যে অত্যন্ত অনুরূপ, এবং ট্রান্সক্রিপ্টোম-ব্যাপী বিশ্লেষণ থেকে জানা যায় যে এম6এ উচ্চ বিবর্তনীয় সংরক্ষণের অঞ্চলে পাওয়া যায়। এম6এ দীর্ঘ অভ্যন্তরীণ এক্সনের মধ্যে পাওয়া যায় এবং 3 'ইউটিআর এবং স্টপ কোডনের আশেপাশে বিশেষভাবে সমৃদ্ধ হয়। 3 'ইউটিআর-এর মধ্যে এম6এ মাইক্রোআরএনএ বাইন্ডিং সাইটের উপস্থিতির সাথেও যুক্ত; মোটামুটিভাবে এমআরএনএ-র দুই-তৃতীয়াংশ যা তাদের 3' ইউটিআর-এর মধ্যে একটি এম6এ সাইট ধারণ করে, তাদেরও কমপক্ষে একটি মাইক্রোআরএনএ বাইন্ডিং সাইট রয়েছে। সমস্ত এম6এ সিকোয়েন্সিং ডেটা সংহত করে, আরএমবেস নামে একটি অভিনব ডাটাবেস আরএনএ-তে এন6-মিথাইল্যাডেনোসিনের (এম6এ) সাথে সম্পর্কিত মানব এবং মাউস জিনোমে ~ 200,000 সাইট চিহ্নিত করেছে এবং সরবরাহ করেছে। এম6এ-সিএলআইপি/আইপি (সংক্ষেপে এম6এ-সিএলআইপি) দ্বারা সুনির্দিষ্ট এম6এ ম্যাপিং প্রকাশ করে যে বেশিরভাগ এম6এ মাউস এবং মানুষের একাধিক টিস্যু/কালচার্ড কোষে এমআরএনএ-র শেষ এক্সনে অবস্থান করে এবং স্টপ কোডনগুলির চারপাশে এম6এ সমৃদ্ধকরণ একটি কাকতালীয় ঘটনা যে অনেক স্টপ কোডন শেষ এক্সনের শুরুতে অবস্থান করে যেখানে এম6এ সত্যিই সমৃদ্ধ। শেষ এক্সনে (> = 70 শতাংশ) এম6এ-এর প্রধান উপস্থিতি বিকল্প পলিঅ্যাডেনাইলেশন সহ 3 'ইউটিআর নিয়ন্ত্রণের সম্ভাবনার অনুমতি দেয়। কঠোর কোষ ভগ্নাংশ জৈব রসায়নের সাথে এম6এ-সিএলআইপি-র সংমিশ্রণে করা গবেষণাটি প্রকাশ করে যে এম6এ এমআরএনএ পরিবর্তনগুলি প্রাক-এমআরএনএ-তে জমা হয় এবং স্প্লাইসিংয়ের জন্য প্রয়োজনীয় নয় তবে সাইটোপ্লাজমিক টার্নওভার নির্দিষ্ট করে। এম6এ সমগ্র বিকাশ এবং কোষীয় উদ্দীপনার প্রতিক্রিয়া উভয় ক্ষেত্রেই গতিশীল নিয়ন্ত্রণের জন্য সংবেদনশীল। ইঁদুরের মস্তিষ্কের আর. এন. এ-তে এম6এ-এর বিশ্লেষণ থেকে জানা যায় যে ভ্রূণের বিকাশের সময় এম6এ-এর মাত্রা কম থাকে এবং প্রাপ্তবয়স্ক হওয়ার সাথে সাথে নাটকীয়ভাবে বৃদ্ধি পায়। এম. ই. এস. সি-তে এবং ইঁদুরের বিকাশের সময়, এফ. টি. ও-কে লাইন 1 আর. এন. এ এম 6 এ ডিমাইথাইলেশনের মধ্যস্থতা করতে দেখা গেছে এবং ফলস্বরূপ স্থানীয় ক্রোমাটিন অবস্থা এবং নিকটবর্তী জিন প্রতিলিপি প্রভাবিত করে। উপরন্তু, এম6এ মিথাইলট্রান্সফেরেজকে নিঃশব্দ করা জিন অভিব্যক্তি এবং বিকল্প আরএনএ স্প্লাইসিং প্যাটার্নকে উল্লেখযোগ্যভাবে প্রভাবিত করে, যার ফলে পি53 (টিপি53 নামেও পরিচিত) সিগন্যালিং পাথওয়ে এবং অ্যাপোপটোসিসের মড্যুলেশন হয়। মানব কোষে আর-লুপগুলির আরএনএ উপাদানগুলিতেও এম6এ পাওয়া যায়, যেখানে এটি আরএনএ-র স্থিতিশীলতা নিয়ন্ত্রণে জড়িত থাকেঃ ডিএনএ সংকর। সম্প্রতি শারীরবৃত্তীয় প্রক্রিয়াগুলির জন্য এম6এ মিথাইলেশনের গুরুত্ব প্রদর্শিত হয়েছে। সেলুলার মিথাইলেশনগুলির ফার্মাকোলজিকাল ইনহিবিশনের মাধ্যমে এম6এ মিথাইলেশন প্রতিরোধ বা আরও নির্দিষ্টভাবে এম6এ মিথাইলেজ মেট্টল3-এর এসআইআরএনএ-মধ্যস্থ সাইলেন্সিং দ্বারা সার্কাডিয়ান পিরিয়ড দীর্ঘায়িত হয়। এর বিপরীতে, মেট্টল3-এর অতিরিক্ত অভিব্যক্তি একটি সংক্ষিপ্ত সময়ের দিকে পরিচালিত করে। স্তন্যপায়ী সার্কাডিয়ান ঘড়ি, প্রায় 24 ঘন্টা সময়ের সাথে দোলন করার জন্য কঠোরভাবে নিয়ন্ত্রিত একটি প্রতিলিপি প্রতিক্রিয়া লুপের সমন্বয়ে গঠিত, তাই সম্ভবত ঘড়ির জিন প্রতিলিপির মধ্যে এম 6 এ সাইটের উপস্থিতির কারণে এম 6 এ-নির্ভর আরএনএ প্রক্রিয়াকরণে বিশৃঙ্খলার প্রতি অত্যন্ত সংবেদনশীল। ব্যাকটেরিয়াল মিথাইল বিপাক থেকে একটি এনজাইমের এক্টোপিক অভিব্যক্তি দ্বারা মাউস কোষে সার্কাডিয়ান পিরিয়ডের উপর গ্লোবাল মিথাইলেশন প্রতিরোধের প্রভাব প্রতিরোধ করা যেতে পারে। এই ব্যাকটেরিয়াল প্রোটিন প্রকাশকারী মাউস কোষগুলি মিথাইল বিপাকের ফার্মাকোলজিকাল প্রতিরোধের বিরুদ্ধে প্রতিরোধী ছিল, যা এমআরএনএ এম6এ মিথাইলেশন বা প্রোটিন মিথাইলেশনে কোনও হ্রাস দেখায়নি। বিভিন্ন শারীরবৃত্তীয় প্রক্রিয়ায় এম6এ-এর বহুমুখী ক্রিয়াকলাপ বিবেচনা করে, এম6এ এবং অসংখ্য মানব রোগের মধ্যে যোগসূত্র খুঁজে পাওয়া আশ্চর্যজনক নয়; অনেকগুলি এম6এ-এর জ্ঞানীয় কারণগুলির মিউটেশন বা একক নিউক্লিওটাইড পলিমরফিজম (এসএনপি) থেকে উদ্ভূত হয়েছিল। এম6এ এবং অসংখ্য ধরনের ক্যান্সারের মধ্যে যোগসূত্র পাওয়া গেছে এমন প্রতিবেদনে যার মধ্যে রয়েছে পাকস্থলীর ক্যান্সার, প্রস্টেট ক্যান্সার, স্তন ক্যান্সার, অগ্ন্যাশয়ের ক্যান্সার, কিডনির ক্যান্সার, মেসোথেলিওমা, সারকোমা এবং লিউকেমিয়া। ক্যান্সার কোষের বিস্তারের উপর এম6এ-এর প্রভাব আরও তথ্যের উত্থানের সাথে আরও গভীর হতে পারে। এম. ই. টি. টি. এল 3-এর হ্রাস ক্যান্সার কোষের অ্যাপোপটোসিস এবং ক্যান্সার কোষের আক্রমণাত্মকতা হ্রাস করার জন্য পরিচিত, অন্যদিকে হাইপোক্সিয়া দ্বারা এ. এল. কে. বি. এইচ 5-এর সক্রিয়করণ ক্যান্সার স্টেম সেল সমৃদ্ধকরণের কারণ হিসাবে দেখানো হয়েছিল। এম6এ শক্তি হোমিওস্ট্যাসিস এবং স্থূলতা নিয়ন্ত্রণেও নির্দেশিত হয়েছে, কারণ এফটিও শক্তি বিপাক এবং স্থূলতার জন্য একটি মূল নিয়ন্ত্রক জিন। এফ. টি. ও-র এস. এন. পি-গুলি মানব জনসংখ্যার বডি মাস ইনডেক্স এবং স্থূলতা ও ডায়াবেটিসের ঘটনার সঙ্গে যুক্ত বলে প্রমাণিত হয়েছে। প্রাক-অ্যাডিপোসাইট পৃথকীকরণের উপর এফ. টি. ও-র প্রভাবের পরামর্শ দেওয়া হয়েছে। এম6এ এবং স্নায়বিক ব্যাধিগুলির মধ্যে সংযোগও অধ্যয়ন করা হয়েছে। উদাহরণস্বরূপ, নিউরোডিজেনারেটিভ রোগগুলি এম6এ দ্বারা প্রভাবিত হতে পারে কারণ কোগনেট ডোপামিন সিগন্যালিং এফটিও এবং কী সিগন্যালিং প্রতিলিপির উপর সঠিক এম6এ মিথাইলেশনের উপর নির্ভরশীল বলে দেখানো হয়েছিল। এইচ. এন. আর. এন. পি. এ2বি1-এর মিউটেশন, এম6এ-এর একটি সম্ভাব্য পাঠক, নিউরোডিজেনারেশন ঘটায় বলে জানা গেছে। আইজিএফ2বিপি1-3, এম6এ রিডারের একটি অভিনব শ্রেণী, যার অনকোজেনিক ফাংশন রয়েছে। আইজিএফ2বিপি1-3 নকডাউন বা নকআউট মানব ক্যান্সার কোষের লাইনে এমওয়াইসি প্রোটিন অভিব্যক্তি, কোষের বিস্তার এবং উপনিবেশ গঠন হ্রাস করে। এম6এ মিথাইলট্রান্সফেরেজ কমপ্লেক্সের সদস্য জেডসি3এইচ13, নিচে নামলে কোলোরেক্টাল ক্যান্সার কোষের বৃদ্ধিকে স্পষ্টভাবে বাধা দেয়। উপরন্তু, এম6এ ভাইরাল সংক্রমণকে প্রভাবিত করে বলে জানা গেছে। এসভি40, অ্যাডেনোভাইরাস, হারপিস ভাইরাস, রৌস সারকোমা ভাইরাস এবং ইনফ্লুয়েঞ্জা ভাইরাস সহ অনেক আরএনএ ভাইরাস ভাইরাস জিনোমিক আরএনএতে অভ্যন্তরীণ এম6এ মিথাইলেশন ধারণ করে বলে জানা গেছে। আরও বেশ কয়েকটি সাম্প্রতিক গবেষণায় দেখা গেছে যে এম6এ নিয়ন্ত্রকরা হিউম্যান ইমিউনোডেফিসিয়েন্সি ভাইরাস (এইচআইভি), হেপাটাইটিস সি ভাইরাস (এইচসিভি) এবং জিকা ভাইরাস (জেডআইকেভি)-এর মতো আরএনএ ভাইরাসগুলির সংক্রমণ এবং প্রতিলিপির দক্ষতা পরিচালনা করে। এই ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে m6A এবং এর জ্ঞানীয় কারণগুলি ভাইরাসের জীবনচক্র এবং পোষক-ভাইরাল মিথস্ক্রিয়া নিয়ন্ত্রণে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। ব্যাকটেরিয়ায় এম6এ মিথাইলেশন ব্যাকটেরিয়াতেও ব্যাপক, যেখানে এটি সীমাবদ্ধতা/পরিবর্তন ব্যবস্থার অন্তর্গত মিথাইলেস বা অনাথ মিথাইলেস দ্বারা প্রবর্তিত হতে পারে। পরের ক্ষেত্রে, উদাহরণস্বরূপ ক্যালোব্যাক্টর ক্রেসেন্টাসে, এম6এ-এর একটি প্রতিলিপিগত মড্যুলেটরি প্রভাব রয়েছে। তথ্যসূত্র নিউক্লিওসাইডস পিউরিন্স হাইড্রোক্সিমিথাইল যৌগ