Protoxin-I
প্রোটক্সিন-1, যা প্রোটিএক্স-1, বা বিটা/ওমেগা-থেরফোটক্সিন-টিপি1এ নামেও পরিচিত, একটি 35-অ্যামিনো-অ্যাসিড পেপটাইড নিউরোটক্সিন যা টারান্টুলা থ্রিক্সোপেলমা প্রুরিয়েন্সের বিষ থেকে নিষ্কাশিত হয়। প্রোটক্সিন-1 পেপটাইড টক্সিনের ইনহিবিটরি সিস্টাইন নট (আই. সি. কে) পরিবারের অন্তর্গত, যা ভোল্টেজ-গেটেড আয়ন চ্যানেলগুলিকে শক্তিশালীভাবে বাধা দেওয়ার জন্য পরিচিত। প্রোটক্সিন-1 নির্বাচিতভাবে নিম্ন ভোল্টেজ থ্রেশহোল্ড টি-টাইপ ক্যালসিয়াম চ্যানেল, ভোল্টেজ গেটেড সোডিয়াম চ্যানেল এবং নোসিসেপ্টর ক্যাটায়ন চ্যানেল টিআরপিএ1 ব্লক করে। টিআরপিএ1-এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার অনন্য ক্ষমতার কারণে, প্রোটক্সিন-1-কে ব্যথা এবং প্রদাহ সম্পর্কিত ক্লিনিকাল প্রসঙ্গে সম্ভাব্য প্রয়োগের সাথে একটি মূল্যবান ফার্মাকোলজিকাল বিকারক হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছে। এটি মাকড়সা দ্বারা স্থির এবং শিকার ধরার জন্য ব্যবহৃত হয়। পরিপক্ক টক্সিন পেপটাইডের প্রাথমিক কাঠামো টারান্টুলা মাকড়সা বুম্বা পালচের্রিমাকলাসি থেকে পাওয়া বিটা/ওমেগা-থেরফোটক্সিন-বিপি1এ-এর সমতুল্য, যা থেরফোসিনে উপপরিবারের মধ্যে একটি সাধারণ টক্সিনের পরামর্শ দেয়। কাঠামো এবং সক্রিয় সাইট প্রোটক্সিন-1 একটি পেপটাইড যা গ্লু-সিস-আর্গ-টায়ার-টিআরপি-লিউ-গ্লাই-গ্লাই-সিস-সের-আলা-গ্লাই-গ্লাই-থ্র-সিস-সিস-লিস-হিস-লিউ-ভাল-সিস-সের-আর্গ-আর্গ-হিস-গ্লাই-টিআরপি-সিস-ভাল-টিআরপি-অ্যাস্প-গ্লাই-থ্র-ফে-সেরের 35 টি অ্যামিনো অ্যাসিড সিকোয়েন্স ধারণ করে (এক-সিকোয়েন্স লেটারের জন্য টেবিল 1 দেখুন) সিস 2-সিস 16 এর মধ্যে 3 টি ডাইসালফাইড বন্ড সহ। প্রোটক্সিন-1-এর নিউক্লিয়ার ম্যাগনেটিক রিসোনেন্স স্পেকট্রোস্কোপি প্রোটিন কাঠামোতে দুটি বিটা স্ট্র্যান্ড প্রকাশ করেছে। মাকড়সার বিষ থেকে বিচ্ছিন্ন গেটিং-মডিফায়ার টক্সিনগুলি একটি সংরক্ষিত আণবিক কাঠামো ভাগ করে নেয় যা একটি হাইড্রোফোবিক প্যাচ নিয়ে গঠিত, হাইড্রোফোবিক অবশিষ্টাংশ দ্বারা অধ্যুষিত এবং ইতিবাচক এবং নেতিবাচক চার্জযুক্ত অবশিষ্টাংশের একটি বলয় দ্বারা বেষ্টিত যা লিপিড ঝিল্লির সাথে পেপটাইডের বন্ধনকে উন্নীত করে। একটি অ্যালানাইন দ্বারা পদ্ধতিগতভাবে একক অ্যামিনো অ্যাসিড বিনিময় করে, প্রোটক্সিন-1 বিষাক্ততার জন্য দায়ী বৈশিষ্ট্যগুলি প্রকাশ করা যেতে পারে। যেমন, প্রতিস্থাপন R3A, W5A, K17E, L19A, S22A, R23A, W27A, V29A, W30A, D31A, G31A, F34A সোডিয়াম চ্যানেলগুলিকে প্রতিরোধ করার টক্সিনের ক্ষমতা হ্রাস করে। একইভাবে, L6A, L19A, W27A, V29A, W30A, D31A প্রতিস্থাপনগুলিও NaV1.7 সোডিয়াম চ্যানেলে এর প্রতিরোধমূলক প্রভাব হ্রাস করে। সবশেষে, কিউ13এ, এল19এ, এস22এ, ডব্লিউ30এ, এফ34এ, এস35এ প্রতিস্থাপনগুলি টিআরপিএ1 রিসেপ্টরগুলির সাথে প্রোটক্সিন-1 বাঁধাইয়ের সক্রিয় স্থানগুলি প্রকাশ করে। এই কার্যকারিতার ক্ষতি প্রতিস্থাপনগুলি প্রাথমিকভাবে হাইড্রোফোবিক প্যাচ এবং ইতিবাচক-এবং নেতিবাচক চার্জযুক্ত বলয়ের অবশিষ্টাংশের প্রতিনিধিত্ব করে, এই ধারণাকে আরও সমর্থন করে যে এই অঞ্চলগুলি আয়ন চ্যানেল বাঁধনে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। টক্সিকোডাইনামিক্স অন্যান্য গেটিং-পরিবর্তনকারী মাকড়সার টক্সিনের মতো, প্রোটক্সিন-আই অগ্রাধিকারের সাথে অ্যানিয়নিক লিপিডযুক্ত ঝিল্লির সাথে আবদ্ধ হয় যেখানে এটি আয়ন চ্যানেল ভোল্টেজ সেন্সর ডোমেনের সাথে জটিল অ্যালোস্টেরিক মিথস্ক্রিয়া প্রদর্শন করে। লিপিড ঝিল্লির সাথে আবদ্ধ হওয়ার পরে, প্রোটক্সিন-1 হাইড্রোফোবিক প্যাচ-এর মধ্যে ট্রিপ্টোফান অবশিষ্টাংশের সাহায্যে অ্যানায়োনিক ঝিল্লির উপর একটি অগভীর অবস্থান গ্রহণ করে, যেখানে টক্সিনের উপর ধনাত্মক এবং ঋণাত্মক চার্জযুক্ত বলয়গুলি ভোল্টেজ গেটেড আয়ন চ্যানেলে হাইড্রোফোবিক এবং অ্যানায়োনিক অবশিষ্টাংশের সংরক্ষিত ক্রমের সাথে আবদ্ধ হতে সক্ষম হয়। ভোল্টেজ-গেটেড সোডিয়াম চ্যানেলগুলি আই. সি. কে পরিবারের অন্যান্য গেটিং-পরিবর্তনকারী টক্সিনের মতো, প্রোটক্সিন-1 ভোল্টেজ-গেটেড সোডিয়াম চ্যানেলগুলির সক্রিয়করণের ভোল্টেজ নির্ভরশীলতাকে আরও ইতিবাচক সম্ভাবনায় স্থানান্তরিত করে কাজ করে। প্রোটক্সিন-1 অন্যান্য আই. সি. কে টক্সিন থেকে আলাদা কারণ প্রোটক্সিন-1 সোডিয়াম চ্যানেলের মধ্যে সামান্য নির্বাচনশীলতা প্রদর্শন করে এবং এইভাবে <আই. ডি. 1> চ্যানেলের সাথে মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে সংবেদনশীল নিউরনে টি. টি. এক্স-প্রতিরোধী সোডিয়াম স্রোতকে শক্তিশালীভাবে প্রতিরোধ করতে সক্ষম। প্রোটক্সিন-1-কে NaV1.2, NaV1.6, NaV1.7 এবং NaV1.8-এর সাথে শক্তিশালীভাবে আবদ্ধ হতে দেখা গেছে। ভোল্টেজ-গেটেড সোডিয়াম চ্যানেলের ছিদ্র-গঠনকারী α সাবইউনিট 4টি সমজাতীয় ডোমেন নিয়ে গঠিত, যার প্রত্যেকটির নিজস্ব ভোল্টেজ সেন্সর ডোমেন রয়েছে। গবেষণায় দেখা গেছে যে প্রোটক্সিন-1 দ্বিতীয় ক্ষেত্র এবং চতুর্থ ক্ষেত্রের ভোল্টেজ সেন্সর ক্ষেত্রের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে, যার ফলে কার্যকরীভাবে চ্যানেলটিকে বাধা দেয়। ভোল্টেজ-গেটেড সোডিয়াম চ্যানেলের সাথে বাঁধার ক্ষেত্রে প্রোটক্সিন-1 অসামঞ্জস্যতা পেপটাইড পৃষ্ঠে উচ্চ পরিমাণে ধনাত্মক চার্জযুক্ত অবশিষ্টাংশের কারণে বলে মনে করা হয়, যা সোডিয়াম চ্যানেলে ভোল্টেজ-সেন্সর ডোমেনের পৃষ্ঠে সংরক্ষিত অ্যামিনো অ্যাসিড সিকোয়েন্সের সাথে আবদ্ধ হয়। এই ধারণাটি আরও পিছনে যে প্রোটক্সিন-আই NaV1.4 এবং NaV1.5-এর সাথে কম শক্তিশালীভাবে আবদ্ধ হয়, যা ভোল্টেজ সেন্সর ডোমেনে তুলনামূলকভাবে কম অ্যানায়োনিক অবশিষ্টাংশ প্রদর্শন করে। ভোল্টেজ-গেটেড টি-টাইপ ক্যালসিয়াম চ্যানেল প্রোটক্সিন-1 টি-টাইপ ক্যালসিয়াম চ্যানেলগুলির সক্রিয়করণের ভোল্টেজ নির্ভরশীলতাকে স্থানান্তরিত করতেও দেখা গেছে। বিশেষত, প্রোটক্সিন-1 অন্যান্য মানব টি-টাইপ ক্যালসিয়াম চ্যানেল থেকে CaV3.1 চ্যানেলগুলিকে আলাদা করতে সক্ষম, যা CaV3.2-এর তুলনায় 160 গুণ শক্তি বৃদ্ধি এবং CaV3.3-এর তুলনায় 10 গুণ শক্তি বৃদ্ধি প্রদর্শন করে। প্রোটক্সিন-1 টি-টাইপ ক্যালসিয়াম চ্যানেলগুলির সক্রিয়করণের ভোল্টেজ নির্ভরশীলতাকে আরও ইতিবাচক সম্ভাবনায় স্থানান্তরিত করে, নিষ্ক্রিয়করণের ভোল্টেজ নির্ভরতা পরিবর্তন না করে। চিমেরিক চ্যানেল প্রোটিন ব্যবহারের মাধ্যমে, CaV3.1 চ্যানেল প্রোটিনের চতুর্থ ডোমেনের এস3-এস4 সংযোগকারীকে প্রোটক্সিন-1-এর প্রতি বেশি সংবেদনশীল বলে চিহ্নিত করা হয়েছে, যা ইঙ্গিত করে যে এই ডোমেনটি নির্দিষ্ট অবশিষ্টাংশ প্রদর্শন করে যা প্রোটক্সিন-1 বন্ধনের জন্য সংবেদনশীল। ক্ষণস্থায়ী রিসেপ্টর সম্ভাব্য অ্যানকিরিন 1 (টিআরপিএ1) প্রোটক্সিনকে প্রথম উচ্চ-আকর্ষণযুক্ত পেপটাইড টিআরপিএ1 বিরোধী হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল। টিআরপিএ1 হল একটি প্রাথমিক নোসিসেপ্টর চ্যানেল যা অনেক মানব এবং প্রাণী কোষের প্লাজমা ঝিল্লিতে প্রকাশিত হয়। NaV1.2 এবং টিআরপিএ1-এ আংশিকভাবে সমজাতীয় বাঁধাই সাইট পাওয়া গেছে যার দ্বারা প্রোটক্সিন-1 এই আয়ন চ্যানেলগুলির সাথে আবদ্ধ হয়। এই বাঁধাই পৃষ্ঠগুলি সোডিয়াম চ্যানেলের অনুরূপ, যা টিআরপিএ1 চ্যানেলের এস1-এস4 গেটিং ডোমেনের বহির্মুখী লুপগুলিতে অবস্থিত। ইঁদুরের ইন ভিভো পরীক্ষায় দেখা গেছে যে প্রোটক্সিন-1-এর ইন্ট্রাথেক্যাল ইনজেকশন নিউরোটক্সিসিটির লক্ষণ ছাড়াই তীব্র ব্যথা এবং প্রদাহে ফরমালিন-এর প্রতিক্রিয়া হ্রাস করে। প্রোটক্সিন-1-এ পরিবর্তনগুলি বাঁধনে পরিবর্তিত নির্দিষ্টতা প্ররোচিত করতে পারে, পেপটাইড তৈরি করে যা কেবল টিআরপিএ 1 বা NaV1.2 গেটিং পদ্ধতির সাথে আবদ্ধ হয়। এটি ব্যথা এবং প্রদাহের চিকিৎসায় সম্ভাব্য ক্লিনিকাল প্রয়োগ সহ টিআরপিএ1-এর অন্তর্নিহিত বায়োফিজিওলজিকাল ফাংশন এবং প্রক্রিয়াগুলির একটি গভীর অন্তর্দৃষ্টি প্রদান করতে পারে। টিআরপিএ1 অনেক প্রনোসিসেপ্টিভ প্ররোচিত প্যাথোফিজিওলজিকাল ব্যথার চূড়ান্ত সাধারণ পথের প্রতিনিধিত্ব করে, তাই টিআরপিএ1 বিরোধী ব্যবহার করে ব্যথানাশক থেরাপির প্রয়োগযোগ্য ফার্মাকোলজিকাল ব্যবহার আশা করা যেতে পারে।