Repinotan
রেপিনোটান (বিএওয়াইএক্স3702), একটি অ্যামিনোমেথাইলক্রোমান ডেরিভেটিভ, উচ্চ শক্তি এবং কার্যকারিতা সহ একটি নির্বাচনী 5-এইচটি1এ রিসেপ্টর পূর্ণ অ্যাগোনিস্ট। প্রাণী অধ্যয়নে এর নিউরোপ্রোটেক্টিভ প্রভাব রয়েছে এবং মাথার আঘাতের পরে মস্তিষ্কের আঘাত হ্রাস করার জন্য মানুষের মধ্যে পরীক্ষা করা হয়েছিল। পরবর্তীকালে স্ট্রোকের চিকিৎসার জন্য এটি দ্বিতীয় পর্যায় পর্যন্ত পরীক্ষা করা হয়েছিল, কিন্তু পার্শ্বপ্রতিক্রিয়াগুলি হালকা এবং প্রধানত বমি বমি ভাব নিয়ে গঠিত হলেও, রেপিনোটান আরও ক্লিনিকাল ট্রায়ালের ন্যায্যতা প্রমাণ করার জন্য পর্যাপ্ত কার্যকারিতা প্রদর্শন করতে ব্যর্থ হয়েছিল। যাইহোক, অন্যান্য প্রয়োগের জন্য রেপিনোটান তদন্ত করা অব্যাহত রয়েছে, এবং মর্ফিন দ্বারা উত্পাদিত শ্বাসযন্ত্রের বিষণ্নতা প্রতিরোধে কার্যকর বলে প্রমাণিত হয়েছে, যদিও ব্যথানাশক প্রভাব সামান্য হ্রাস পেয়েছে। তীব্র ইস্কেমিক স্ট্রোক রেপিনোটান মূলত বায়ার হেলথকেয়ার এজি (উপারটাল, জার্মানি) দ্বারা বিষণ্নতার মৌখিক চিকিৎসা হিসাবে তৈরি করা হয়েছিল। যাইহোক, এর পরিবর্তে মাথার আঘাতের পরে মস্তিষ্কের আঘাত হ্রাস করার জন্য একটি প্রার্থী হিসাবে এটি পরীক্ষা করা হয়েছিল। ওষুধটি তখন ইস্কেমিক স্ট্রোকের শিকারদের মস্তিষ্কের গৌণ ক্ষতির প্রতিরোধকারী হিসাবে পরীক্ষা করা হয়েছিল। প্রাথমিক পরীক্ষাগুলিতে রিপিনোটানের হিপোক্যাম্পাল সিএ1 এবং সিএ3 স্নায়ুতন্ত্রের ক্ষতি হ্রাস করার ক্ষমতা দেখানো হয়েছিল। কর্টিকাল টিস্যুর ক্ষতিও হ্রাস করা হয়েছিল। উপরন্তু, রেপিনোটান স্থানিক শিক্ষার ঘাটতি হ্রাস করতে দেখানো হয়েছিল। তবে, রেপিনোটানের কার্যকারিতা অপর্যাপ্ত হওয়ার কারণে পরীক্ষা বন্ধ করে দেওয়া হয়েছিল। শ্বাসযন্ত্রের বিষণ্নতা রেপিনোটান বর্তমানে মরফিনের কারণে সৃষ্ট শ্বাসযন্ত্রের বিষণ্নতা বন্ধ করতে কার্যকর বলে প্রমাণিত হয়েছে। উপরন্তু, এটি উচ্চ মাত্রায় নোসিসেপশন দমন করে, তবে ছোট মাত্রায় (0.20 মাইক্রোগ্রাম/কেজি) নোসিসেপশন বাড়ায়। রিপিনোটান পার্কিনসনের ক্ষেত্রে প্রযোজ্য হতে পারে, কারণ এটি গ্লুটামেট-প্ররোচিত এক্সাইটোটক্সিসিটি এবং এর ফলে কিছু কোষের মৃত্যু কমাতে সক্ষম। অতিরিক্ত ব্যবহার একই সময়ে পরীক্ষা করা আরেকটি স্ট্রোক ওষুধ, পিকোজোটান, রিপিনোটানের অনুরূপ কারণ এটি একটি সেরোটোনিন অ্যাগোনিস্টও। অন্যান্য ওষুধের মধ্যে রয়েছে জোনামপ্যানেল, যা 5-এইচটি1এ রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট এবং ডিপি-বি99 এর পরিবর্তে এএমপিএ রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট হিসাবে কাজ করে। ডিপি-বি99 একটি ধাতব লোহা চিলেটর। ইস্কেমিক স্ট্রোকের চিকিৎসা হিসাবে পরীক্ষার সময় রেপিনোটানের পার্শ্বপ্রতিক্রিয়াগুলিতে মূলত বমি বমি ভাব এবং বমি সহ সেরোটোনার্জিক পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া অন্তর্ভুক্ত ছিল। সবচেয়ে সাধারণ পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া ছিল মাথাব্যথা। স্নায়বিক অবনতি, মস্তিষ্কের রক্তক্ষরণ এবং মস্তিষ্কের শোথ ছিল সবচেয়ে সাধারণ গুরুতর প্রভাব। তবে, রিপিনোটান সাধারণত নিরাপদ বলে প্রমাণিত হয়েছিল। মরফিনের কারণে সৃষ্ট শ্বাসযন্ত্রের বিষণ্নতার বিরোধী হিসাবে এর বর্তমান তদন্তে দেখা গেছে যে কোনও গুরুতর কার্ডিওভাসকুলার পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া নেই। তবে, রক্তচাপের সামান্য হ্রাস আরও সামান্য প্রভাব ফেলেছিল। রেপিনোটানকে পুতুলের ব্যাস হ্রাসের সঙ্গে যুক্ত করা হয়েছে। ফার্মাকোলজি মেকানিজম অফ অ্যাকশন রেপিনোটান এইচসিআই (বিএওয়াইএক্স3702) একটি অত্যন্ত নির্বাচনী 5-এইচটি1এ রিসেপ্টর পূর্ণ অ্যাগোনিস্ট হিসাবে কাজ করে। এটি নির্দিষ্ট 5-এইচটি1এ রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট, ডব্লিউএওয়াই 100135 দ্বারা অবরুদ্ধ এবং এর প্রাথমিক বিপাককারী হল সিওয়াইপি2ডি6। জাতিগত পার্থক্য সিওয়াইপি2ডি6-এর উপর প্রভাব ফেলে বলে জানা যায়। রেপিনোটান নিউরোনাল হাইপারপোলারাইজেশনের মাধ্যমে কাজ করে বলে মনে করা হয়। রিপিনোটান যখন প্রথম প্রাক-এবং পোস্ট-সিনাপটিক 5-এইচটি1এ রিসেপ্টর উভয়ের সাথেই আবদ্ধ হয়, তখন জি প্রোটিন-সংযুক্ত অভ্যন্তরীণভাবে সংশোধনকারী কে + চ্যানেলগুলি সক্রিয় হয়। এর ফলে হাইপারপোলারাইজেশন হয়। যেহেতু হাইপারপোলারাইজেশন নিউরন ফায়ারিং প্রতিরোধ করে এবং কম গ্লুটামেট নিঃসরণ ঘটায়, তাই নিউরনগুলি অতিরিক্ত উত্তেজনা থেকে সুরক্ষিত থাকে। এটি রেপিনোটানের নিউরোপ্রোটেক্টিভ বৈশিষ্ট্যগুলি ব্যাখ্যা করতে পারে। উপরন্তু, প্রোটিন বিসিএল-2, সেরোটোনার্জিক গ্লিয়াল গ্রোথ ফ্যাক্টর এস-100 বিটা এবং নার্ভ গ্রোথ ফ্যাক্টর রিপিনোটান দ্বারা প্রভাবিত হয়। রেপিনোটান এম. এ. পি. কে এবং পি. কে. ক্যালফার মাধ্যমে ক্যাসপেস-3 দমন করতে সক্ষম। অ্যানোক্সিয়া/রিঅক্সিজেনেশন এবং এইচ (2) ও (2) চিকিৎসার ফলে অ্যাপোপটোসিসও প্রতিরোধ করা যেতে পারে। রেপিনোটান আলফা-1 এবং আলফা-2 অ্যাড্রেনার্জিক, 5-এইচটি7-এবং 5-এইচটি1ডি, ডোপামিন ডি2 এবং ডি4, সিগমা সাইট এবং 5-এইচটি2সি রিসেপ্টরগুলির সাথে উচ্চ থেকে মাঝারি সাদৃশ্যের সাথে আবদ্ধ হতে দেখা গেছে। এটি ভিটিএ ডোপামিনার্জিক নিউরন এবং মিডিয়াল প্রিফ্রন্টাল কর্টেক্স ডোপামাইন নিঃসরণের ক্রিয়াকলাপ বাড়াতে সক্ষম। ফার্মাকোডাইনামিক্স রেপিনোটান 5-এইচটি1এ রিসেপ্টর উপপ্রকারে একটি নির্বাচিত উচ্চ-আকর্ষণ পূর্ণ রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট হিসাবে কাজ করে। এটি ভেন্ট্রাল টেগমেন্টাল এলাকায় ডোপামিন (ডিএ) নিউরনের ক্রিয়াকলাপের পাশাপাশি মিডিয়াল প্রিফ্রন্টাল কর্টেক্স-এ ডিএ মুক্তি বাড়ায়। উপরন্তু, এটি একটি অত্যন্ত শক্তিশালী ওষুধ এবং রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম। ইনফিউশনের পরে, প্লাজমা এবং মস্তিষ্কের মধ্যে বিতরণ ভারসাম্য প্রায় তাত্ক্ষণিকভাবে পৌঁছে যায়। রেপিনোটানের কার্যকারিতা মূলত স্ট্রোকের লক্ষণগুলির শুরু এবং ওষুধ গ্রহণের মধ্যে সময়ের দৈর্ঘ্যের মতো কারণগুলির উপর নির্ভর করে। রোগীর বয়স এবং রক্তচাপও একটি ভূমিকা পালন করে। বয়স বৃদ্ধির সাথে সাথে প্রতিক্রিয়ায় হ্রাস এবং রক্তচাপ বৃদ্ধির সাথে সাথে প্রতিক্রিয়ায় হ্রাস সাধারণত লক্ষ্য করা যায়। সবচেয়ে কার্যকর ডোজ হল প্রতিদিন প্রায় 1.25 মিলিগ্রাম। ফার্মাকোকাইনেটিক্স রেপিনোটান প্রশাসনের প্রাথমিক পথ হল শিরায় ইনজেকশন, যা নির্দেশ করে যে এটি সরাসরি রক্ত প্রবাহে যায়। এটি রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম-একটি অত্যন্ত নির্বাচিত বাধা যা মস্তিষ্কের বহির্মুখী তরল থেকে রক্ত সঞ্চালনকে পৃথক করে। বিচ্ছুরণ চালিকা শক্তি হিসাবে কাজ করে, যা রিপিনোটানকে উভয় দিকে অতিক্রম করতে দেয়। উপরন্তু, ড্রাগ চার্জ করা হয় না, যা এই সত্যের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ যে এটি লাইপোফিলিক এবং অ-মেরু রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম। রিপিনোটানের অর্ধ-জীবনকাল প্রায় 1 ঘন্টা। প্লাজমা এবং মস্তিষ্ক থেকে সমান্তরালভাবে নির্মূল ঘটে। উপরন্তু, স্থিতিশীল অবস্থায় রেপিনোটানের বিতরণের পরিমাণ এবং প্লাজমা ক্লিয়ারেন্স ডোজ থেকে স্বাধীন। এটি 0.1-3.0 মাইক্রোগ্রাম রেপিনোটান/কেজি/ঘন্টা সীমার উপর রৈখিক ফার্মাকোকাইনেটিক্সের ইঙ্গিত দেয়। 150 মাইক্রোগ্রাম/ঘণ্টা পর্যন্ত আধানের হার ভালভাবে গৃহীত হয়। রেপিনোটানের সর্বোত্তম ডোজ হল 1.25 মিলিগ্রাম/দিন। রিপিনোটানের ফার্মাকোকাইনেটিক্সের উপর লিঙ্গ এবং বয়সের কোনও প্রভাব নেই। শরীরের ওজনও বড় ভূমিকা পালন করে না। রসায়নের বৈশিষ্ট্য রেপিনোটান একটি স্যাকারিনিলবুটাইল প্রতিস্থাপক সহ একটি এনান্টিওমেরিকভাবে বিশুদ্ধ অ্যামিনোমেথাইল ক্রোমেন ডেরিভেটিভ। এটি একটি কৃত্রিম জৈব হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ এবং পাঁচটি হাইড্রোজেন বন্ড গ্রহণকারী এবং একটি হাইড্রোজেন বন্ড দাতা রয়েছে। এর ভূতাত্ত্বিক মেরু পৃষ্ঠের আয়তন 84.09 এবং এর সাতটি ঘূর্ণনযোগ্য বন্ধন রয়েছে। উপরন্তু, এর আণবিক ওজন 400.15 g/মোল। রেপিনোটানের একটি আনুষ্ঠানিক চার্জ শূন্য এবং একটি সমযোজী-বন্ধিত একক গণনা এক। এটি লিগ্যান্ড কুইটিয়াপাইন, পিএটি5এ এবং পিওগ্লিটাজোন-এর রাসায়নিক ও ভৌত বৈশিষ্ট্যের অনুরূপ। সংশ্লেষণ বায়ার হেলথকেয়ার এজি তিনটি প্রধান প্রতিক্রিয়া ক্রমে রেপিনোটানকে সংশ্লেষিত করেছে। ফার্মাকোকাইনেটিক অধ্যয়নের জন্য একটি বিপাকীয়ভাবে স্থিতিশীল 14-কার্বন-লেবেল সহ একটি ফর্ম প্রয়োজন ছিল। হাইড্রোক্লোরাইডকে ক্রোমেন অংশের 6-অবস্থানে হাইড্রক্সিলেট করা হয়েছিল। প্রথম বিক্রিয়া অনুক্রমের জন্য, [14C]-ফেনল প্রারম্ভিক যৌগ হিসাবে ব্যবহৃত হয়েছিল। মাইকেল অ্যাডডাক্ট গঠন তখন [14সি]-ফেনলের সাথে ক্রোমেন বলয় তৈরিতে নিযুক্ত করা হয়েছিল। দ্বিতীয় প্রতিক্রিয়া ক্রমে, [কার্বনিল-14সি]-2-হাইড্রক্সি-অ্যাসেটোফেনন প্রথমে ব্যবহার করা হয়েছিল। ডাইমিথাইল অক্সিলেট এবং রিং ক্লোজারের সাথে [কার্বনিল-14সি-]-2-হাইড্রক্সি-অ্যাসিটোফেননের ঘনীভবন থেকে দ্বাদশ যৌগ গঠিত হয়েছিল। হাইড্রোজেনোলিটিকাল ডিবেনজিলেশন এবং হাইড্রোক্লোরিক অ্যাসিড চূড়ান্ত পণ্য তৈরি করে। তৃতীয় বিক্রিয়ায় অ্যাসিটাইল ক্লোরাইড ব্যবহার করে মধ্যবর্তী XVII অ্যাসিলেশনের মধ্য দিয়ে যায়। এরপর এইচ. সি. আই-এর সঙ্গে ডিঅ্যাসিটাইলেশন এবং ডিবেনজিলেশন প্রয়োগ করা হয়। ডি-এসিটিলেশন ধাপে পি. ডি/সি এবং ডিবেনজিলেশন ধাপে পি. ডি/সি ব্যবহার করা হয়। সংশ্লেষণের শেষ ধাপে (আর)-2-অ্যামিনোমিথাইলক্রোম্যান [404337-71-9] (1) এবং এন-(4-ব্রোমোবুটাইল) স্যাকারিন [103564-59-6] (2) এর মধ্যে প্রতিক্রিয়া জড়িত। বায়ার হেলথকেয়ার এজি (উপারটাল, জার্মানি) 2000-এর দশকের গোড়ার দিকে প্রথম সংশ্লেষিত রিপিনোটান। 2004 সালের হিসাবে, এটি এন. ডি. এ দ্বারা দাখিল করা হবে বলে আশা করা হয়েছিল। ইস্কেমিক স্ট্রোক এবং ট্রমাটিক মস্তিষ্কের আঘাত উভয়ের জন্য তৃতীয় পর্যায়ের পরীক্ষা 2002 সালের মার্চ মাসে চালানো হয়েছিল। যাইহোক, এই পরীক্ষাগুলি ওষুধটিকে চিকিৎসা হিসাবে অকার্যকর বলে খুঁজে পেয়েছে (নভেম্বর, 2009)। 2010 সালের অক্টোবরে, আরও তদন্তে দেখা গেছে যে রিপিনোটান মরফিনের কারণে সৃষ্ট শ্বাসযন্ত্রের বিষণ্নতা প্রতিরোধ করতে সক্ষম। রেপিনোটান পরীক্ষা করা অব্যাহত রয়েছে, তবে এখনও বাণিজ্যিকভাবে মুক্তি পায়নি। বর্তমানে, রিপিনোটান মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে বাণিজ্যিকভাবে উপলব্ধ নয়। মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে 1000 মিলিয়ন মার্কিন ডলারের বিক্রয় এবং 2006 সালের লঞ্চের তারিখ মূলত লেহম্যান ব্রাদার্স দ্বারা প্রত্যাশিত ছিল। ব্যাংক ভন্টোবেল এবং বায়ার উভয়ই 450 মিলিয়ন ইউরোর আনুমানিক বিক্রয় করেছে। যাইহোক, ওষুধটি তার মূল অভিপ্রায়ের চেয়ে ভিন্ন চিকিৎসার জন্য তদন্তাধীন রয়েছে। আরও দেখুন রোবালজোটান রেফারেন্স অ্যামাইনস কার্বক্সামাইডস ক্রোম্যানস বেনজোইসোথিয়াজোলিনোনস সুলতানস