毛澄
不久，毛澄与大學士梁儲、壽寧侯張鶴齡、駙馬崔元、太監韋霦等至安陆迎朱厚熜即位，是為明世宗嘉靖皇帝。朱厚熜想给自己亲生父母立尊号，但毛澄等人堅持“興獻帝不宜加皇號”，抗疏力爭，史稱“大禮議”。朱厚璁派太監去見毛澄，向毛澄長跪叩頭請求，又賂以重金。毛澄以老病为由，接连上疏乞归，都被慰留。嘉靖二年（1523年）春，獲准歸休，在回太仓途中病逝。諡文簡。
嘉靖中兴
嘉靖帝登基後效法明太祖和明成祖的治国手段推行“新政”，政治上英明苛察，严以驭官，整顿朝纲，大赦天下，严禁宦官干预朝政，集异纳谏，勤于政务，完善科举制度；经济上宽以治民、减轻赋役，勘查皇室庄园和勋戚庄园，把耕地还于老百姓，同时还鼓励耕织，减轻租银，重新整顿赋役，赈济灾荒，体恤民情；军事上，正视哈密问题，大力提拔将才征剿倭寇，清除外患，整顿边防，以解除边疆危机。可以称得上是位有作为的皇帝。清修《明史》评价他是“中材之主”。