毛澄
不久，毛澄与大學士梁儲、壽寧侯張鶴齡、駙馬崔元、太監韋霦等至安陆迎朱厚熜即位，是為明世宗嘉靖皇帝。朱厚熜想给自己亲生父母立尊号，但毛澄等人堅持“興獻帝不宜加皇號”，抗疏力爭，史稱“大禮議”。朱厚璁派太監去見毛澄，向毛澄長跪叩頭請求，又賂以重金。毛澄以老病为由，接连上疏乞归，都被慰留。嘉靖二年（1523年）春，獲准歸休，在回太仓途中病逝。諡文簡。
大禮議
對嘉靖帝而言，這等於背棄親生父親，絕對是不可接受的，雙方产生僵持。年方十五岁的嘉靖帝试图优抚杨廷和，并向毛澄厚赠黄金，欲使其改变主意，但两人都不为所动，幾次下詔尊加其父徽號也被楊廷和等大臣封還。但毛澄亦修改意见，认为将来朱厚熜有子时，可以第二子取代朱厚炫成为兴王，继承其父亲的王统。