明中都遗址
1368年明朝建立，同年明军北伐，占领元大都，结束了元朝在全国的统治。政治形势发生了巨大变化，经过对南京、关中、洛阳、开封和北平建都利弊分析，明太祖认为南京离中原太远，难于控制；中原又民生凋弊，物力和人力均依靠江南。于是在洪武二年九月下诏选择在濠州（临濠府）西二十里山南陂上建中都中立府，“命有司建置城池宫阙，如京师之制”。
明朝歷史
南京是明朝的陪都，在南京明朝設有基本的（南京六部）。崇禎十七年（1644年）北京被李自成攻陷後，南明大臣意圖擁護皇族北伐。經過多次討論後由鳳陽總督馬士英與江北四鎮高傑、黃得功、劉澤清與劉良佐擁護明思宗的堂兄弟朱由崧于同年五月初三日推為監國。十二天後，朱由崧即皇帝位，以次年為弘光元年。由於南京兵部尚書史可法瞻前顧後，延誤時機，導致弘光政權基本操控在原鳳陽總督馬士英的手上。弘光政权內部由閹黨餘孽專權，朝臣間內鬥不斷，弘光帝昏庸懦弱，怠於政事，沉湎在酒色之中。弘光元年（1645年）清朝派多鐸率大軍南下南京，駐紮在淮北地區的藩將劉澤清、劉良佐降清，兵力最強的高傑被暗中已經降清的許定國誘殺，南京北邊防務空虛。清軍鋒線直指揚州城。史可法死守七日七夜，城破，史可法被殺。清軍隨後在揚州進行整十日的大屠殺，史稱揚州十日。