毛澄
不久，毛澄与大學士梁儲、壽寧侯張鶴齡、駙馬崔元、太監韋霦等至安陆迎朱厚熜即位，是為明世宗嘉靖皇帝。朱厚熜想给自己亲生父母立尊号，但毛澄等人堅持“興獻帝不宜加皇號”，抗疏力爭，史稱“大禮議”。朱厚璁派太監去見毛澄，向毛澄長跪叩頭請求，又賂以重金。毛澄以老病为由，接连上疏乞归，都被慰留。嘉靖二年（1523年）春，獲准歸休，在回太仓途中病逝。諡文簡。
嘉靖中兴
张嵚認為，嘉靖帝在位时期意义最深远的无疑是文化成就，《三国演义》和《水浒传》两部名著得以刊刻发行，《西游记》和《金瓶梅》也在这一时期问世，阳明心学广为传播，流派纵横，此外戏曲绘画乃至科学领域都是巨匠云集。李时珍、李开先、徐文长等一长串姓名，见证了这是自由开放的文化盛世。