毛澄
不久，毛澄与大學士梁儲、壽寧侯張鶴齡、駙馬崔元、太監韋霦等至安陆迎朱厚熜即位，是為明世宗嘉靖皇帝。朱厚熜想给自己亲生父母立尊号，但毛澄等人堅持“興獻帝不宜加皇號”，抗疏力爭，史稱“大禮議”。朱厚璁派太監去見毛澄，向毛澄長跪叩頭請求，又賂以重金。毛澄以老病为由，接连上疏乞归，都被慰留。嘉靖二年（1523年）春，獲准歸休，在回太仓途中病逝。諡文簡。
嘉靖中兴
嘉靖帝即位后，先是打压宦官集团，严禁宦官干政，削弱司礼监实权，使其形成摆设，各地镇守太监也被召回裁撤。对于文官集团，嘉靖帝通过大礼仪之争为其父母争名，加强皇权，打击文官势力，迅速摆脱了杨廷和的控制。重新建立了嘉靖初期政坛新的人事格局。这是自永乐帝以后明朝历史上最彻底的一次君臣更迭，为嘉靖革新确立了有力的组织保障，形成了推行全面革新的政治条件，嘉靖帝为了否定守成君主的败政行为，他全力维护洪武祖制的神圣性，而效法祖制的做法较好地解决了革新与继承之间的关系，确保了改革的顺利进行。