明中都遗址
1368年明朝建立，同年明军北伐，占领元大都，结束了元朝在全国的统治。政治形势发生了巨大变化，经过对南京、关中、洛阳、开封和北平建都利弊分析，明太祖认为南京离中原太远，难于控制；中原又民生凋弊，物力和人力均依靠江南。于是在洪武二年九月下诏选择在濠州（临濠府）西二十里山南陂上建中都中立府，“命有司建置城池宫阙，如京师之制”。
南京城
元朝末年，朱元璋建立吴政权，初改集庆路为应天府。原金陵城东的燕雀湖被填平，以建吴王新宫，即明故宫。有说填湖泥土来自城南的三山，故有“移三山，填燕雀”的说法。吴元年（1367年），吴王新宫建成。洪武元年（1368年）八月，建都，曰南京。洪武二年（1369年）九月，在金陵城的基础上建南京城。洪武六年八月，城池建成。与中国城池的传统正方形或矩形平面布局不同，南京城布局为不规则形状。由四重城墙构建出不同的城池区域，由内而外，依次是宫城、皇城、内城和外城。洪武十一年（1378年），曰京师。永乐元年（1403年），仍称南京。后明朝政府迁都北京。南京城遂为留都。而应天府下辖的上元县、江宁县亦为倚郭县。两县依旧沿袭以秦淮河为界，分南京城，同城而治的管辖状态。