尼子氏
晴久の跡を継いだ嫡男・義久は、この事態に際して将軍・足利義輝に毛利氏との仲介を依頼し一旦、和睦したものの毛利元就はその後、一方的にこれを破棄し永禄5年（1562年）より出雲侵攻を本格化させた（第２次月山富田城の戦い）。義久は月山富田城に籠城し、尼子十旗と呼ばれる防衛網で毛利軍を迎え撃った。しかし永禄6年（1563年）に、元就は支城である白鹿城を攻略すると、月山富田城を包囲して、兵糧攻めに持ち込んだ。同時に、元就は謀略を開始し、疑心暗鬼となった義久は、重臣である宇山久兼をも粛清してしまう。ついに永禄9年（1566年）11月、義久は降伏を余儀なくされ、ここに戦国大名尼子氏は滅亡した。
尼子晴久
天文13年（1544年）頃には、因幡守護・山名誠通を従属させ（誠通は晴久より1字を賜って久通に改名）、因幡全域への影響力を強めるが、まもなく但馬国守護・山名祐豊の攻撃によって久通は敗退し、彼を支援する尼子氏の勢力も後退。その後は鹿野城を巡って山名氏と小競り合いを続けている。同年7月に晴久は自ら備後へと出陣し、三次盆地に力を持つ三吉氏を攻撃し、迎撃に出た児玉就忠・福原貞俊を撃退している（布野崩れ）。だが、この時期に大内氏から援助を受けて佐波氏が石見に帰還を果たし、代わりに入っていた赤穴氏は出雲へと撤退した。