先コロンブス期
古代にアジアの狩猟採集民がベーリング地峡（ベーリンジア）、現在のベーリング海峡とおそらくは北アメリカ北西部海岸を伝ってアメリカ大陸に入ってきたと考えられている。アメリカインディアンの母系で継承されたミトコンドリアDNA(mtDNA)に見付けられた遺伝学的証拠によって、アジアから多様な遺伝子を持った人々が移住してきたという学説を裏付けている。ただしこれは単一民族の移住という考え方を排除するものではない。数千年の間に、パレオ・インディアンが北アメリカと南アメリカ中に拡がっていった。アメリカ大陸に正確にいつ最初の人々が移住してきたかについては多くの議論の対象となっている。最も初期に識別できる文化の一つはクローヴィス文化であり、およそ13,000年前のものとされている。しかし、2万年前にまで遡ることのできる遺跡の存在が主張されている。遺伝学的研究では、アメリカ大陸への移住を4万年から13,000年前の間のこととしている。
近世における世界の一体化
当時の南北アメリカには、先史時代にアジアからベーリング海峡を渡った人々が独自の文明を発達させ、15世紀にはインカ帝国、アステカ王国や都市マヤパンが栄えていた。いずれも馬や鉄器を伴わなかったものの、インカやアステカはトウモロコシとジャガイモを主穀とする農業、暦そして神殿や石造建築などが高度に発達した強大な専制国家だった。
しかし、16世紀前半にスペインはインカ帝国にフランシスコ・ピサロ、アステカ王国にはエルナン・コルテスなどのコンキスタドールを送り込み、かれらの謀略や鉄砲、馬、またヨーロッパからもたらされた天然痘などの伝染病（現地民に免疫力がなかった）によって両国は滅んだ。探検の時代から征服の時代となった。なお、「新大陸」は「発見」当初、広義のインド（インディア）の一部だと考えられ、そこの住民は以来、インディオ（スペイン語）・インディアン（英語）と呼ばれる。これはともに「インディアの人々」の意味である。