尼子氏
晴久の跡を継いだ嫡男・義久は、この事態に際して将軍・足利義輝に毛利氏との仲介を依頼し一旦、和睦したものの毛利元就はその後、一方的にこれを破棄し永禄5年（1562年）より出雲侵攻を本格化させた（第２次月山富田城の戦い）。義久は月山富田城に籠城し、尼子十旗と呼ばれる防衛網で毛利軍を迎え撃った。しかし永禄6年（1563年）に、元就は支城である白鹿城を攻略すると、月山富田城を包囲して、兵糧攻めに持ち込んだ。同時に、元就は謀略を開始し、疑心暗鬼となった義久は、重臣である宇山久兼をも粛清してしまう。ついに永禄9年（1566年）11月、義久は降伏を余儀なくされ、ここに戦国大名尼子氏は滅亡した。
尼子晴久
以後、晴久は失った勢力の回復に尽力し、大内氏に与した一族の尼子清久は粛清、出雲国造千家氏は退転、河津氏・宍道氏・神西氏・多賀氏・佐波氏は惣領を追放処分、三沢氏は出雲国横田荘などの領地を削減、直轄化とされた。また、雲南地域砂鉄の産地や流通を押さえるなどして出雲の支配体制を強化し、本国出雲を中心として、伯耆・美作・隠岐を基盤に、周辺地域へ侵攻し、勢力を更に拡大しようとする。