尼子氏
晴久の跡を継いだ嫡男・義久は、この事態に際して将軍・足利義輝に毛利氏との仲介を依頼し一旦、和睦したものの毛利元就はその後、一方的にこれを破棄し永禄5年（1562年）より出雲侵攻を本格化させた（第２次月山富田城の戦い）。義久は月山富田城に籠城し、尼子十旗と呼ばれる防衛網で毛利軍を迎え撃った。しかし永禄6年（1563年）に、元就は支城である白鹿城を攻略すると、月山富田城を包囲して、兵糧攻めに持ち込んだ。同時に、元就は謀略を開始し、疑心暗鬼となった義久は、重臣である宇山久兼をも粛清してしまう。ついに永禄9年（1566年）11月、義久は降伏を余儀なくされ、ここに戦国大名尼子氏は滅亡した。
尼子晴久
大内領の大半が毛利領になると、毛利氏による石見東部への侵攻も激しくなり、永禄元年（1558年）には小笠原長雄の温湯城が攻撃された。晴久は救援に出陣したが、おりからの豪雨のため江の川が増水して渡れず、永禄2年（1559年）8月には小笠原氏が毛利氏に降伏した。毛利氏は石見銀山奪取の為に銀山を守る要衝である山吹城を攻撃するも、これを陥落させることができず、その撤退中に城主・本城常光の追撃を受け、敗走している（降露坂の戦い）。そして、10月には大田より帰陣した。結局、晴久の存命中に毛利氏は石見銀山を奪取しえなかった。弘治元年（1555年）から永禄年間にかけては、嫡男・義久を浦上政宗への援軍総大将として播磨国に派遣している。