尼子氏
晴久の跡を継いだ嫡男・義久は、この事態に際して将軍・足利義輝に毛利氏との仲介を依頼し一旦、和睦したものの毛利元就はその後、一方的にこれを破棄し永禄5年（1562年）より出雲侵攻を本格化させた（第２次月山富田城の戦い）。義久は月山富田城に籠城し、尼子十旗と呼ばれる防衛網で毛利軍を迎え撃った。しかし永禄6年（1563年）に、元就は支城である白鹿城を攻略すると、月山富田城を包囲して、兵糧攻めに持ち込んだ。同時に、元就は謀略を開始し、疑心暗鬼となった義久は、重臣である宇山久兼をも粛清してしまう。ついに永禄9年（1566年）11月、義久は降伏を余儀なくされ、ここに戦国大名尼子氏は滅亡した。
尼子氏久
永禄9年（1566年）、毛利元就の侵攻を受けて尼子氏は滅亡し、永禄12年（1569年）、山中幸盛・立原久綱らに擁立された誠久の五男・尼子勝久が尼子再興の軍を興して出雲国に入ると、これに呼応した。しかし、元亀2年（1571年）8月には拠点であった真山城を毛利氏に奪われたため、出雲を退去した。その後、再興軍は因幡国の山名豊国の支援を得て因幡からの出雲侵攻を計画した。なお『太閤記』によれば、この因幡での戦いにおいて「尼子助四郎」という人物が山中幸盛に率いられて武田高信との合戦で活躍したとある。しかし、天正4年（1576年）には拠点であった若桜鬼ヶ城を毛利氏によって攻略され、撤退を余儀なくされた。