脊髄小脳変性症
遺伝性脊髄小脳変性症は優性遺伝のものと劣性遺伝のものがあり、原因遺伝子によって分類される。欧米では劣性遺伝のものが多いが、日本では圧倒的に優性遺伝が多い。2009年現在脊髄小脳変性症は31型まで報告されている。従来、遺伝性OPCAまたはMenzel型遺伝性脊髄小脳変性症と呼ばれていたものの多くはSCA1、SCA2、SCA3のいずれかであり、遺伝性皮質性小脳萎縮症またはHolmes型遺伝性脊髄小脳変性症と呼ばれていたものの半数はSCA6であり、残りの多くはSCA31であったと考えられている。Hardingの分類では常染色体優性遺伝性小脳失調（ADCA）を3群に分けている。ADCA I群は錐体路障害や錐体外路障害、末梢神経障害や認知症を伴い、ADCA II群は網膜黄斑変性症を伴う、ADCA III群は純小脳失調である。日本ではSCA3が最も多く、次いでSCA6、SCA31が多い。欧米に比べてSCA1、SCA2は少ない。劣性遺伝のものは全体に1.8％程度である。EAOHが半数をしめる。
脊髄小脳変性症1型
ATXN1から翻訳されるataxin-1は792～825アミノ酸で構成される蛋白質である。N末端側の領域にポリグルタミン鎖が存在する。C末端には蛋白質相互作用にかかわAHXドメイン、核移行シグナルがる。中枢神経系を含む広範囲の組織に発言しており神経細胞では核内に局在する。ポリグルタミン鎖の異常伸長はataxin-1の立体構造異常を来し蓄積するとともに他の蛋白質との相互作用に異常をきたすと考えられている。ATXN1のCAGリピートの内にはCATの挿入配列が1～3個含まれることがある。この部分がCAGリピートの安定性に関与している。ATXN1の正常アレルはCAGリピートが35以下とされているがCAT挿入配列が存在すれば44以下まで正常アレルと考えられる。CAT挿入配列がない場合は36～38を変異性をもつ中間長と考え39以上は病的意義をもつと考えられている。異常リピート数は発症年齢、重症度と負の相関関係が認められる。世代を超える際に不安定にCAGリピートは増加し表現促進現象を示す。この現象は父親から子に受け継ぐ際に目立つ。