尼子氏
晴久の跡を継いだ嫡男・義久は、この事態に際して将軍・足利義輝に毛利氏との仲介を依頼し一旦、和睦したものの毛利元就はその後、一方的にこれを破棄し永禄5年（1562年）より出雲侵攻を本格化させた（第２次月山富田城の戦い）。義久は月山富田城に籠城し、尼子十旗と呼ばれる防衛網で毛利軍を迎え撃った。しかし永禄6年（1563年）に、元就は支城である白鹿城を攻略すると、月山富田城を包囲して、兵糧攻めに持ち込んだ。同時に、元就は謀略を開始し、疑心暗鬼となった義久は、重臣である宇山久兼をも粛清してしまう。ついに永禄9年（1566年）11月、義久は降伏を余儀なくされ、ここに戦国大名尼子氏は滅亡した。
尼子晴久
天文9年（1540年）、大内義隆に属していた安芸の有力国人・毛利元就を攻める。『陰徳太平記』には、このとき祖父の経久はこの遠征に反対したが、血気にはやる詮久が遠征を強行したと記述がある。しかし毛利攻めの直前には、石見国の小笠原氏や福屋氏、安芸の吉川氏や安芸武田氏、備後国の三吉氏など、多数の有力国人を味方につけており、周囲の形勢は尼子氏に有利に展開していた。
また、実際に戦闘が始まってからも、安芸武田氏の奮戦により大内氏の援軍到着は遅延し、さらには大内氏の援軍を迎え撃ち、毛利氏との合流を遮断するため、本陣を甲山から青山三塚山に移す等、巷間で言われるほど稚拙な戦いを展開したわけでは無かったが、兵力で大きく勝りながらも小競り合い程度で積極的攻勢に出ることはなく、元就率いる毛利軍の徹底した吉田郡山城における籠城戦法と、援軍として駆けつけてきた陶隆房率いる大内軍に大敗を喫し、大叔父の尼子久幸を失った（吉田郡山城の戦い）。