尼子氏
晴久の跡を継いだ嫡男・義久は、この事態に際して将軍・足利義輝に毛利氏との仲介を依頼し一旦、和睦したものの毛利元就はその後、一方的にこれを破棄し永禄5年（1562年）より出雲侵攻を本格化させた（第２次月山富田城の戦い）。義久は月山富田城に籠城し、尼子十旗と呼ばれる防衛網で毛利軍を迎え撃った。しかし永禄6年（1563年）に、元就は支城である白鹿城を攻略すると、月山富田城を包囲して、兵糧攻めに持ち込んだ。同時に、元就は謀略を開始し、疑心暗鬼となった義久は、重臣である宇山久兼をも粛清してしまう。ついに永禄9年（1566年）11月、義久は降伏を余儀なくされ、ここに戦国大名尼子氏は滅亡した。
尼子晴久
天文22年（1553年）3月、美作東部へと進出。晴久は自ら28,000の兵を率い、迎撃に出た浦上宗景・後藤勝基の15,000を撃退。再び天神山城付近まで進出し、播磨加古川まで進撃している（美作勝山の戦い）。しかし、この隙を突く形で4月6日より、備後江田氏は毛利氏を中心とした大内氏方国人の攻撃を受けた。晴久は美作国から引き返し、備後国高へ出陣して萩瀬にて陶晴賢率いる大内軍と激突し、一次は安芸国に侵入する等して盛り返すも勝敗がつかず、10月には江田氏の居城・旗返山城は落城。12月には山内氏・多賀山氏も大内方へと下り、備後国庄原から福山にかけての支配権を喪失した。備後国は尼子氏の本拠出雲国に近いだけに尼子氏の影響力も強かったものの、大内氏傘下である反尼子同盟の国人衆である毛利氏の攻撃もあり、備後国への大内氏の影響力は強まった。