尼子氏
晴久の跡を継いだ嫡男・義久は、この事態に際して将軍・足利義輝に毛利氏との仲介を依頼し一旦、和睦したものの毛利元就はその後、一方的にこれを破棄し永禄5年（1562年）より出雲侵攻を本格化させた（第２次月山富田城の戦い）。義久は月山富田城に籠城し、尼子十旗と呼ばれる防衛網で毛利軍を迎え撃った。しかし永禄6年（1563年）に、元就は支城である白鹿城を攻略すると、月山富田城を包囲して、兵糧攻めに持ち込んだ。同時に、元就は謀略を開始し、疑心暗鬼となった義久は、重臣である宇山久兼をも粛清してしまう。ついに永禄9年（1566年）11月、義久は降伏を余儀なくされ、ここに戦国大名尼子氏は滅亡した。
塩冶興久
享禄3年（1530年）、興久は父・経久に対して反乱を起こす。『陰徳太平記』によれば、所領加増が認められなかったために反乱を起こしたとあるが、連年に渡る遠征に伴う国人領主の負担への反発、尼子家中における重臣達の勢力争いも背景にあり、出雲国における尼子氏統治への不満も大きく、出雲国を二分しての尼子氏と塩冶氏の全面対決に至ったと推測される。また、この頃に尼子氏と大内氏は対立関係にあり、前述の通り大内義興から偏諱を受けている興久が反尼子派になったと考えても割と自然であるといえ、こちらも一因となっている可能性はある。なお、時期については、杵築大社（現・出雲大社）旧御遷宮次第に「興久は同年の3月8日に出雲大社の柱立を行う等した後に乱を起こした」と記述されており、こちらが正しいと思われる（軍記物では2年後となっている）。同年4月5日、興久が書き記した書状によれば、成相寺の尼子氏からの公役忌避及び所領・地位保障を約束しており、この時期には経久との確執は相当深くなっていたとみられる。この乱で興久側の立場となったのは、出雲大社・鰐淵寺・三沢氏・多賀氏・真木氏・備後山内氏・但馬山名氏などの出雲西部・南部の有力国人で、尼子氏の出雲西部での求心力が低いことが露呈される。