Penaklukan Suriah oleh Muslim
Usman memberi izin kepada Muawiyah, gubernur Suriah, untuk membangun angkatan laut. Dari basis mereka di Suriah, umat Islam menggunakan armada ini untuk menaklukkan Siprus pada 649 dan Kreta dan kemudian Rodos dan dilancarkannya serangan tahunan menuju Anatolia Barat ini menggagalkan Bizantium untuk membuat upaya lebih lanjut untuk menaklukkan kembali Suriah. Pada 654-655, Usman memerintahkan dilaksanakannya persiapan ekspedisi untuk menaklukkan ibukota Romawi Timur, Konstantinopel, tetapi karena adanya kekacauan di kekhalifahan yang berkembang pada 655 dan mengakibatkan terbunuhnya Utsman, ekspedisi tersebut dibatalkan selama beberapa dekade dan dilaksanakan di bawah dinasti berikutnya, yaitu Umayyah, namun berakhir dengan kegagalan.
Kekaisaran Romawi Timur
Setelah Tentara Salib menjarah Konstantinopel tahun 1204, dua negara Romawi Timur berdiri: Kekaisaran Nicea dan Kedespotan Epirus. Negara ketiga, Kekaisaran Trebizond, didirikan oleh Alexios I dari Trebizond beberapa minggu sebelum penjarahan Konstantinopel. Di antara tiga negara ini, Epirus dan Nicea merupakan negara yang paling mungkin merebut kembali Konstantinopel. Kekaisaran Nicea terus berjuang untuk tetap bertahan, dan pada pertengahan abad ke-13 telah kehilangan sebagian besar wilayahnya di Anatolia selatan. Melemahnya Kesultanan Rûm akibat serangan bangsa Mongol tahun 1242–43 memungkinkan para beylik dan ghazi untuk mendirikan kepangeranan mereka sendiri di Anatolia, sehingga melemahkan kekuasaan Romawi Timur di Asia Kecil. Akan tetapi, invasi Mongol juga memberi waktu bagi Nicea untuk mengalihkan perhatian pada Kekaisaran Latin.