Penaklukan Suriah oleh Muslim
Usman memberi izin kepada Muawiyah, gubernur Suriah, untuk membangun angkatan laut. Dari basis mereka di Suriah, umat Islam menggunakan armada ini untuk menaklukkan Siprus pada 649 dan Kreta dan kemudian Rodos dan dilancarkannya serangan tahunan menuju Anatolia Barat ini menggagalkan Bizantium untuk membuat upaya lebih lanjut untuk menaklukkan kembali Suriah. Pada 654-655, Usman memerintahkan dilaksanakannya persiapan ekspedisi untuk menaklukkan ibukota Romawi Timur, Konstantinopel, tetapi karena adanya kekacauan di kekhalifahan yang berkembang pada 655 dan mengakibatkan terbunuhnya Utsman, ekspedisi tersebut dibatalkan selama beberapa dekade dan dilaksanakan di bawah dinasti berikutnya, yaitu Umayyah, namun berakhir dengan kegagalan.
Konstantinopel
Di awal abad ke-7, Bangsa Avar dan kemudian Bangsa Bulgar menduduki sebagian besar wilayah Balkan sehingga menjadi ancaman dari Barat bagi Konstantinopel. Di saat yang sama, Kekaisaran Sassaniyah di Persia menduduki Prefektur Timur, dan menerobos maju ke Anatolia. Heraclius, putera eksark Afrika, berlayar ke Konstantinopel dan dinobatkan sebagai kaisar. Karena situasi militer sangat mengkhawatirkan, dia sempat mempertimbangkan pemindahan ibu kota kekaisaran ke Kartago, namun diurungkannya setelah warga Konstantinopel memohon-mohon padanya untuk tetap tinggal. Konstantinopel kehilangan haknya atas gandum gratis pada 618, setelah Heraclius sadar bahwa kota itu tak lagi dapat memperoleh pasokan dari Mesir akibat peperangan dengan Persia. Populasi Konstantinopel menurun drastis karenanya, dari 500.000 menjadi 40.000-70.000 jiwa saja.