Penaklukan Suriah oleh Muslim
Usman memberi izin kepada Muawiyah, gubernur Suriah, untuk membangun angkatan laut. Dari basis mereka di Suriah, umat Islam menggunakan armada ini untuk menaklukkan Siprus pada 649 dan Kreta dan kemudian Rodos dan dilancarkannya serangan tahunan menuju Anatolia Barat ini menggagalkan Bizantium untuk membuat upaya lebih lanjut untuk menaklukkan kembali Suriah. Pada 654-655, Usman memerintahkan dilaksanakannya persiapan ekspedisi untuk menaklukkan ibukota Romawi Timur, Konstantinopel, tetapi karena adanya kekacauan di kekhalifahan yang berkembang pada 655 dan mengakibatkan terbunuhnya Utsman, ekspedisi tersebut dibatalkan selama beberapa dekade dan dilaksanakan di bawah dinasti berikutnya, yaitu Umayyah, namun berakhir dengan kegagalan.
Istanbul
Berbagai kebijakan militer dan ekonomi yang diterapkan oleh Andronikos II, misalnya pengurangan kekuatan militer, melemahkan kekaisaran tersebut dan membuatnya rentan terhadap serangan. Pada pertengahan abad ke-14, bangsa Turki Utsmaniyah memulai suatu strategi dengan secara bertahap menguasai kota-kota yang lebih kecil, memutus jalur-jalur perbekalan dan secara perlahan membuatnya terdesak. Pada tanggal 29 Mei 1453, setelah pengepungan selama 8 minggu (di mana saat itu kaisar Romawi yang terakhir, Konstantinus XI, terbunuh), Sultan Mehmed II "sang Penakluk" merebut Konstantinopel dan menyatakannya sebagai ibukota baru Kesultanan Utsmaniyah atau Kekaisaran Ottoman. Beberapa jam kemudian sang sultan pergi ke Hagia Sophia dan memanggil seorang imam untuk menyatakan Syahadat Islam, serta mengubah katedral megah tersebut menjadi sebuah masjid kekaisaran karena penolakan kota itu untuk menyerah secara damai. Mehmed menyatakan dirinya sebagai "Kaysar-i Rûm" yang baru (bahasa Turki Utsmaniyah yang berarti Kaisar Roma) dan negara Ottoman direorganisasi menjadi suatu kekaisaran.