Penaklukan Suriah oleh Muslim
Usman memberi izin kepada Muawiyah, gubernur Suriah, untuk membangun angkatan laut. Dari basis mereka di Suriah, umat Islam menggunakan armada ini untuk menaklukkan Siprus pada 649 dan Kreta dan kemudian Rodos dan dilancarkannya serangan tahunan menuju Anatolia Barat ini menggagalkan Bizantium untuk membuat upaya lebih lanjut untuk menaklukkan kembali Suriah. Pada 654-655, Usman memerintahkan dilaksanakannya persiapan ekspedisi untuk menaklukkan ibukota Romawi Timur, Konstantinopel, tetapi karena adanya kekacauan di kekhalifahan yang berkembang pada 655 dan mengakibatkan terbunuhnya Utsman, ekspedisi tersebut dibatalkan selama beberapa dekade dan dilaksanakan di bawah dinasti berikutnya, yaitu Umayyah, namun berakhir dengan kegagalan.
Pengepungan Konstantinopel (717–718)
Kegagalan ekspedisi ini melemahkan negara Umayyah. Seperti dikomentari oleh sejarawan Bernard Lewis, "Kegagalan itu membawa momen suram bagi kekuasaan Umayyah. Tekanan keuangan akibat mempersenjatai dan melaksanakan ekspedi itu menyebabkan bertambah buruknya fiskal dan penindasan keuangan yang sebelumnya telah menimbulkan pertentangan yang berbahaya. Hancurnya armada dan pasukan Suriah di tembok laut Konstantinopel membuat rezim yang berkuasa kehilangan penyokong utama kekuasaannya." Damppaknya terhadap kekuasaan Kekhalifahan amat buruk, dan meskipun pasukan darat tidak menderita kerugian sebesar armada, Umar tercatat mempertimbangkan untuk menarik pasukan dari wilayah-wilayah yang baru ditaklukan, seperti Hispania dan Transoxiana, serta melakukan evakuasi penuh dari Kilikia dan wilayah Bizantium lainnya yang direbut oleh Arab pada tahun-tahun sebelumnya. Meskipun para penasehatnya berusaha mencegahnya agar tidak melakukan tindakan drastis semacam itu, pada akhirnya sebagian besar garnisun Arab ditarik dari distrik-distrik di perbatasan Bizantium yang telah mereka duduki sebelumnya. Di Kilikia, hanya Mopsuestia yang tetap dikuasai oleh Arab sebagai pertahanan untuk melindungi Antiokia. Bizantium bahkan mampu merebut kembali beberapa wilayah di Armenia barat untuk sementara waktu. Pada 719, armada Bizantium menyerbu pesisir Suriah dan membakar habis pelabuhan Laodikea dan, pada 720 atau 721, Bizantium menggempur dan menjarah Tinnis di Mesir. Leo juga kembali memperoleh kendali atas Sisilia, di mana kabar mengenai pengepungan Konstantinopel oleh Arab dan dugaan bahwa kota itu akan takluk telah membuat para gubernur lokal mengangkat kaisar mereka sendiri, yaitu Basil Onomagoulos. Akan tetapi pada masa ini pula Bizantium kehilangan kendali efektif atas Sardinia dan Korsika. Selain itu, Bizantium gagal memanfaatkan keberhasilan mereka untuk melancarkan serangan terhadap Arab. Pada tahun 720, setelah jeda selama dua tahun, Arab kembali melakukan serbuan ke wilayah Bizantium, meskipun kini mereka tak lagi melakukan penaklukan langsung, melainkan mencari harta rampasan. Serangan Arab semakin meningkat selama dua dekade berikutnya hingga Bizantium memperoleh kemenangan besar dalam Pertempuran Akroinon pada 740. Setelah menderita kekalahan militer dan kericuhan dalam negeri yang memuncak pada Revolusi Abbasiyah, berakhirlah zaman penaklukan Muslim.