Pertempuran Laut Karang
Komandan baru Sekutu di Pasifik yang baru diangkat, Laksamana Chester Nimitz dan para staf membahas tentang pesan Jepang yang bocor dan sepakat pihak Jepang mungkin sedang memulai operasi besar-besaran di Pasifik Barat Daya pada awal Mei dan kemungkinan Port Moresby merupakan target. Sekutu menganggap Port Moresby sebagai pangkalan kunci untuk serangan balasan yang dipimpin Douglas MacArthur terhadap kekuatan militer Jepang di kawasan Pasifik. Staf Laksamana Nimitz juga menyimpulkan kemungkinan operasi militer Jepang mencakup serangan udara dari kapal induk terhadap pangkalan Sekutu di Samoa dan Suva. Setelah berkonsultasi dengan Panglima Tertinggi Armada Amerika Serikat Laksamana Ernest King, Nimitz memutuskan untuk melawan Jepang dengan cara mengerahkan seluruh kapal induk (empat kapal induk) armada Pasifik ke Laut Koral. Pada 27 April, pesan-pesan Jepang yang berhasil ditangkap pihak intelijen Amerika Serikat memastikan sebagian besar rincian dan target Operasi "MO" and "RY".
Pada 29 April 1942, Nimitz mengeluarkan perintah memberangkatkan empat kapal induk bersama kapal-kapal perang pendukung menuju Laut Koral. Di bawah komando Laksamana Muda Fletcher, Gugus Tugas 17 (TF17) terdiri dari kapal induk "Yorktown" dengan kawalan tiga kapal penjelajah dan empat kapal perusak, serta dukungan logistik dari dua kapal tanker sudah berada di Pasifik Selatan. Dukungan logistik diberangkatkan dari Tongatabu pada 27 April, dan sudah menuju ke Laut Koral. Gugus Tugas 11 (TF11) di bawah komando Laksamana Muda Aubrey Fitch terdiri dari kapal induk "Lexington" yang dikawal dua kapal penjelajah dan lima kapal perusak sudah berada di antara Fiji dan Kaledonia Baru. Gugus Tugas 16 (TF16) terdiri dari dua kapal induk, "Enterprise" dan "Hornet" berada di bawah komando Laksamana Madya William F. Halsey. Mereka baru tiba di Pearl Harbor setelah dipakai dalam Serangan Doolittle di Pasifik tengah sehingga tidak diberangkatkan karena tidak akan sampai tepat waktu di Pasifik Selatan untuk turut serta dalam pertempuran. Nimitz menunjuk Fletcher sebagai komandan armada laut Sekutu di kawasan Pasifik Selatan hingga Halsey tiba bersama TF16. Walaupun kawasan Laut Koral masih di bawah komando MacArthur, Fletcher dan Halsey sewaktu berada di kawasan Laut Koral diperintahkan untuk langsung melapor ke Nimitz, dan bukan ke MacArthur.
Pertempuran Laut Karang
Sekitar pukul 14.30, Hara memberi tahu Takagi bahwa hanya ada 24 pesawat Zero, delapan pengebom tukik, dan empat pesawat torpedo yang operasional. Takagi cemas bahan bakar kapal makin menipis. Bahan bakar kapal penjelajah tersisa 50%, sementara bahan bakar di kapal perusaknya hanya tersisa 20%. Pukul 15.00, Takagi memberitakan Inoue tentang keberhasilan pesawat-pesawat Jepang menenggelamkan dua kapal induk Amerika Serikat, "Yorktown" dan kapal induk kelas ""Saratoga"," tetapi kerugian besar dalam bentuk pesawat-pesawat yang hancur menyebabkan dirinya tidak dapat meneruskan memberi perlindungan udara untuk invasi. Inoue akhirnya memerintahkan konvoi invasi untuk kembali ke Rabaul karena sebelumnya pesawat pengintai Inoue juga sudah melihat kapal-kapal Crace pada hari itu. Operasi "MO" ditundanya hingga 3 Juli 1942, dan memerintahkan armadanya untuk berkumpul di timur laut Kepulauan Solomon untuk memulai Operasi "RY". "Zuikaku" dan kapal-kapal pengawalnya mengubah haluan ke arah Rabaul, sementara "Shōkaku" dipulangkan ke Jepang.
Di atas "Lexington", semua api telah dipadamkan grup pengendali kerusakan, dan kapal induk ini kembali ke kondisi siap beroperasi. Namun pada pukul 12.47, percikan dari motor listrik yang tidak dijaga menyulut uap bensin di dekat pos kontrol pusat kapal. Ledakan yang terjadi menewaskan 25 orang awak, dan menimbulkan api besar. Sekitar pukul 14.42, sebuah ledakan besar lainnya terjadi, dan menimbulkan api kedua yang dahsyat. Ledakan ketiga terjadi pukul 15.25, dan pada pukul 15.38, awak kapal "Lexington" mulai meninggalkan kapal pada pukul 17.07. Setelah menyelamatkan para awak kapal, termasuk Fitch dan nakhoda kapal induk Frederick C. Sherman, kapal perusak "Phelps" pada pukul 19.15 menembakkan lima torpedo ke "Lexington" yang sedang terbakar untuk menghabisinya. "Lexington" tenggelam di kedalaman laut 2.400 fathom pada pukul 19.52 (). Dua ratus enam belas dari total 2.951 awak kapal induk "Lexington" tewas terbawa ke dasar samudra beserta 36 pesawat. "Phelps" dan kapal-kapal perang lain yang mengawal "Lexington" segera meninggalkan lokasi untuk bergabung dengan "Yorktown" dan kapal-kapal pengawalnya. Mereka berangkat pada pukul 16:01, dan TF17 mengundurkan diri ke barat daya. Pada malam itu, MacArthur memberitakan kepada Fletcher bahwa delapan dari pesawat B-17 miliknya telah menyerang konvoi invasi, dan sekarang sedang mengundurkan diri ke arah barat laut.