Pertempuran Laut Karang
Komandan baru Sekutu di Pasifik yang baru diangkat, Laksamana Chester Nimitz dan para staf membahas tentang pesan Jepang yang bocor dan sepakat pihak Jepang mungkin sedang memulai operasi besar-besaran di Pasifik Barat Daya pada awal Mei dan kemungkinan Port Moresby merupakan target. Sekutu menganggap Port Moresby sebagai pangkalan kunci untuk serangan balasan yang dipimpin Douglas MacArthur terhadap kekuatan militer Jepang di kawasan Pasifik. Staf Laksamana Nimitz juga menyimpulkan kemungkinan operasi militer Jepang mencakup serangan udara dari kapal induk terhadap pangkalan Sekutu di Samoa dan Suva. Setelah berkonsultasi dengan Panglima Tertinggi Armada Amerika Serikat Laksamana Ernest King, Nimitz memutuskan untuk melawan Jepang dengan cara mengerahkan seluruh kapal induk (empat kapal induk) armada Pasifik ke Laut Koral. Pada 27 April, pesan-pesan Jepang yang berhasil ditangkap pihak intelijen Amerika Serikat memastikan sebagian besar rincian dan target Operasi "MO" and "RY".
Pada 29 April 1942, Nimitz mengeluarkan perintah memberangkatkan empat kapal induk bersama kapal-kapal perang pendukung menuju Laut Koral. Di bawah komando Laksamana Muda Fletcher, Gugus Tugas 17 (TF17) terdiri dari kapal induk "Yorktown" dengan kawalan tiga kapal penjelajah dan empat kapal perusak, serta dukungan logistik dari dua kapal tanker sudah berada di Pasifik Selatan. Dukungan logistik diberangkatkan dari Tongatabu pada 27 April, dan sudah menuju ke Laut Koral. Gugus Tugas 11 (TF11) di bawah komando Laksamana Muda Aubrey Fitch terdiri dari kapal induk "Lexington" yang dikawal dua kapal penjelajah dan lima kapal perusak sudah berada di antara Fiji dan Kaledonia Baru. Gugus Tugas 16 (TF16) terdiri dari dua kapal induk, "Enterprise" dan "Hornet" berada di bawah komando Laksamana Madya William F. Halsey. Mereka baru tiba di Pearl Harbor setelah dipakai dalam Serangan Doolittle di Pasifik tengah sehingga tidak diberangkatkan karena tidak akan sampai tepat waktu di Pasifik Selatan untuk turut serta dalam pertempuran. Nimitz menunjuk Fletcher sebagai komandan armada laut Sekutu di kawasan Pasifik Selatan hingga Halsey tiba bersama TF16. Walaupun kawasan Laut Koral masih di bawah komando MacArthur, Fletcher dan Halsey sewaktu berada di kawasan Laut Koral diperintahkan untuk langsung melapor ke Nimitz, dan bukan ke MacArthur.
Invasi Tulagi
Setelah menyerang Tulagi, "Yorktown" kembali bergabung dengan "Lexington". Kedua kapal induk ini berhadapan dengan Jepang yang sedang melakukan Operasi Mo 6 (Mei-8 Mei) dalam Pertempuran Laut Karang. Kapal induk "Lexington" tenggelam dalam pertempuran sementara "Yorktown" rusak. Jepang menderita kerugian besar: kapal induk "Shōhō" tenggelam, sebuah kapal induk rusak berat, hancurnya pesawat-pesawat di kapal induk, dan korban tewas dalam jumlah besar di kalangan awak pesawat. Jepang akhirnya membatalkan rencana penyerangan ke Port Moresby—dengan catatan akan dijalankan kembali di kemudian hari—karena cemas akan datangnya lagi serangan-serangan udara dari pesawat Sekutu yang berpangkalan di darat atau kapal-kapal perang. Pesawat-pesawat mereka juga banyak yang telah ditembak jatuh atau hancur sehingga tidak lagi dapat memberikan perlindungan udara bagi kapal-kapal perang Jepang. Namun invasi laut ke Port Moresby tidak pernah terlaksana akibat kekalahan Angkatan Laut Kekaisaran Jepang dalam Pertempuran Midway. Usaha tentara Jepang merebut Port Moresby lewat jalan darat melalui Jalur Setapak Kokoda pada bulan Mei 1942 menemui kegagalan total. Kegagalan merebut Port Moresby akhirnya memiliki dampak strategis jauh ke depan, termasuk membahayakan pangkalan kecil Angkatan Laut Jepang di Tulagi.
Meskipun kerusakan berat akibat serangan udara diderita kapal-kapal perang dan pasukan darat mereka, Jepang segera melakukan pembangunan pangkalan angkatan laut untuk pesawat amfibi di Tulagi dan Gavutu, serta menerima pengiriman lebih banyak tentara dan pekerja konstruksi selama beberapa bulan berikutnya. Pangkalan segera operasional dengan pesawat-pesawat dari Satuan Udara Yokohama yang melakukan patroli pengintaian udara mengelilingi wilayah sekitarnya mulai tanggal 6 Mei. Pada 27 Mei, Jepang memeriksa kawasan Tanjung Lunga di Guadalkanal, dan mengincarnya sebagai lokasi pembangunan sebuah lapangan terbang besar. Pada 13 Juni, Staf Umum Angkatan Laut menyetujui pembangunan sebuah lapangan terbang di Tanjung Lunga. Laksamana Inoue melakukan tur inspeksi pada 19 Juni sebelum dimulainya konstruksi lapangan terbang. Pada hari berikutnya, tentara Jepang mulai membersihkan lokasi dari semak-semak. Pada 6 Juli tiba konvoi 12 kapal yang mengantarkan 2.000 pekerja konstruksi Jepang dan Korea ditambah 500 pasukan tempur angkatan laut Jepang yang dikirim untuk segera memulai pembangunan lapangan terbang Tanjung Lunga. Pembangunan lapangan terbang Jepang diamat-amati oleh intelijen penjaga pantai di Guadalkanal dan pesawat pengintai Sekutu. Pesawat-pesawat Catalina Sekutu dan B-17 yang berpangkalan di Port Moresby, Efate, Noumea, dan Espiritu Santo secara teratur mengebom pangkalan-pangkalan Jepang di Guadalkanal, Tulagi, dan Gavutu selama beberapa bulan berikutnya, tetapi tanpa menimbulkan kerusakan berarti. Beberapa pesawat tempur amfibi Jepang dan satu pesawat pengebom Sekutu dihancurkan dalam pertempuran udara dalam misi-misi tempur mereka.