Penaklukan Suriah oleh Muslim
Usman memberi izin kepada Muawiyah, gubernur Suriah, untuk membangun angkatan laut. Dari basis mereka di Suriah, umat Islam menggunakan armada ini untuk menaklukkan Siprus pada 649 dan Kreta dan kemudian Rodos dan dilancarkannya serangan tahunan menuju Anatolia Barat ini menggagalkan Bizantium untuk membuat upaya lebih lanjut untuk menaklukkan kembali Suriah. Pada 654-655, Usman memerintahkan dilaksanakannya persiapan ekspedisi untuk menaklukkan ibukota Romawi Timur, Konstantinopel, tetapi karena adanya kekacauan di kekhalifahan yang berkembang pada 655 dan mengakibatkan terbunuhnya Utsman, ekspedisi tersebut dibatalkan selama beberapa dekade dan dilaksanakan di bawah dinasti berikutnya, yaitu Umayyah, namun berakhir dengan kegagalan.
Heraklius
Pada tahun 626, Pasukan Bizantium berhasil mengalahkan tentara Persia Sassaniyah dalam Perang Niniveh, setelah memperoleh kemenangan dalam pertempuran atas Sassaniyah, wilayah kekuasaan Bizantium menjadi semakin luas. Untuk merayakan kemenangannya tersebut, Kaisar menziarahi Gereja Makam Suci yang terletak di Palestina, pada saat merayakan kemenangannya di Palestina, Heraklius mendapat kiriman surat dari Rasulullah Muhammad SAW yang memintanya untuk menganut agama Islam. Meski menolak masuk Islam, Heraklius tetap menghargai surat Rasulullah.