Penaklukan Suriah oleh Muslim
Usman memberi izin kepada Muawiyah, gubernur Suriah, untuk membangun angkatan laut. Dari basis mereka di Suriah, umat Islam menggunakan armada ini untuk menaklukkan Siprus pada 649 dan Kreta dan kemudian Rodos dan dilancarkannya serangan tahunan menuju Anatolia Barat ini menggagalkan Bizantium untuk membuat upaya lebih lanjut untuk menaklukkan kembali Suriah. Pada 654-655, Usman memerintahkan dilaksanakannya persiapan ekspedisi untuk menaklukkan ibukota Romawi Timur, Konstantinopel, tetapi karena adanya kekacauan di kekhalifahan yang berkembang pada 655 dan mengakibatkan terbunuhnya Utsman, ekspedisi tersebut dibatalkan selama beberapa dekade dan dilaksanakan di bawah dinasti berikutnya, yaitu Umayyah, namun berakhir dengan kegagalan.
Mehmed II
Konstantinopel, kota yang didirikan Kaisar Romawi Konstantinus Agung pada 330 M, merupakan salah satu kota termasyur di dunia kala itu. Di dunia Kristen, kota ini menjadi yang terdepan dalam segi kebudayaan dan kesejahteraan, utamanya pada masa Wangsa Komnenos. Sebelas abad berikutnya, berbagai upaya penaklukan kota ini dilakukan oleh banyak pihak. Para pemimpin Muslim dari generasi ke generasi, diawali Mu'awiyah bin Abi Sufyan, juga termasuk mereka yang berusaha menaklukan Konstantinopel, meskipun semua upaya itu gagal. Meski begitu, sebelum tahun 1453, hanya satu kali kota ini berhasil diduduki, yakni pada masa Perang Salib Keempat. Pasukan Salib menduduki Konstantinopel dan mendirikan Kekaisaran Latin (Romawi Timur Katolik) pada 1204. Pasukan Salib menghancurkan berbagai hal di kota yang sebelumnya menjadi pusat agama Ortodoks ini. Hagia Sophia menjadi tempat mabuk-mabukan, berbagai bangunan sekuler dan keagamaan (gereja dan biara) tidak luput dari pengrusakan, para biarawati diperkosa di biara mereka, dan orang-orang yang sekarat terbaring sampai mati di jalan-jalan. Para bangsawan Romawi Timur Ortodoks kemudian mendirikan pemerintahan darurat di tiga tempat, Nicea, Trebizond, dan Epirus.