ईरान
इसी समय मेसीडोनिया में सिकन्दर का प्रभाव बढ़ रहा था। 334 ईसापूर्व में सिकन्दर ने एशिया माईनर (तुर्की के तटीय प्रदेश) पर धावा बोल दिया। दारा को भूमध्य सागर के तट पर इसुस में हार का मुँह देखना पड़ा। इसके बाद सिकन्दर ने तीन बार दारा को हराया। सिकन्दर इसापूर्व 330 में पर्सेपोलिस (तख़्त-ए-जमशेद) आया और उसके फतह के बाद उसने शहर को जला देने का आदेश दिया। सिकन्दर ने 326 इस्वी में भारत पर आक्रमण किया और फिर वो वापस लौट गया। 323 इसापूर्व के आसपास, बेबीलोन में उसकी मृत्यु हो गई। उसकी मृत्यु के बाद उसके जीते फारसी साम्राज्य को इसके सेनापतियों ने आपस में विभाजित कर लिया।
पर्सेपोलिस
फारस पर हमला करने के बाद सिकंदर महान ने 330 ई.पू. में अपनी सेना की मुख्य सैन्य टुकड़ी को शाही सड़क से पर्सेपोलिस भेजा. सिकंदर ने फारसी गेट्स (आधुनिक जैग्रोस माउंटेंस में) तहलका मचा दिया और उसके बाद पर्सेपोलिस के खजाने को लूटे जाने से पहले उस पर कब्ज़ा कर लिया। कई महीनों के बाद सिकंदर ने अपने सैनिकों को पर्सेपोलिस को लूटने की अनुमति दी. ज़र्क्सीस के पूर्वी महल में आग लग गई और शहर के शेष हिस्सों में फ़ैल गई। यह बात स्पष्ट नहीं है कि यह कोई दुर्घटना थी या द्वितीय हेलेनिक-फारसियों युद्ध के दौरान एथेंस के एक्रोपोलिस के जलने के लिए बदले की भावना से जानबूझकर किया गया कार्य था। कई इतिहासकारों का तर्क है कि जिस समय सिकंदर की सेना एक संगोष्ठी के साथ जश्न मना रहे थे उस समय उन्होंने फारसियों के खिलाफ बदला लेने का फासिला किया। उस मामले में यह दो बातों का संयोजन होगा. तीसरी या चौथी सदी सीई में रचित एक पारसी रचना "बुक ऑफ आर्डा विराज़" में भी पुरालेखों का वर्णन मिलता है जिसमें "गाय के खालों पर सोने की स्याही से लिखे गए सभी अवेस्ता और जंद का विवरण था" जो नष्ट कर दिया गया। वास्तव में अपने "द क्रोनोलॉजी ऑफ एनसिएंट नेशंस" में मूल ईरानी लेखक बिरूनी विशेष रूप से अश्कानियन के दौरान उत्तर-आक्मेनीड युद् में कुछ मूल ईरानी एतिहासिक-भौगोलिक स्रोतों की अनुपलब्धता का संकेत देते हैं और कहते हैं कि "..और उससे भी अधिक. उन्होंने (सिकंदर) अपनी धार्मिक संहिता के ज्यादातर हिस्सों को जला दिया, उन्होंने इस्तखर के पहाड़ों में स्थित बेहतरीन शिल्पकारी वाले स्मारकों को नष्ट कर दिया जिसे आजकल सोलोमन बेन डेविड की मस्जिद के नाम से जाना जाता है और उनमें आग लगा दी. लोगों का कहना है कि वर्तमान समय में भी कुछ स्थानों में आग के निशान दिखाई दे सकते हैं। "