فرناندو دوم
حکومت فردیناند و ایزابلا درعین حال نقشی تأثیرگذار در تاریخ جهان و اسپانیا داشت. در ۱۴۹۲ کریستف کلمب با حمایت آنها آغاز سفرهای اکتشافیش شد و توانست دنیای جدید را کشف نماید. در ۱۴۹۴ عهدنامهٔ توردسیلاس بین اسپانیا و پرتغال منعقد شد که به موجب آن این دو کشور اروپایی، جهان غیر کاتولیک را بین خود تقسیم کردند. از سوی دیگر فردیناند که علاقه‌مند به مسایل منطقهٔ مدیترانه بود بر سر ادارهٔ ایتالیا با فرانسه وارد جنگ شد و دوران جنگ‌های ایتالیایی آغاز گردید. در ۱۵۰۴ ژنرال گونزالو فرناندز دو کوردوبا موفق به فتح ناپل شد و فردیناند با عنوان فردیناند سوم به پادشاهی آن سرزمین رسید.
کارل پنجم
فردیناند کاتولیک، که سال‌ها کوشیده بود تا از سلطهٔ دودمان هابسبورگ بر اسپانیا جلوگیری کند، در درگذشت. کارلِ شانزده‌ساله به عنوان نائب‌السلطنه مادرش، خوانای دیوانه، کنترل کاستیل و لئون و آراگون را در دست گرفت. فردیناند در وصیت‌نامهاش نوشته بود که کنترل مستقیم کاستیل باید به کف کاردینال فرانسیسکو خیمنز دی سیسنروس، از منتفذترین مشاوران او و ایزابلا، سپرده شود؛ ولی مخالفان کاستیلیِ فردیناند، که در زمان زنده بودنش به بروکسل گریخته بودند، موفق شدند وصیت‌نامهٔ او را باطل کنند و در کارل را به عنوان پادشاه کاستیل به رسمیت شناختند. پدربزرگ کارل ماکسیمیلیان یکم و پاپ لئون دهم هم از انتخاب کارل به پادشاهی حمایت کردند. کارل در پاییز سال ۱۵۱۷ برای اولین بار از کشورهای سفلی خارج شد و با همراهی ویلیام دی کروی و دیگر نزدیکانش در بورگوندی عازم اسپانیا شد.