شاهنشاهی اشکانی
نخستین دشمنان اشکانیان، سلوکیان در غرب و سَکاها در شمال بودند. اما رفته رفته و با گسترش قدرت آنان به سوی غرب، این دولت وارد ستیز با پادشاهی ارمنستان و در نهایت یک رقابت طولانی با رومیان شد. جمهوری و سپس امپراتوری روم و اشکانیان بر سر مسائل متعددی، از جمله انتخاب پادشاه ارمنستان با یکدیگر به رقابت می‌پرداختند. ایرانیان در سال ۵۳ پیش از میلاد به طرز تحقیرآمیزی مارکوس کراسوس را در نبرد حران شکست دادند و در ۴۰–۳۹ پیش از میلاد، بخش‌های وسیعی از قلمروی آسیایی رومیان را فتح کردند؛ اما با ضدحمله مارک آنتونی، این مناطق مجدداً به زیر فرمان روم درآمدند. زد و خورد میان ایران و روم در سده‌های بعد و تا پایان دوران ساسانی ادامه پیدا کرد. هرچند، سرانجام این جنگ‌های داخلی بود که زمینه‌ساز ضعف و زوال اشکانیان را فراهم ساخت که منجر به شورش اردشیر بابکان، فرمانروای اصطخر در پارس، گردید. اردشیر در ۲۲۴ میلادی اردوان پنجم را شکست داد و با ورود به تیسفون، پایان دولت اشکانی را رقم زد. دولت اردشیر، شاهنشاهی ساسانی، برای بیش از چهار سده بر ایران و بخش‌های وسیعی از سرزمین‌های اطراف فرمان راند، تا اینکه در میانه‌های سده هفتم میلادی توسط مسلمانان از بین رفت.
امپراتوری روم
با مرگ نابهنگام نروا، جانشینش تراژان به حکومت رسید. مهم‌ترین رویداد حکومت تراژان، حمله به شرق بود. در سال ۱۱۲میلادی، رومی‌ها از اینکه اشکانیان یک حاکمِ دست نشانده را بدون هماهنگی رومی‌ها بر ارمنستان منصوب کرده بودند، عصبانی شد. ارمنستان، سرزمین پادشاهی بود که دو امپراتوری بزرگ روم و اشکانی از سال‌ها پیش به‌طور مشترک بر آن سلطه و نفوذ داشتند. تراژان ابتدا به سوی ارمنستان لشکرکشی کرد. او شاه ارمنستان را که از طرف اشکانیان منصوب شده بود، از مقام سلطنت خَلع کرد و ارمنستان را به امپراتوری ملحق کرد. سپس به سمت جنوب حرکت کرد و به میان‌رودان، یعنی سرزمین غربی اشکانیان وارد شد و شهر بابل، سلوکیه و تیسفون را تصرف کرد. او سپس به مسیر خود به طرف خلیج فارس ادامه داد و شهر بزرگ شوش را نیز تصرف کرد، اما با خروج ارتش روم ایرانی‌ها شورش کردند و به این ترتیب این شهرها دوباره به دست اشکانیان افتاد و خسرو اشکانی دوباره به حکومت رسید.