Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Conquista de México
La codicia por el oro no se hizo esperar y no conforme con trescientos ochenta mil pesos oro ya fundido en barras de acuerdo a la crónica de Díaz del Castillo, o ciento treinta mil castellanos según la crónica de López de Gómara; el tesorero Julián de Alderete exigió el tormento de Cuauhtémoc, para que este confesase donde se escondía el resto del tesoro de Moctezuma Xocoyotzin. Fue entonces cuando a Tetlepanquetzaltzin y Cuauhtémoc les untaron los pies de aceite acercándoselos al fuego. Aquel se quejó con Cuauhtémoc del martirio y este le respondió: "«¿Acaso estoy yo en algún deleite o baño?»". Años más tarde en España, recayó en Hernán Cortés la culpabilidad de permitir el martirio.