Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Heraclio
Cuando Heraclio se hizo con el poder, el Imperio se encontraba en una situación desesperada: La revuelta de Focas contra Mauricio en el 602 había dejado el Danubio desguarnecido, permitiendo el avance de los ávaros en los Balcanes. Para entonces, los persas habían conquistado Mesopotamia y el Cáucaso, y en 611 invadieron Siria y entraron en Anatolia. Aunque Heraclio intentó establecer un tratado de paz, Cosroes rehusó parlamentar con él, considerándolo también a él un usurpador ilegítimo. Un gran contraataque dirigido por Heraclio dos años más tarde fue derrotado en las afueras de Antioquía por Sharvaraz y Shahin, y la defensa romana colapsó. Los persas devastaron parte de Asia Menor, y capturaron Calcedón, población ubicada enfrente de Constantinopla a través del Bósforo. Según se dice, los habitantes de Constantinopla podían ver de noche los fuegos de vigilancia de los persas y sus reflejos en el agua. Mientras tanto, los ávaros y los eslavos se aprovecharon de la situación para invadir los Balcanes, llevando al imperio al borde de su destrucción. En 613, el ejército persa tomó Damasco con la ayuda de los judíos, tomando a su vez Jerusalén en 614, dañando la Iglesia del Santo Sepulcro y capturando la Vera Cruz y otras reliquias, que fueron llevadas a Ctesifonte. Durante la siguiente década los persas consiguieron conquistar Palestina y Egipto, la principal fuente de aprovisionamiento de grano para el Imperio bizantino (a mediados de 621 la provincia entera estaba en su poder), y devastaron Anatolia.