Tercera carta de relación de Hernán Cortés al emperador Carlos V
Ante la muerte y destrucción que había dejado el sitio, Cortés menciona que intentó persuadir a la población de rendirse, recibiendo negativas, incluso de Cuauhtémoc. Al tomar todo el territorio, el capitán de un bergantín, García Holguín capturó a los señores de México, Texcoco y Tlacopan (Cuauhtémoc, Coanacochtzin y Tetlepanquetzaltzin). La captura de Cuauhtémoc, último señor de México-Tenochtitlán, se toma como la caída de los tenochcas y fin del Imperio mexica, el 13 de agosto de 1521.
Fundación de Guayaquil
Asociado con Diego de Almagro y Hernando de Luque, Pizarro organizó la conquista del Tahuantinsuyo. Los españoles no tuvieron muchas dificultades para invadir y subyugar aquellos territorios, ya que el imperio estaba envuelto en una guerra civil conocida como "guerra de subversión inca", entre los hermanos Atahualpa y Huáscar, quienes se disputaban la sucesión de su padre Huayna Cápac como emperador, el cual había muerto junto a su hijo mayor y verdadero sucesor Ninan Cuyuchi, producto de una extraña enfermedad que se presume fue viruela en 1525. Atahualpa derrotó a su hermano Huáscar en 1532, pero su reinado duró muy poco ya que Pizarro lo hizo prisionero en Cajamarca y después se dispuso a sitiar la ciudad de Cuzco, capital de los incas.