Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Juan de Escalante
Estando Hernán Cortés en Tenochtitlan, recibió las malas noticias de la muerte de su amigo Juan de Escalante, este hecho motivó a Cortés para arrestar a Moctezuma, a quién reclamó la muerte de sus hombres. Moctezuma negó el hecho de haber girado órdenes a Cuauhpopoca y lo mandó llamar. Cuando Cuauhpopoca llegó a Tenochtitlan, Cortés lo juzgó y lo mandó quemar vivo en compañía de su hijo y quince principales más, ante la expectación de Moctezuma y los mexicas. Cortés designó a Alonso de Grado como alguacil en la Villa Rica, con la garantía por parte del tlatoani que las acciones no volverían a repetirse. A punto de morir, Cuauhpopoca acusó a Moctezuma de haber sido quien ordenó la muerte de los españoles, se desconoce si era verdad o lo dijo por resentimiento. El consiguiente apresamiento de Moctezuma desencadenó una serie de sucesos en los que finalmente la facción belicista dentro del gobierno azteca se impuso a la que quería rendirse sin luchar.