Cuauhtémoc
A Cortés no le interesó en ese momento la muerte de Cuauhtémoc. Prefería utilizar ante los mexicas su dignidad de Tlatoani, ahora subsidiaria del emperador Carlos V y del propio Cortés. Así lo hizo con éxito, aprovechando la iniciativa y el poder de Cuauhtémoc para asegurar la colaboración de los mexicas en los trabajos de limpieza y restauración de la ciudad. En los cuatro años que siguieron, la administración codiciosa por parte de los españoles, la desconfianza en Cortés, y los temores del propio Cortés, le llevaron a aprobar el tormento y la muerte del último tlatoani mexica.
Fundación de Guayaquil
Asociado con Diego de Almagro y Hernando de Luque, Pizarro organizó la conquista del Tahuantinsuyo. Los españoles no tuvieron muchas dificultades para invadir y subyugar aquellos territorios, ya que el imperio estaba envuelto en una guerra civil conocida como "guerra de subversión inca", entre los hermanos Atahualpa y Huáscar, quienes se disputaban la sucesión de su padre Huayna Cápac como emperador, el cual había muerto junto a su hijo mayor y verdadero sucesor Ninan Cuyuchi, producto de una extraña enfermedad que se presume fue viruela en 1525. Atahualpa derrotó a su hermano Huáscar en 1532, pero su reinado duró muy poco ya que Pizarro lo hizo prisionero en Cajamarca y después se dispuso a sitiar la ciudad de Cuzco, capital de los incas.