Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Los aztecas bajo el dominio español
Moctezuma trató de evitar a toda costa que los conquistadores llegaran a la ciudad principal de Tenochtitlan, enviando sabios para dialogar y regalos; al ver que éstos no detenían su avance, Moctezuma pensó en huir de la ciudad ante la inevitable llegada de seres divinos y por miedo a que la ciudad cayera a manos del dios Quetzalcóatl, que llegaba a reclamar su tierra. Los aztecas, al enterarse de que los sabios sacerdotes habían fallado en convencer a los conquistadores de retirarse, asesinaron a Moctezuma apedreándolo debido a la cobardía que mostró ante ellos. Tras dos años de lucha, Tenochtitlan se rindió el 13 de agosto de 1521 a manos de Hernán Cortés. Tres años después llegaron a la capital azteca los primeros 12 franciscanos enviados por el papa y la corona española para convertir a los indígenas al cristianismo. Hernán Cortes organizó una serie de conversaciones entre los doce misioneros y los representantes de las autoridades indígenas. Los franciscanos trataron de explicar el sentido de su misión y comenzaron a exponer las normas de la fe católica; mientras que los indígenas explicaron el sentido de sus creencias. Esta discusión se sostuvo durante días, hasta que los representantes indígenas se sometieran a los argumentos de los monjes y aceptaran el bautismo.