Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Imperio incaico
Luego de este período de apogeo el imperio entró en declive por diversos problemas, el principal la confrontación por el trono entre los hijos de Huayna Cápac: los hermanos Huáscar y Atahualpa, que derivó incluso en una guerra civil. Entre los incas la viruela acabó con el monarca Huayna Cápac, provocó la guerra civil previa a la aparición hispana y causó un desastre demográfico en el Tahuantinsuyo. Finalmente Atahualpa vencería en 1532. Sin embargo su ascenso al poder coincidió con el arribo de las tropas españolas al mando de Francisco Pizarro, que capturaron al inca y luego lo ejecutaron. Con la toma del Cuzco en 1533 culminó el Imperio incaico. Sin embargo, varios incas rebeldes, conocidos como los «Incas de Vilcabamba», se rebelaron contra los españoles hasta 1572, cuando fue capturado y decapitado el último de ellos: Túpac Amaru I.