Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Imperio sasánida
Los sasánidas, al igual que los partos, mantuvieron una constante hostilidad contra el Imperio romano. Tras la división del Imperio romano en el 395, el Imperio romano de Oriente, con capital en Constantinopla, reemplazó al Imperio romano como principal enemigo de Persia. Las hostilidades entre ambos imperios se hicieron aún más frecuentes. Los sasánidas, al igual que los romanos, estaban en continuo conflicto con los reinos vecinos y con las hordas nómadas. A pesar de que el peligro de las incursiones nómadas nunca llegó a ser completamente resuelto, los sasánidas tuvieron con estas más éxito del que tuvieron en su lucha contra los romanos, ya que su política militar estuvo más centrada en la coordinación de las campañas contra el peligro nómada.