Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Historia de Tlatelolco
El gran número de tlatelolcas y tenochcas permite defender la ciudad de México–Tlaltelolco, pero caen su mercado y sus almacenes mientras sus defensores se retiran a lo que sería hoy el barrio de Tepito, donde reciben negociadores de los españoles. Se niegan a sus propuestas de rendición y continúan la lucha. En estos combates queman la casa de Cuauhtémoc en lo que sería hoy la Iglesia de Santa Ana, los combates cesaron el 13 de agosto de 1521, al ser capturado el "Huey Tlatoanic" Cuauhtémoc. Este junto a su familia es llevado a la casa de un noble tlatelolca llamado Atzacoatzin (en el barrio de Tepito) donde se encuentra con Cortes y le pide que lo mate.