Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Sitio de Tenochtitlan
En Tenochtitlan, Cuitláhuac nombró a Atlacótzin —nieto de Tlacaélel— como su nuevo cihuacóatl y a Cuauhtémoc como teotecuhtli o sumo sacerdote. La Excan Tlahtoloyan o Liga del Anáhuac fue restablecida, Tetlepanquetzaltzin asumió el trono de Tlacopan y Coanácochtzin el de Tetzcuco. El 7 de septiembre de 1520, durante los festejos de la coronación del nuevo huey tlatoani, fueron sacrificados los prisioneros españoles y algunos de los caballos que habían sobrevivido al episodio de la Noche Triste, sus cabezas fueron colocadas de forma alternada en el tzompantli del Huēy Teocalli o Templo Mayor. Sin embargo el gobierno de Cuitláhuac solo duró hasta el 25 de noviembre, en esa fecha el huey tlatoani murió a consecuencia de la epidemia de viruela que había comenzado a diezmar a la población indígena y que había comenzado a esparcirse por un esclavo africano que había llegado enfermo en la expedición de Narváez.