Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Reino de Macedonia
Consolidada así la hegemonía macedónica, Alejandro se dispuso a cumplir el último proyecto de su padre Filipo II, conquistar el Imperio persa. Y efectivamente, Alejandro conquistó el Imperio persa, incluyendo Anatolia, Siria, Fenicia, Judea, Gaza, Egipto, Bactriana y Mesopotamia, y amplió las fronteras de su propio imperio hasta la región del Punjab. Antes de su muerte, Alejandro había hecho planes para girar hacia el oeste y conquistar Europa. También quería continuar la marcha hacia oriente para encontrar el fin del mundo, ya que su tutor durante su niñez, Aristóteles, le había contado historias sobre el lugar donde la Tierra acababa y empezaba el Gran Mar Exterior. Alejandro integró extranjeros en su ejército y administración, lo que ha sido definido por algunos historiadores como una «política de fusión». Favoreció el matrimonio entre miembros de su ejército y extranjeras, y lo practicó él mismo. Tras doce años de campañas militares continuas, Alejandro murió inesperadamente sin haber proyectado un plan de sucesión y sin que ninguno de sus posibles herederos tuvieran la capacidad de gobernar tan vasto imperio. Su hermano Arrideo era de escasas facultades mentales y espíritu débil, su esposa Roxana todavía no había dado a luz al posible heredero. El mismo día de la muerte de Alejandro se reunieron sus soldados y sus generales para deliberar la sucesión pero no se consiguió nada.