Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Historia de Irán
Pero con Darío comenzó también el declive del Imperio aqueménida, al emprender una lucha contra los griegos que se conocería como las guerras médicas y que continuaron sus sucesores: Jerjes I, Artajerjes I, Darío II, Artajerjes II y Darío III. Durante el primer tercio del siglo V a. C., persas y griegos compitieron por el dominio sobre las ciudades griegas de Asia Menor, las costas del Mediterráneo y el control de los puertos comerciales, así como el acceso al trigo de las costas del Mar Negro. Estos conflictos fronterizos comenzaron con las sublevaciones jonias e incluyeron la quema de Atenas por parte de los persas, en represalia por la destrucción de Sardes durante los levantamientos de principios de ese mismo siglo. Después de los fracasos militares de la Segunda Guerra Médica, los aqueménidas detuvieron su expansión y perdieron algunos territorios, mientras los levantamientos y rebeliones se sucedían por todo el imperio. El colapso final del imperio llegaría con el ascenso del rey macedónico Alejandro III en el 336 a. C., luego apodado "el Grande".