Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Señorío de Cuzcatlán
En 1501 el Huey Tlatoani de Tenochtitlán (ciudad principal de la triple alianza azteca y por lo tanto capital del imperio Azteca) Ahuizotl envió una serie de mercaderes o pochtecas a explorar y entablar relaciones con las naciones indígenas de la costa pacífica de Centroamérica. Los exploradores, al parecer, llegaron hasta la actual Nicaragua pasando por lo tanto el territorio del señorío; en Gumarcaah (capital Kiché), Iximché (capital Cakchiquel) y Chiya (capital Tzutujil) los exploradores fueron expulsados, esto según Guzmán y Juarros (ambos confunden a estos exploradores con los enviados por Moctezuma II debido a que consideran los exploradores enviados por Ahuizotl el origen de los nahuas de Kuskatan, lo cual no es cierto; por otro lado ambos autores mencionan que los exploradores al no poder entablar relaciones con los Quichés, Cakchiqueles y Tzutujiles, estos se trasladaron al territorio nahua donde pudieron entablar relaciones comerciales, iniciando, de esta forma, el intercambio comercial entre aztecas y nahuas) provocó que tanto los Kichés y Cakchiqueles presionaran más a los Nahuas, los que sufrieron más derrotas y lo que llevó al fin de la guerra.