Historia de Irán
Para este punto de la historia, el poderío de Roma ya había desaparecido, pero en Oriente siguió existiendo la mitad oriental de su Imperio (dividido en el 395), conocida historiográficamente como el Imperio bizantino. Este Estado de carácter griego continuó la lucha contra Persia, que se agravió durante el siglo VI. Su último enfrentamiento (y el más destructivo) fue la Guerra bizantino-sasánida de 602-628, que, como todos sus enfrentamientos anteriores, terminó en una tregua ("Statu quo ante bellum"). Sumido en una inmensa crisis económica y política, Persia fue consumida por una guerra civil entre la nobleza. La estabilidad se restauró con el ascenso al poder de Yazdgerd III en el 632. Sin embargo, para entonces el imperio se hallaba ya amenazado de muerte.
Reino de Macedonia
Consolidada así la hegemonía macedónica, Alejandro se dispuso a cumplir el último proyecto de su padre Filipo II, conquistar el Imperio persa. Y efectivamente, Alejandro conquistó el Imperio persa, incluyendo Anatolia, Siria, Fenicia, Judea, Gaza, Egipto, Bactriana y Mesopotamia, y amplió las fronteras de su propio imperio hasta la región del Punjab. Antes de su muerte, Alejandro había hecho planes para girar hacia el oeste y conquistar Europa. También quería continuar la marcha hacia oriente para encontrar el fin del mundo, ya que su tutor durante su niñez, Aristóteles, le había contado historias sobre el lugar donde la Tierra acababa y empezaba el Gran Mar Exterior. Alejandro integró extranjeros en su ejército y administración, lo que ha sido definido por algunos historiadores como una «política de fusión». Favoreció el matrimonio entre miembros de su ejército y extranjeras, y lo practicó él mismo. Tras doce años de campañas militares continuas, Alejandro murió inesperadamente sin haber proyectado un plan de sucesión y sin que ninguno de sus posibles herederos tuvieran la capacidad de gobernar tan vasto imperio. Su hermano Arrideo era de escasas facultades mentales y espíritu débil, su esposa Roxana todavía no había dado a luz al posible heredero. El mismo día de la muerte de Alejandro se reunieron sus soldados y sus generales para deliberar la sucesión pero no se consiguió nada.