Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Sitio de Tenochtitlan
En los espacios entre los combates, Cuauhtémoc utilizó tácticas de guerra psicológica contra los sitiadores, no sólo sacrificando a prisioneros en las posiciones más visibles cada noche, sino también mandando arrojar las cabezas, las manos, los pies y las pieles de las víctimas a los campamentos enemigos. El cronista Bernal Díaz del Castillo llegó a describir que los aztecas cometían canibalismo, devorando los restos de los cadáveres ya fueran españoles o indígenas. Como resultado de estos actos, los cristianos tomaron la costumbre de dar gracias a Dios, al final de cada día de batalla, por no haber sido capturados y sometidos a los mismos tormentos. A causa de los continuos combates sin avance previsible, los ejércitos de varios estados aliados abandonaron el sitio, aunque no cambiaron de bando, ya que su odio hacia los mexicas no había hecho más que crecer por las afrentas a sus cautivos.