Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Conquista de México
El 13 de agosto de 1521, correspondiente al día "1 coatl" del año "3 calli" del mes Xocotlhuetzi, Cuauhtémoc salió de Tenochtitlan en una canoa, probablemente con la intención de negociar la rendición, pero fue avistado y capturado por el capitán García Holguín, mientras la ciudad caía en manos de los españoles y de sus aliados. Cuando Cuauhtémoc estuvo en presencia de Cortés, señaló el puñal que el conquistador llevaba al cinto y le pidió que lo matara, pues no habiendo sido capaz de defender su ciudad y a sus vasallos, prefería morir a manos del invasor. Este hecho fue descrito por el propio Hernán Cortés en su tercera carta de relación a Carlos I de España: De acuerdo a las estimaciones de Hernán Cortés, los conquistadores españoles, junto con sus aliados tlaxcaltecas, texcocanos, huejotzincas, chalcas, cholultecas y demás coaligados mataron a más de cuarenta mil mexicas durante las últimas jornadas. López de Gómara describió en su obra que «el cerco duró tres meses, tuvo en él doscientos mil hombres, novecientos españoles, ochenta caballos, diecisiete tiros de artillería, trece bergantines y seis mil barcas. Murieron cincuenta españoles y seis caballos y no muchos indios. Murieron de los enemigos cien mil, sin contar los que mató el hambre y la pestilencia».