Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Persépolis
En realidad, los historiadores suelen sostener hoy en día que la razón de la destrucción de Persépolis fue aparentemente de orden político, reflejándose una decisión meditada por parte de Alejandro. Cuando el vencedor había ordenado salvar las ciudades tomadas y especialmente Babilonia, no ahorrando ningún gesto para reconciliarse con la población persa, hizo en Persépolis un gesto de alto alcance simbólico dictado por el contexto persa: el corazón ideológico del poder aqueménida se hallaba siempre en las capitales persas. Habiendo hecho la población un acto de sumisión forzada o voluntaria, seguía, sin embargo, vinculada ideológicamente a Darío III, el soberano legítimo, y estaba en malos términos con los conquistadores. La decisión fue, pues, incendiar el santuario dinástico persa para hacer patente a la población el cambio de poder. Duruy dice que así «Alejandro quiso anunciar a todo el Oriente, mediante esta destrucción del santuario nacional, el fin del dominio persa».