Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Municipio de Cuauhtémoc (Colima)
Las tierras que hoy ocupa Cuauhtémoc, en su época prehispánica, estuvieron habitadas por diversos núcleos indígenas que procedían de la zona centro de la República. Después de la Conquista de México en 1521, se estableció el primer Virreinato, siendo su primer Virrey Don Antonio de Mendoza, quién dispuso la construcción de una brecha, llamada desde sus orígenes Camino Real de Colima, el cual salía desde la Ciudad de México (antes Tenochtitlán) hasta el puerto de Manzanillo, atravesando, antes de llegar a la ciudad de Colima, lo que actualmente es la cabecera y municipio de Cuauhtémoc.