Historia de Irán
Para este punto de la historia, el poderío de Roma ya había desaparecido, pero en Oriente siguió existiendo la mitad oriental de su Imperio (dividido en el 395), conocida historiográficamente como el Imperio bizantino. Este Estado de carácter griego continuó la lucha contra Persia, que se agravió durante el siglo VI. Su último enfrentamiento (y el más destructivo) fue la Guerra bizantino-sasánida de 602-628, que, como todos sus enfrentamientos anteriores, terminó en una tregua ("Statu quo ante bellum"). Sumido en una inmensa crisis económica y política, Persia fue consumida por una guerra civil entre la nobleza. La estabilidad se restauró con el ascenso al poder de Yazdgerd III en el 632. Sin embargo, para entonces el imperio se hallaba ya amenazado de muerte.
Historia de Irán
Pero con Darío comenzó también el declive del Imperio aqueménida, al emprender una lucha contra los griegos que se conocería como las guerras médicas y que continuaron sus sucesores: Jerjes I, Artajerjes I, Darío II, Artajerjes II y Darío III. Durante el primer tercio del siglo V a. C., persas y griegos compitieron por el dominio sobre las ciudades griegas de Asia Menor, las costas del Mediterráneo y el control de los puertos comerciales, así como el acceso al trigo de las costas del Mar Negro. Estos conflictos fronterizos comenzaron con las sublevaciones jonias e incluyeron la quema de Atenas por parte de los persas, en represalia por la destrucción de Sardes durante los levantamientos de principios de ese mismo siglo. Después de los fracasos militares de la Segunda Guerra Médica, los aqueménidas detuvieron su expansión y perdieron algunos territorios, mientras los levantamientos y rebeliones se sucedían por todo el imperio. El colapso final del imperio llegaría con el ascenso del rey macedónico Alejandro III en el 336 a. C., luego apodado "el Grande".