Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Judaísmo del Segundo Templo
El final del período persa se fecha convencionalmente a partir de la conquista de la costa mediterránea por Alejandro Magno en 333-332 a. C. Su imperio se desintegró después de su muerte y Judea, incluyendo Jerusalén, cayó en manos de los Ptolomeos, los descendientes de uno de los generales de Alejandro que gobernaba Egipto. En 200 a. C., Israel y Judea fueron conquistados por los seléucidas, los descendientes de otro general griego que gobernaba Siria. Alrededor del 167 a. C., por razones que siguen siendo oscuras, el rey seléucida Antíoco IV Epífanes intentó suprimir el culto judío; esto provocó una revuelta judía (la revuelta macabea) que finalmente condujo al fin efectivo del control griego sobre Jerusalén.