Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Cuauhtémoc
Tras un año de viaje, Cortés toma una decisión controvertida, criticada por sus soldados según cuenta Díaz del Castillo: le llegan rumores de que Cuauhtémoc está conspirando en contra de los españoles, decidido a atacarlos. Según Cortés, un tal "Mexicalcingo", (""Ciudadano honrado de esta ciudad de Temixtitlan"" escribe Cortés a Carlos V, aclarando además que tras su bautizo se llama Cristóbal) se dirigió al capitán español para narrarle una larga, y un tanto fantasiosa, historia de conspiración de Cuauhtémoc, que se iniciaría con el asesinato de Cortés, continuaría con la rebelión contra los españoles en todo el país, y terminaría con el bloqueo de México... ""hecho esto, pondrían en todos los puertos de la mar recias guarniciones de gente para que ningún navío que viniese se les escapase"". No se sabe si Cortés magnificó en su quinta carta de Relación el alcance de la conspiración, para justificar la ejecución una vez consumada. El hecho es que sintiéndose vulnerable, decidió mandar ahorcar a Cuauhtémoc y quemarle los pies, pues eso no se sabe y al cacique de Tacuba, Tetlepanquetzal, que volvieron a encontrarse ante el verdugo.