Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Villa Coyoacán
Como a la caída de México – Tlatelolco el 13 de agosto de 1521 tanto esta ciudad como México-Tenochtitlan se hallaban llenas de cadáveres que producían un gran hedor, Hernán Cortés ordenó a los indígenas mexicas restantes en la ciudad limpiar las ciudades para luego ser concentrados en Santiago Tlatelolco donde los gobernaría Cuauhtémoc con el título de Gobernador Indígena de la República de Indios de Santiago Tlatelolco, similar a como era antes de ser elegido Huey tlatoani de México-Tenochtitlan. Para ese momento Cortés ya había decidido dejar el gobierno de Coyoacán en manos de Hernando Cetochtzin hijo de Cuauhpopoca quien había sido muerto por hoguera en lo que hoy es la Plaza de la Constitución en la ciudad de México, durante su gobierno entre 1521 a 1525, Coyoacán fue sede del gobierno de la Nueva España y en ella se formó el segundo ayuntamiento al estilo español en México en 1521, para lo cual se construyó el Antiguo Palacio del Ayuntamiento de Coyoacán (hoy sede delegacional), también por 1523 o 1524 se formó en ese mismo lugar el Ayuntamiento de México que fue trasladado hasta 1529 a su sede en la ciudad de México. Se cuenta que al regresar Cortés de la ciudad de México tras la conquista encontró en la blanca pared de una casa de Coyoacán un grafiti en la que se recriminaba no repartir equitativamente el botín de la conquista, en especial el oro perdido durante la llamada Noche Triste, por eso permitió que los demás españoles torturan a Cuauhtémoc junto a otros nobles y gobernadores indígenas, la tradición dice que esa tortura se dio en el Antiguo Palacio del Ayuntamiento de Coyoacán, aunque otras fuentes dicen que fue en el tepan de Santiago Tlatelolco. Es en Coyoacán donde recibe el mismo año de 1521 al tlatoani purépecha Tangáxoan Tzíntzicha quien al ver la destrucción de México – Tlatelolco y México-Tenochtitlan decidió rendir su gobierno y jurar vasallaje a la corona española con el fin de evitar una destrucción similar, luego de esto Hernando Cetochtzin acompaña a Cortés en su expedición a las Higueras donde es muerto junto a Cuauhtémoc y otros gobernadores indígenas del valle de México, por eso es nombrado Juan de Guzmán Ixtolinque como Gobernador Indígena, cargo que ejerció de 1525 a 1569 cuando muere y que le fuera confirmada por cédula real el 18 de julio de 1551 en la ciudad de Valladolid.