Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Moquíhuix
En 1473 durante la veintena de "Hueyi Tecuilhuitl" (a partir del 13 de julio) estalló la guerra de Tlatelolco con sus vecinos de México-Tenochtitlán, a pesar del prestigio que los ejércitos tlatelolcas habían obtenido, su poder no pudo compararse con el de los tenochcas que ya eran la mayor potencia de la Cuenca de México. Las fuentes mencionan desde problemas familiares entre los gobernantes hasta cuestiones religiosas, lo más viable sería la riqueza y poder que acumulaba Tlatelolco por tener el control comercial, que poco a poco iba superando en importancia a Tenochtitlan. Moquíhuix no pudo obtener el apoyo de otras ciudades enemigas de los tenochcas y tuvo que enfrentar sólo a sus enemigos liderados por Axayácatl, Moquíhuix murió el día "5-quiyahuitl" que fue el 28 de julio, cuando el último reducto de la resistencia tlatelolca, su Templo Mayor, fue tomado por los tenochcas y el cayó desde lo alto del templo, las fuentes indican que o bien pudo haberse suicidado o haber sido arrojado por Axayácatl. Con esta derrota México-Tlatelolco se convirtió en tributario de Tenochtitlan y no volvieron a tener un gobernante propio hasta que en 1515 los mexicas nombraron a Cuauhtémoc como señor de la ciudad.