Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Conquista de México
Durante la breve estancia, los españoles habían descubierto accidentalmente tesoros escondidos en una de las recámaras principales del suntuoso palacio de Axayácatl; pero también habían valorado el posible riesgo de una emboscada por parte de los mexicas y por tales motivos decidieron someter a Moctezuma. El 14 de noviembre Cortés tomó como pretexto los acontecimientos de Nautla para arrestar al "tlahtoani", exigiendo también castigo para los responsables. Sorprendido, Moctezuma negó haber ordenado el ataque y mandó llamar a Cuauhpopoca, los emisarios mexicas fueron acompañados por Francisco de Aguilar, Andrés de Tapia y Gutiérrez de Valdelomar. A partir de ese momento el "tlatoani" fue vigilado por una escolta española. Cuando regresaron los emisarios, el "tlahtoani" otorgó el privilegio de juicio a Cortés; el proceso fue breve y se sentenciaron a morir en la hoguera a Cuauhpopoca, a su hijo y quince principales de Nautla. Para prevenir una sublevación, Moctezuma fue entonces sometido con grilletes y se le obligó a presenciar la ejecución. El pueblo mexica, en silencio y expectante, comenzó a dudar de su máximo dirigente por la sumisión mostrada.