Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Persépolis
En , Alejandro Magno, en su campaña de Oriente, ocupó y saqueó Persépolis, incendiando el palacio de Jerjes, para simbolizar quizá el fin de la guerra panhelénica de revancha contra los persas. En 316 a. C., Persépolis era todavía la capital de Persis, una provincia del nuevo Imperio macedónico. La ciudad decayó gradualmente durante el periodo seléucida y las épocas posteriores. En el siglo III, la cercana ciudad de Istajr se convirtió en centro del Imperio sasánida.