Reforma protestante en España
Sin embargo, la Reforma protestante en España no arraigó debido a la implacable persecución a la que fueron sometidos los luteranos por la Inquisición española, lo que obligó a los que pudieron escapar a refugiarse en estados protestantes o más tolerantes. Henry Kamen destaca que «España era el único país europeo que contaba con una institución nacional dedicada a erradicar la herejía». Pero también existieron otras razones, como las que señala Joseph Pérez: «España estaba alejada del epicentro de la revolución religiosa; las reformas introducidas en la disciplina eclesiástica y en las órdenes religiosas en los primeros años del siglo XVI, aunque limitadas, habían contribuido a corregir ciertos abusos; por último, las inquietudes religiosas habían adoptado en la península Ibérica una forma original. En España es más fuerte la tentación del iluminismo que la del luteranismo o del calvinismo». Henry Kamen apunta otra más: «España no había experimentado desde el comienzo de la Edad Media ni una sola herejía que triunfara a nivel popular. Todas las luchas ideológicas desde la Reconquista se habían dirigido contra las religiones minoritarias, el Judaísmo y el Islam. En consecuencia, no había habido herejías autóctonas, al estilo de la de John Wycliff en Inglaterra, sobre las que pudieran enraizar las ideas luteranas».
Reforma protestante
En 1530, CarlosV convocó otra Dieta en la ciudad de Augsburgo y en ella intentó conseguir que los luteranos y los católicos se pusieran de acuerdo para aceptar una doctrina cristiana común que superase la división religiosa. Lutero fue invitado de nuevo a asistir, pero se negó y envió en su lugar a su discípulo Philipp Melanchthon. Los esfuerzos de CarlosV en la Dieta fueron inútiles, pues Melanchthon se negó a cualquier acuerdo y en su lugar los protestantes redactaron la llamada Confesión de Augsburgo, en la que exponían sistemáticamente los principios de su doctrina. Los católicos seguirían pronto su ejemplo, redactando también su compendio doctrinal, de modo que la cristiandad occidental se había dividido irremediablemente. Lutero muere en 1546 mientras CarlosV preparaba en Alemania una campaña contra la liga de Esmalcalda, defensora del protestantismo. CarlosV presentó su campaña no como una guerra contra los protestantes, sino como un castigo contra los nobles que se habían rebelado contra su emperador; en su ejército había, sobre todo, tropas españolas, pero también nobles protestantes que no se habían unido a la liga y que permanecían fieles a CarlosV. El ejército de CarlosV derrotó a la liga de Esmalcalda en 1547 en la gran batalla de Mühlberg. Parecía que el triunfo de CarlosV era total y toda Sajonia fue ocupada por las tropas del emperador germánico.