Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Atahualpa
Según el cronista Pedro Pizarro, Huáscar envió al norte un ejército que sorprendió a Atahualpa en Tomebamba y le derrotó. Atahualpa fue capturado y encerrado en un tambo (albergue quechua) pero logró fugarse. Posteriormente, el propio Atahualpa difundió la leyenda de que su padre, el Sol, le ayudó a huir convirtiéndole en serpiente, lo que le permitió escaparse por un pequeño agujero. Durante su cautiverio perdió una oreja. Desde entonces llevaba una manta sobre la cabeza atada al mentón para ocultar la mutilación. Según el cronista Miguel Cabello Valboa es inverosímil que Atahualpa fuera capturado ya que los seguidores de Huáscar le habrían ejecutado de inmediato.