Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Tezozómoc
Parece que Tezozómoc y los altos mandos de su gobierno intentaron establecer un fuerte poder político de carácter centralista. De esta manera se explica que el gobierno tepaneca trató de destruir los restos de la antigua estructura tolteca. Los tenochcas estuvieron en contra al régimen centralista tepaneca, con esto Tenochtitlan firma una enemistad con Azcapotzalco. En estas circunstancias el aliado natural de los mexicas tenía que ser el joven príncipe acolhua Nezahualcóyotl que con sus partidarios trató de organizar la resistencia en contra del gobierno tepaneca, por esta razón el coyote emplumado representaba un peligro para el señor tepaneca, así que era muy urgente dar muerte al heredero al trono chichimeca. Tezozómoc había introducido el concepto del estado centralista el cual consistía en un régimen administrativo que ya no respetaba a las distinciones étnicas, ni a los antiguos moldes gubernamentales de los toltecas. Entre los mexicas y aliados empezaron estar en contra del concepto gubernamental de Tezozómoc, esto daría paso a que estallara la guerra contra Azcapotzalco. Un joven cihuacoatl en Tenochtitlan, Tlacaelel desempeñaría un papel importante en la lucha siguiente, precisamente porque renovó la ideología de los tradicionalistas, propagando el concepto de la responsabilidad del dios tribal mexica, Huitzilopochtli, y por consecuencia la del pueblo mexica.  En 1427 muere en su palacio el tirano de Azcapotzalco Tezozómoc, durante su ceremonia fúnebre, Netzahualcóyotl estuvo presente. Las causas de su muerte no están claras pues se vivía u momento político bastante tenso y las facciones intrigaban, no sólo en la corte tepaneca, sino en los principales señoríos del todo el Anáhuac, para arrebatarle el poder. Tezozómoc dejo como heredero al trono tepaneca a su hijo Tayatzin, sin embargo, su hermano Maxtla usurpa el trono asesinando a su hermano Tayatzin. Maxtla fue un verdadero tirano, pues optó por medidas muy autoritarias sobre sus más fieros súbditos, los mexicas. Con esto se firma una guerra civil que tuvo como consecuencia la pérdida de la hegemonía política de Azcapotzalco y el establecimiento de un nuevo orden político impuesto por la triple alianza encabezada por Tenochtitlan la cual se convertiría en el centro del poder político, bélico y religioso en todo el valle de México.