Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Caída de Babilonia
Tras su caída, Babilonia se encontró bajo dominio extranjero por primera vez. Se estableció un nuevo sistema de gobierno y se desarrolló un estado multinacional persa. Este sistema de gobierno llegó a su apogeo después de la conquista de Egipto por Cambises II durante el reinado de Darío I, y luego recibió su fundamento ideológico en la inscripción de los reyes persas.