Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Quivira
Moctezuma intentó en reiteradas oportunidades persuadir a los españoles para que desistieran en su avance hacia el corazón del Imperio Azteca, sin embargo Cortés repetía a los emisarios mexicas que no desistiría en su pedido para entrevistarse con el emperador puesto que venía en representación de "don Carlos de Austria, monarca de Oriente", y que no podía defraudar el honor de su rey. La insistencia de Cortés irritó en gran medida a Moctezuma quién planteó la posibilidad de enviar a sus tropas para eliminar de una vez por todas a los recién llegados, sin embargo, desde la expedición de Grijalba, una serie de malos presagios venían anunciando el enojo de los dioses mexicas y la ruina del Imperio Azteca a manos de gente venida del Oriente, por lo que finalmente Moctezuma desestimó la idea de enfrentar directamente a los españoles. Mientras tanto Cortés prosiguió con su marcha hacia el interior del continente donde fue bien recibido por varios caciques de la región quienes le informaron sobre la tiranía de Moctezuma e incluso algunos le ofrecieron su obediencia. Por consejo de unos indios amigos, los españoles avanzaron hacia el territorio de Tlascala o Tlaxcala, una confederación que continuamente se hallaba en guerra con los mexicas. Allí Cortés envió a cuatro embajadores al Senado para solicitar el permiso de paso para sus tropas, sin embargo, el pedido fue rechazado y se produjo un enfrentamiento entre los europeos y los indígenas de Tlaxcala, que resultó en una nueva victoria para las tropas de Cortés.