Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Conquista de México
Una pequeña comitiva de españoles fue enviada en búsqueda de oro a Tetzcuco. Los guías eran Netzahualquentzin y Tetlahuehuezquititzin, ambos hermanos de Cacama. Debido a un malentendido, se sospechó de una posible traición de Netzahualquentzin, motivo por el cual fue sentenciado a morir en la horca. Cacama, exacerbado, intentó sublevarse con los señores de Coyoacán, Tlacopan, Iztapalapa, Toluca y Matalcingo, pero Ixtlilxóchitl, también hermano y a la vez enemigo de Cacama, lo traicionó. Los rebeldes fueron arrestados y Cortés decidió nombrar a Coanácoch como nuevo "tlahtoani" de Tetzcuco. Días más tarde, Pedro de Alvarado torturó a Cacama para que este entregara una mayor cantidad de oro, acción que fue denunciada por Bernardino Vázquez de Tapia durante el juicio de residencia de Alvarado.