Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Conquista de México
Los purépechas eran enemigos de los mexicas, no obstante Cuitláhuac había enviado mensajeros pidiendo ayuda al "cazonci" Zuanga, quién indiferente ante la situación de Tenochtitlan, decidió no apoyarlos. Alguno de los mensajeros mexicas había llegado enfermo de viruela, lo cual provocó una epidemia en la zona. Zuanga murió a los pocos días a causa de la enfermedad. El sucesor del gobernante purépecha fue su hijo mayor Tangáxoan Tzíntzicha, a quien también solicitó ayuda Cuauhtémoc, pero la negativa fue más violenta; el nuevo "cazonci" ordenó matar a los mensajeros.