Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Levante mediterráneo
El equilibrio subsecuente de poderes fue de breve duración. En el año 550 a. C. los persas se rebelaron contra los medos y conquistaron su imperio, y en fechas posteriores hicieron lo mismo con los reinos de Lidia (Anatolia), Babilonia, y Egipto, así como con la meseta iraní hasta casi la India. Este reino estaba dividido en varias satrapías y gobernado según el modelo asirio. En este tiempo el zoroastrismo se convirtió en la religión predominante en Persia.