Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Tecayehuatzin de Huexotzinco
Buscando preservar la independencia de su reino pide ayuda a Moctezuma Xocoyotzin, sin embargo tras los acuerdos del señorío de Chololllan con los tlaxcaltecas se ve forzado a negar la amistad. El emperador azteca manda emisarios al reino para preguntar las intenciones políticas de Tecayehuatzin, e invitarlo a una fiesta a México-Tenochtitlan si aún mantenía la alianza. La respuesta a los mensajeros, entre lágrimas de parte del príncipe huexotzinca, deja entrever la doble vida política necesaria para el sobrevivir de Huexotzinco:"Decidle a vuestro señor que mi voluntad es servirle toda mi vida por el buen tratamiento que a mí y a mi gente en su ciudad me hizo, pero que esta gente inconstante y novelesca se han hecho una con los de Cholula y me han pedido, so pena que me quitarán mi reino y destruirán mi generación toda, que no admita vuestra paz y amistad. Pero que con todo eso, yo enviaré mis principales a que asistan a la fiesta en mi lugar" El emperador azteca ve la situación crítica de Huexotzinco y manda un gran contingente bajo el mando de su hijo Tlacahuepantzin. Una rápida respuesta de los señoríos tlaxcaltecas diezma este ejército, matando al hijo del emperador en el proceso, arruinando a Huexotzinco por años e iniciando una serie de guerras que durarían 15 años hasta la llegada de Hernán Cortés.