Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Conquista de México
A Cortés no le interesaba en ese momento la muerte de Cuauhtémoc. Prefirió utilizar ante los mexicas su reconocimiento como "tlatoani", aunque en realidad ya era súbdito del emperador Carlos V y del propio Cortés. Así lo hizo con éxito, aprovechando la iniciativa y el poder de Cuauhtémoc a quien le restituyó el estatus de noble mexica, respetado y bien tratado pero cautivo, para usar su prestigio y autoridad a fin de gobernar a los vencidos, asegurando la colaboración de los mexicas en los trabajos de limpieza y restauración de la ciudad. Lo primero que ordenó fue restablecer el suministro de agua potable a la ciudad. La reconstrucción de Tenochtitlan se realizó al estilo renacentista europeo para convertirla más tarde con el nombre de México, en la capital de la Nueva España, que fue el primer virreinato de las Indias.