Robert Downey Jr.
En 2007, Downey fue seleccionado para interpretar al personaje de Tony Stark / Iron Man y con ello protagonizó "Iron Man" (2008). La película recibió alabanzas de la crítica, con la actuación de Downey siendo considerada una de las mejores de su carrera. Además de ello, fue un éxito arrasador en taquilla, recaudando $585 millones, que la convirtieron en la octava película más taquillera del 2008 y en la más taquillera de la carrera del actor hasta ese momento. Luego de dicho éxito, Downey tuvo una breve aparición en "The Incredible Hulk" (2008) y firmó un contrato con Marvel Studios para seguir interpretando al personaje por tres proyectos más, lo cual dio lugar al Universo cinematográfico de Marvel.
Iron Man 3
La semana siguiente, Guy Pearce entró en conversaciones para interpretar a Aldrich Killian, un personaje que aparece en el arco argumental de cómics "Extremis". La estrella china Andy Lau se involucró en negociaciones para unirse a la película, como un científico chino y viejo amigo de Stark que llega a ayudarlo. Lau más adelante rechazó el papel, y Wang Xueqi fue elegido en su lugar. Jessica Chastain entró en negociaciones para una papel en la película, pero se retiró debido a problemas de agenda. En mayo, Rebecca Hall fue elegida en su lugar, y su papel fue descrito como "una científica que tiene un rol fundamental en la creación de una nanotecnología conocida como Extremis." En las siguientes semanas, James Badge Dale fue elegido como Eric Savin, Ashley Hamilton como Potencia de Fuego, y Favreau regresó a repetir su papel como Happy Hogan de las dos primeras películas. Stéphanie Szostak y William Sadler también se incorporaron al elenco, este último como el presidente de los Estados Unidos. A pesar de primeros informes erróneos de que Cobie Smulders repetiría su papel como Maria Hill de "The Avengers" en la película, Smulders escribió en su página de Twitter verificada que no era el caso.