Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Coyoacán
En torno a la llegada de los españoles a México, Coyoacán era uno de los altépetl sujetos a México-Tenochtitlan. En esa época era gobernado por Cuauhpopoca, emparentado por las alianzas matrimoniales con los tlatoanis mexicas y administrador de las tierras del Totonacapan. Cuauhpopoca compartía —con otros miembros de la realiza tenochca como Cacama— la opinión de que había que combatir a los españoles, que habían entrado en los dominios mexicas por el norte del actual estado de Veracruz. En abril de 1519 los totonacos, apoyados por los españoles, intentaron resistirse al pago del tributo a México-Tenochtitlan. Los mexicas sometieron a los totonacos, que abandonaron a los españoles a su suerte. Juan de Escalante fue decapitado y su cabeza fue enviada a Moctezuma Xocoyotzin. Con este pretexto, Hernán Cortés ordenó la prisión para Moctezuma y la ejecución de Cuauhpopoca, dando inicio a las hostilidades entre los mexicas y los españoles y sus aliados.