Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Hernán Cortés
Hernán Cortés se dirigió hasta Veracruz rumbo a Las Hibueras en compañía de su ejército, en donde se embarcó hasta la villa del Espíritu Santo. De ahí continuó por tierra hasta Tabasco transitando por Cupilco, Cimatán, Nacaxuxuca, Zaguatán, Chilapan, Ixtapa, Acalán, Tatahuitalpan, Teutiercas y Usumacinta. De acuerdo con el investigador Juan Miralles, uno de los caciques de Itzamkanac previno a Cortés acerca de que Cuauhtémoc junto con Tetlepanquétzal y Coanácoch promovían una conjura para matarlo a él junto a todos los españoles. Cortés detuvo a los sospechosos de la posible sublevación y los interrogó por separado. El interrogatorio sacó en limpio que los principales responsables eran Cuauhtémoc y Tetlepanquétzal. Por tal motivo, al sureste de Xicalango, aún dentro de la jurisdicción de Acalán de los mayas chontales se realizó la sentencia y ejecución por ahorcamiento del último "huey tlatoani" Cuauhtémoc. También fueron ejecutados el señor de Tlacopan Tetlepanquétzal y muy probablemente el señor de Tetzcuco, Coanácoch. De acuerdo a Ixtlilxóchitl, el ahorcamiento fue en Acalán y no en Itzamkanac, por otra parte Coanácoch fue salvado cuando estaba siendo ejecutado en la horca, sin embargo murió a consecuencia de la acción, pocos días después, el día 28 de febrero de 1525. Años más tarde, Juan de Torquemada en su obra "Monarquía Indiana" introdujo la versión de que Coanácoch fue otro de los ahorcados.