Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Historia del Perú
Los españoles, con ayuda de los grupos étnicos opuestos a la dominación cuzqueña o simplemente opuestos a que Atahualpa fuera el gobernante en lugar de Huáscar, se apostaron de manera estratégica por toda la plaza de Cajamarca. Así, entró Atahualpa, llevado en andas, seguido por el curaca de Chincha, también en andas debido a su importante condición como aliado del imperio, con su enorme séquito y algunos guerreros, mientras que el grueso del ejército se quedó en las afueras de la ciudad. El sacerdote dominico Vicente de Valverde fue el portavoz de los españoles, que demandaron al Inca que se sometiera a la voluntad del Rey de España y se convirtiera al cristianismo, siguiendo la fórmula del Requerimiento. El diálogo que siguió ha sido narrado de forma diferente por los testigos. Según algunos cronistas, la reacción del Inca fue de sorpresa, curiosidad, indignación y desdén. Atahualpa exigió más precisiones, por lo que recibió de manos de Valverde un breviario, al que revisó minuciosamente. Al no encontrarle significado alguno, el Inca lo tiró al suelo. A una señal, los españoles atacaron al Inca y a su séquito, matando a centenares de indígenas. Tras esta matanza de Cajamarca, Atahualpa fue puesto en prisión, donde ofreció llenar una sala con objetos de oro y dos con objetos de plata, a cambio de su libertad, lo que los españoles, codiciosos, aceptaron.