Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Reino quiché de Q'umarkaj
Ambos ejércitos chocaron en el valle de Pinal, al sur de Quetzaltenango. En una intensa y sangrienta batalla el ejército k'iche' fue derrotado por las fuerzas conjuntas de los españoles, aztecos, y kaqchikeles. Tekum Uman y 8400 (¿?) de sus guerreros perdieron la vida. Después de haber sufrido varias derrotas posteriores, los k'iche's ofrecieron su vasallaje a los españoles y les invitaron a Q'umarkaj. Al llegar a la capital del Reino K'iche', Alvarado fue advertido de que iba a ser traicionado, por lo que antes capturó al rey y los nobles de Q'umarkaj y ordenó quemarlos vivos. Alvarado instaló dos líderes k'iche' menores como gobernantes títere y continuó con la sumisión de otras comunidades k'iche' en la zona. Q'umarkaj fue arrasado y destruido para impedir que los k'iche's pudieran restablecerse y volver a utilizar el sitio fortificado. La población sobreviviente de Q'umarkaj tuvo que trasladarse al pueblo cercano de Santa Cruz del Quiché.