Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Los aztecas bajo el dominio español
Al principio se escogía un tlatoani y un gobernador. Tras la muerte de Cuauhtémoc, la dinastía legítima de Tenochtitlan fue restablecida en 1530 con el ascenso al trono de Panitzin (hermano de Montezuma), que fue reconocido como tlatoani y gobernador. Su sucesor fue Tehuetzqui, nieto de Tizoc, el segundo gobernador en 1540 y a principios de la década de 1550. Cuatro años después, tras su muerte, se estableció un nuevo gobierno estableciendo a Esteban de Guzmán (gobernador de Xochimilco) como juez de residencia indígena. El último gobernador-tlatoani fue Luis de Santa María Cipac, nieto de Ahuitzotl. Con Cipac de gobernador "“Ya los nativos de México no serían gobernadores ni regirían en el altepetl de México Tenochtitlan”"