Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Cuauhpopoca
Al recibir a Cuauhpopoca prisionero, el tlatoani cedió a Cortés el privilegio de juzgarlo y condenarlo. Cuauhpopoca llegó acompañado de su hijo, y quince principales participantes del consejo mexica acusados de dar muerte a los españoles en Nautla. Cortés preguntó directamente a Cuauhpopoca si era vasallo de Moctezuma, a lo que respondió: Cortés replicó: Cortés quería saber si la orden de los ataques había sido girada por Moctezuma, pero la respuesta tanto de Cuauhpopoca como de sus principales fue negativa. Fue entonces cuando se fijaron diecisiete postes como cadalsos para los sentenciados en lo que hoy es la Plaza de la Constitución. Se giró la orden de comenzar a quemarlos vivos, y ante el lento y largo martirio, los sentenciados en agonía dijeron que la orden había sido girada por Moctezuma. La hoguera debió de ser enorme, y una multitud contempló la ejecución en silencio.