Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Historia de Sudamérica
El sometimiento del actual territorio colombiano abrió el camino para que los españoles se enfrentaran al poderoso Imperio inca que regía en una extensión que va desde gran parte del actual Ecuador hasta el norte de Chile. El Imperio Inca tuvo una reducción de casi el 90% de su población a causa de epidemias como la viruela de la cual también se contagiaría el Sapa Inca Huayna Cápac causando su muerte, aunque algunas investigaciones recientes apuntan a que realmente fue envenenado por los Chachapoyas. El Imperio Inca quedó acéfalo teniendo como consecuencia el inicio de guerras civiles por el poder, la guerra civil incaica duraría 4 años culminando en la Batalla de Quipaipán en 1532 con la captura del Sapa Inca Huáscar autoproclamándose Atahualpa como el nuevo Sapa Inca. Los españoles aprovecharon este evento para formar alianzas con fuerzas políticas del Tawantinsuyo que habían formado parte del bando de Huáscar. Francisco Pizarro ofreció a Atahualpa en reunirse desarmado en Cajamarca para dialogar, pero bien pronto Pizarro se volvió en contra del monarca y lo hizo prisionero, lo que le ganó la simpatía con los grupos políticos que habían luchado por Huáscar en la Guerra civil incaica. Atahualpa al temer una alianza de Huáscar con los Españoles (aún siendo capturado) mandó a asesinar a Huáscar y a todo su linaje real sobreviviendo muy pocos herederos de sangre real, entre los sobrevivientes se encontraba Manco Inca. Atahualpa es ejecutado en 1533 iniciando así la Conquista del Tahuantinsuyo, esta empresa duraría 40 años con aproximadamente cien batallas en donde se estima la muerte de miles de soldados españoles y decenas de miles de soldados autóctonos que lucharon tanto al favor del Imperio Inca como por el Imperio Español. Entre los eventos más destacables de la guerra Inca-España se tiene el Sitio del Cuzco, Sitio de Lima, Batalla de Sacsayhuamán y Batalla de Ollantaytambo. El Imperio Inca dejaría de existir el 24 de septiembre de 1572 con la muerte de Túpac Amaru I, el último de los Incas de Vilcabamba.