Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Huey Tlatoani
De acuerdo con algunos registros existieron doce tlatohqueh en México-Tenochtitlan. El primero de ellos, Tenoch, es considerado por muchos una figura mítica, en cualquier caso, más que considerarlo el primer gobernante hay que recordar que es el último caudillo (cuauhtlahto). El último tlatoani, Cuauhtémoc, fue ejecutado el 28 de febrero de 1525 por las tropas españolas al mando de Hernán Cortés cuatro años después de la caída de México-Tenochtitlan. Después de la muerte de Cuauhtémoc le continuaron gobernantes títeres elegidos por los españoles; esto continuó hasta 1565 cuando finalmente el cargo de tlatoani fue abolido.