Guerras romano-sasánidas
El Imperio sasánida, por el contrario, desapareció por completo en 651. Tras la derrota de la Kadesia, en 636 (o 637), los árabes aniquilaron al ejército persa en 642 en la batalla de Nihavand. El último gran rey, Yazdegerd III, tuvo un final ignominioso: en 651 fue asesinado en el extremo nororiental de su deshecho imperio por un gobernador local (o por un molinero). Aunque la herencia cultural de los sasánidas dejó su impronta duradera en el mundo árabe, con la caída de su imperio terminó la última fase de la historia antigua del Próximo Oriente.
Dinastía arsácida de Armenia
En 224, Ardashir I derrocó a los arsácidas de Partia dando inicio a un nuevo reino persa bajo la dinastía sasánida. Los sasánidas estaban determinados a restaurar la vieja gloria de la antigua Persia, haciendo del zoroastrismo la religión del estado y reclamando Armenia como parte del imperio. Para preservar la autonomía de los arsácidas en Armenia, Tirídates II intentó mantener relaciones amistosas con Roma. Esta fue una opción desafortunada, porque el rey sasánida Sapor I derrotó a los romanos y obtuvo una paz con el emperador Filipo el Árabe, por la que Roma consentía en pagar tributo y abandonar el control de Armenia. En 252, Sapor invadió Armenia y, forzando a Tirídates a huir, instaló a su propio hijo Ormuz en el trono armenio. Cuando Sapor I murió en 270, Ormuz ocupó el trono persa y su hermano Narsés gobernó Armenia en su lugar. Bajo el reinado de Diocleciano, Roma intentó instalar a Kosrov II como rey de Armenia, entre 279 y 287. Él tenía la posesión de la parte occidental del territorio armenio. Pero los sasánidas convencieron a algunos nobles para rebelarse, matando a Kosrov. Cuando Narsés marchó para tomar el trono persa en 293, el asesino de Kosrov fue instalado en el trono armenio. Narsés fue derrotado en 298, y el hijo de Kosrov, Tirídates III, recuperó el control de Armenia con la ayuda de los soldados romanos.