Sitio de Tenochtitlan
Durante este tiempo, la capacidad de los mexica de operar se había visto poderosamente reducida debido a la epidemia de peste y a la inestabilidad política de la sucesión, pero el regente Cuauhtémoc se vio capaz de enviar a cuatro expediciones 10.000-20.000 guerreros para tratar de impedir la toma de las ciudades tributarias. Estas fuerzas fueron derrotadas, en muchos casos por los propios aliados indígenas de Cortés, lo que ayudó a recuperar la moral de los españoles y a disipar el terror que los indígenas tenían hacia sus antiguos señores aztecas. Tras asegurar en marzo de 1521 el control de Chalco, Tlamanalco y Huaxtepec, Cortés envió prisioneros a Cuauhtémoc con el mensaje de que los dominios aztecas ahora le pertenecían y que Tenochtitlan estaba acorralada. En abril, reuniéndose con los caciques locales para aglutinar sus fuerzas, Cortés capturó la última ciudad portuaria de Xochimilco, en la que fue derribado del caballo y habría perdido la vida si no fuera por Cristóbal de Olea (no confundir con Cristóbal de Olid), y poco después repelió un asalto de 17.000 aztecas que intentaron recapturar la ciudad. Poco después encontró evacuados y desiertos los señoríos de Coyoacán, Tacuba, Atzcapotzalco y Cuauhitlan.
Provincia de Pichincha
Cuando llegaron los españoles al Tahuantinsuyo, el imperio inca estaba sumergido en una guerra civil provocada por la pugna de poder entre Atahualpa y su hermano Huáscar. El primero defendía su hegemonía desde Quito, el segundo desde Cuzco. Atahualpa y su ejército vencieron a Huáscar en las cercanías del río Apurimac y este le dio a elegir a Huáscar, vivir y que se quede con el imperio de Cuzco o morir. Huáscar indignado por la derrota aceptó la muerte. Pero en el año de 1533, luego de pacificar el imperio, Atahualpa aceptó una reunión con Francisco Pizarro, en la cual fue capturado y días después asesinado por órdenes del español.