Espasmo muscular
Una teoría más plausible se basa en el funcionamiento de los músculos esqueléticos como pares antagonistas: por ejemplo, la contracción del bíceps está asociada a la relajación del tríceps. Esta contracción y relajación muscular está mediada por dos tipos de proteínas, miosina y actina. La miosina se une a la actina durante la contracción y se libera durante la relajación. El proceso de relajación requiere que la miosina esté unida a una ATP (una molécula usada por los procesos celulares para intercambiar energía) y magnesio. La cantidad de ATP y magnesio disminuye durante el ejercicio, provocando que la miosina no pueda desprenderse de la actina y, por ende, que el músculo no pueda relajarse produciendo los calambres. Además de magnesio se ha sugerido que otros electrolitos, como el calcio o el sodio, podrían estar implicados.
Respuesta a proteínas desplegadas
Los músculos esqueléticos son sensibles al estrés fisiológico, así el ejercicio puede alterar la homeostasis del ER. Esto hace que la expresión de chaperonas del retículo que se induce por la UPR en respuesta al estrés del ER inducido por el ejercicio. La contracción muscular durante el ejercicio produce la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, SR, sistema ER del músculo esquelético. Este calcio luego interactúa con la calcineurina y la calcio calmodulina cinasa II que a su vez activan factores de transcripción. Estos factores de transcripción a continuación, proceder a alterar la expresión de genes regulados por el ejercicio muscular. PGC-1 alfa, un coactivador transcripcional, es un factor de transcripción clave que participa en la mediación de la UPR en una manera específica de tejido en los músculos esqueléticos por coactivating ATF6alpha. Por lo tanto, PGC-1 alfa se expresa en los músculos después de la práctica de ejercicio agudo y largo plazo. La función de este factor de transcripción es aumentar el número y la función de las mitocondrias, así como para inducir un cambio de fibras esqueléticas para frenar las fibras oxidativas musculares, ya que son resistentes a la fatiga. Por lo tanto, esta media la UPR vía cambios en los músculos que se han sometido a entrenamiento de resistencia, haciéndolos más resistentes a la fatiga y de protegerlos del estrés en el futuro.