Espasmo muscular
Una teoría más plausible se basa en el funcionamiento de los músculos esqueléticos como pares antagonistas: por ejemplo, la contracción del bíceps está asociada a la relajación del tríceps. Esta contracción y relajación muscular está mediada por dos tipos de proteínas, miosina y actina. La miosina se une a la actina durante la contracción y se libera durante la relajación. El proceso de relajación requiere que la miosina esté unida a una ATP (una molécula usada por los procesos celulares para intercambiar energía) y magnesio. La cantidad de ATP y magnesio disminuye durante el ejercicio, provocando que la miosina no pueda desprenderse de la actina y, por ende, que el músculo no pueda relajarse produciendo los calambres. Además de magnesio se ha sugerido que otros electrolitos, como el calcio o el sodio, podrían estar implicados.
Bomba muscular
Entre las relajaciones musculares, la presión intramuscular vuelve transitoriamente a un nivel inferior a la presión sanguínea venosa y la sangre del sistema capilar vuelve a llenar las venas hasta la siguiente contracción. Se ha postulado que este cambio en presión puede ser lo suficientemente grande para extraer sangre del lado arterial al lado venoso. Se ha hipotetizado que esta bajada de presión durante la contracción rítmica realmente aumenta el flujo de sangre a través del músculo y puede ser responsable de una porción del aumento de flujo sanguíneo muscular inmediatamente en el inicio de la actividad. Aunque esta explicación es atractiva porque podría explicar la presión fácilmente observable emparejada entre la contracción muscular y un rápido incremento en el flujo sanguíneo muscular, han surgido pruebas recientes que pone en duda esta teoría. Los experimentos han mostrado que puede ocurrir una fuerte contracción muscular sin el correspondiente incremento del flujo sanguíneo muscular esquelético. Dada la forma propuesta de acción de la bomba muscular para incrementar el flujo sanguíneo arterial, sería imposible que la contracción muscular y la hiperemia muscular esquelética estuvieran desemparejadas. Otro experimento reciente solo fue capaz de encontrar prueba de que la vasodilatación, no el bombeo muscular esquelético, era responsable de mantener la presión adecuada y el retorno venoso. Sin embargo, esto puede deberse a la falta de pruebas fisiológicas rigurosas utilizadas hasta ahora para probar la bomba.