Espasmo muscular
Una teoría más plausible se basa en el funcionamiento de los músculos esqueléticos como pares antagonistas: por ejemplo, la contracción del bíceps está asociada a la relajación del tríceps. Esta contracción y relajación muscular está mediada por dos tipos de proteínas, miosina y actina. La miosina se une a la actina durante la contracción y se libera durante la relajación. El proceso de relajación requiere que la miosina esté unida a una ATP (una molécula usada por los procesos celulares para intercambiar energía) y magnesio. La cantidad de ATP y magnesio disminuye durante el ejercicio, provocando que la miosina no pueda desprenderse de la actina y, por ende, que el músculo no pueda relajarse produciendo los calambres. Además de magnesio se ha sugerido que otros electrolitos, como el calcio o el sodio, podrían estar implicados.
Espasmo muscular
Estudios más recientes muestran que la mencionada disminución de minerales o la deshidratación tendrían poca importancia en el desarrollo de los espasmos musculares. Al parecer la principal causa de los calambres asociados al ejercicio estaría relacionada con un control neuromuscular alterado. El ejercicio intenso provocaría una sobrexcitación de las motoneuronas y una disminución de las señales inhibitorias del sistema nervioso central hacia estas neuronas. Este estado se alcanza cuando el músculo se fatiga y de continuar estimulando el músculo más allá de este punto se corre el riesgo de que se produzcan contracciones involuntarias, es decir calambres. Una forma efectiva de prevenir calambres es hacer que el sistema nervioso central envíe un mayor número de señales inhibitorias, lo que se logra estirando el músculo. Esto explicaría por qué estirar los músculos después de hacer ejercicio previene los calambres.