عصبون
العَصَبُون أو الخلية العصبية هو خلية قابلة للإستثارة كهربائياً ويُمكنها معالجة ونقل المعلومات عبر إشارات كهربائية وكيميائية. تنتقل تلك الإشارات بين العصبونات عبر المشبك العصبي ، الذي هو عبارة عن روابط متخصصة تربط العصبون مع الخلايا الأخرى. تتصل العصبونات مع بعضها البعض لتشكّل شبكات عصبونية . العصبونات هي المكونات الأساسية للمخ (الدماغ) والنخاع الشوكي للجهاز العصبي المركزي، وهي أيضاً المكونات الأساسية للعُقَد العصبية للجهاز العصبي الطرفي.
آبومورفين
الأبومورفين يعتبر ناهض، أو مفعّل، لمستقبلي الدوبامين D1 وD2 مع الأفضلية لتفعيل مجموعة مستقبلات D2. أعضاء فصيلة مستقبلات ال D2 تتكون من مسقبلات D2، وD3، وD4، مجموعة المستقبلات هذه مشاركة في العملية التثبيطية للنواقل العصبية. عملية التثبيط تحدث عن طريق مسار من الإشارات العصبية تقوم بتفعيل المستقبل المرتبط بالبروتين G (G protein- coupled receptor )، تفعيل هذا المستفبل يؤدي إلى تثبيط عمل الإنزيم مُحَلِّقَةُ الأَدينيلات (adenylate cyclase )، وبالتالي تقل مستويات جزيء الإشارة الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي (cyclic AMP ) . مستقبل D4 يعتبر هدف مهم في مسار الإشارات العصبية (signaling pathway)، ويرتبط هذا المستقبل بمجموعة من الاضطرابات العصبية. النقص أو الزيادة في كمية الدوبامين من الممكن أن تمنع الوظيفة المناسبة للمستقبلات مما يؤدي إلى حالة مرضية. قديما فكروا أن تحفيز إفراز الدوبامين يكون في حالة انفصام الشخصية، لكن ظهر أن هذه العلاقة تعتمد على السبيل الذي حدثت به وكمية الدوبامين هو عامل من مجموعة عوامل أخرى. الآبومورفين يستخدم في الأمراض التي تكون فيها مستويات الدوبامين أقل من المعدل الطبيعي، مثل داء الباركنسون، ومن الممكن أن يساعد في إعادة الوضع الحركي الطبيعي عن طريق زيادة الإشارات التثبيطية.
استخدم الآبومورفين بنجاح ملحوظ لعلاج إدمان الكحول والمورفين. الطبيب الرئيسي في الخمسينيات وهو John Yerbury Dent( 1888-1962)، قديما في دراساته، اعتقد بشكل خاطئ أن كون الآبومورفين يستخدم على أنه مقيّء هو ما جعله فعالا لعلاج إدمان المسكرات. بعد ذلك أدرك أن للآبومورفين تأثير أعمق من ذلك. حاليا افترض أنه المشغل العصبي البيولوجي لنظام الدوبامين ولهذا أسماه "سبيل المكافأة ،reward pathway ".
استخدم الآبومورفين لأول مرة كعلاج لمرض باركنسون في وقت مبكر من عام1951، وقد سجل الاستخدام السريري لأول مرة في عام 1970 من قبل Cotzias ، وعلى الرغم من خاصية تحفيز القيء وقصر عمر النصف للآبومورفين فإن استخدامه عن طريق الفم غير عملي. وقد وجدت دراسة لاحقة أن الجمع بين الآبومورفين مع مضاد للقىء "دومبيريدون" قد حسّن النتائج بشكل ملحوظ. تسويق الآبومورفين لمرض الباركنسون جاء بعد استخدامه بنجاح في المرضى الذين يعانون من التقلبات الحركية باستخدام حقن إنقاذ بشكل متقطع وحقن تدفع الدواء بشكل متواصل (continuous infusions).
الاستخدام العلاجي للآبومورفين في مرض الباركنسون فعال لأن الدواء له فعالية دوبامينية قوية. عندما يحقن الآبومورفين تحت الجلد، يعتبر أنه ناهض الدوبامين الأكثر فعالية. خلال 02-3 دقائق من حقن الآبومورفين تظهر شدة فعالية الدواء "القدرة على تحويل مريض الباركنسون إلى حالة أفضل من حيث التحكم بالأعراض " وهذا الدواء يمكن مقارنته مع ل- دوبا. حقنة واحدة تحت الجلد يدوم مفعولها ل 90 دقيقة. بينما يمكن دمج الآبومورفين مع ل-دوبا، القصد من هذا هو تقليل جرعات ل-دوبا المستخدمة، لأنه في هذه المرحلة مريض الباركنسون بسبب استخدامه لدواء ل-دوبا من الممكن أن يشهد قدرا كبيرا من خلل الحركة وفترات off "حالة من نقصان القدرة على الحركة". وبعد تحدي الآبومورفين الناجح، تدريب المريض ومن يقوم بتقديم الرعاية له، ومعايرة الجرعة بحذر، من الممكن إبقاء المريض بالحالة الفاعلة "on state" باستخدام مضخة آبومورفين كعلاج فعال ووحيد.
هيدروكلوريد الآبومورفين (الاسم التجاري "Uprima"، "Ixense") كان علاج يستخدم لعدم القدرة على الانتصاب (ضعف الرجل). يقوم الآبومورفين بتحفيز الدوبامين بالدماغ وهذا ما يعتقد بأنه يعزز الاستجابة الجنسية لدى الرجل. وُجد أن فعالية الآبومورفين ضعيفة. لقد وجدوا في دراسة على نطاق واسع أجراها باحثون في المملكة المتحدة في وحدة سلامة الأدوية (Drug Safety Unite ) وجامعة بورتسموث (University of Portsmouth) وتم وقفها في المملكة المتحدة في يناير كانون الثاني عام 2006. حوالي 65%-70% شعروا أن الآبومورفين غير فعال، وقد قام 60% من أكثر من 11,000 مريض (متوسط أعمارهم 61) بوقف الدواء الدواء خلال الشهر الأول، و23% منهم بوقفه في الشهر الثاني. دراسات الولايات المتحدة ركزت على الرجال الذين يعانون من عدم القدرة العام على الانتصاب لدى الرجال. دواء مثل ال Uprima يؤثر على الرغبة الجنسية ولا يؤثر بشكل مجموعي على الجسم بخلاف دواء مثل الفاياجرا (Viagra)، والذي يؤثر على الدورة الدموية. لهؤلاء الرجال الذين يعانون من مشاكل بالرغبة الجنسية على عكس عدم القدرة على الانتصاب العام، يعمل ال Uprima في هذه الحالة كما هو متوقع.
الانتصاب لدى الرجال بشكل عام ينقسم إلى قسمين: انتصاب انعكاسي، وهذا الانتصاب يحدث عن طريق تحفيز وظيفي للقضيب، والنوع الثاني هو الانتصاب النفسي، وهو الذي يحدث بسبب التخيلات الجنسية، والأفكار الجنسية، أو بسبب النظر لأشياء محفزة جنسيا. الانتصاب النفسي يتم فقدانه تدريجيا لدى الرجال ما بين ال 45 و65 عام. الآبومورفين أظهر أنه من الممكن أن يعيد القدرة على الانتصاب النفسي للرجال الذين لن يتمكنوا من إعادته بطريقة أخرى.
عندما يحصل للبروتينات في الخلية مشكلة بالانطواء بسبب خلل، أو مشكلة بالتصنيع، أو طفرة هذا يؤدي إلى تغير بالشكل الثنائي للبروتين ويؤدي إلى تغييرات بالحمض الأميني. في حالات كثيرة من تجمع البروتين، الأطراف أو البقايا الكارهة للماء، في الوضع الطبيعي تكون في الجزء الداخلي للبروتينات الذائبة، لكن يحدث إعادة ترتيب فيصبح الجزء الكاره للماء معرض للمحلول الخارجي. هذا يؤدي إلى تفاعل بين الأجزاء الكارهة للماء لعدة بروتينات، وسبب هذا التفاعل لتقليل العشوائية وتقليل مساحة السطح الكارهة للماء المعرضة للمحلول. يتكون عدد قليل من الجزيئات أو البلازميدات التي لا تزال تذوب بالماء، لكن هذه الجزيئات تستمر بالنمو وتستمر بالتجمع فتخرج من المحلول، مما يؤدي إلى خلل بالخلية وحدوث أمراض. دراسات حديثة أظهرت أن التجمعات قبل اللُييف أيضا سامة للخلية لأنها عبارة عن تجمع للجزيئات الكارهة للماء من أجزاء مختلفة من الخلية مما يؤدي إلى إعادة ترتيب هيكل الخلية وفقدان الاتصال بين خلية وأخرى.
وتفيد التقارير بأن الآبومورفين هو المثبط أو المانع لتكون اللييف للاميلويد بيتا بروتين (Aβ) ومن هنا قد تأتي فعاليته في علاج مرض الزهايمر تحت إطار فرضية الأميلويد. الآبومورفين عبارة عن جزيء صغير وجد لتحفيز ال oligomerization لمجموعة جزيئات Aβ40، لكنه يثبط أو يمنع تكوين اللييفات الأكثر تطورا. قدرة الجزيئات الصغيرة على الحماية يعتقد أنه بسبب التأكسد التلقائي لمجموعة الهيدروكسيد. متى ما حدث تعديل على الجزء الوظيفي، القدرة على التثبيط تقل، مما يقلل التدخل المباشر وغير المباشر في تكوين اللييفات.
تم اختبار التأثيرات الوقائية للآبومورفين على فئران لديها طفرة بالجين المتعلق بمرض الزهايمر مثل جين اميلويد البروتين(APP)، وهو الجين المسؤول عن بناء جزيء الاميلويد. لقد لوحظ أن الآبومورفين يحسن فعالية الذاكرة بعد إجراء الاختبار Morris Water Maze بنجاح. مستويات البروتينات الضالة التي تؤدي إلى اضطراب عصبوني في دماغ الفئران يتم حسابها أيضا. لقد لوحظ بعد العلاج أن مستويات الجزيئات Aβ42 داخل العصبونات أقل عند مقارنتها بفئران لم تخضع لعلاج. هذه النتائج متوافقة مع النتائج الأخرى المتعلقة ببروتينات مرض الزهايمر وبروتينات تاو (tau proteins) التي لوحظ أنها تقل أيضا عند العلاج بالآبومورفين. وقد تبين أن الآبومورفين يحفز تحطم Aβ ويمنع تكونه بسبب خصائصه المانعة للأكسدة. جرعات معتدلة من الآبومورفين أثبتت أنها تؤدي إلى تحسن أما استخدامه بكثيرة لا يؤدي إلى منفعة، على العكس فإنه من الممكن أن يسبب السمية.