سوريا العثمانية
في 24 آب/أغسطس 1516 نشبت معركة مرج دابق بين الجيش العثماني بقيادة السلطان سليم الأول والجيش المملوكي بقيادة قانصوه الغوري، وخلال المعركة انسحب عدد من الأمراء المحليين والولاة المماليك من الجيش والتحقوا بالعثمانيين وكان منهم جان بردي الغزالي نائب دمشق وجمال الدين اليمن شيخ تنوخ والأمير منصور الشهابي أمير الشهابيين في حوران وحاصبيا وفخر الدين أمير الشوف وعساف التركماني أمير كسروان، وقد بدأت عملية الانسحاب عندما مالت الكفة لصالح العثمانيين.
بيت جبرين
في سنة 1516 غزا العثمانيون فلسطين منتصرين على المماليك في معركة مرج دابق. فأصبحت بيت جبرين تابعة إداريًا لناحية الخليل، التي كانت جزءًا من سنجق غزة. لم يُمارس العثمانيون سيطرة صارمة على أراضيهم، بل كانوا يميلون إلى إبقاء القادة المحليين في مواقعهم التقليدية طالما أنهم يمتثلون للسلطات العليا ويؤدون الضرائب للدولة. في فترة حكم سليمان القانوني سنة 1552، أُعيد بناء القلعة الصليبية المُدمرة جُزئيًا من أجل حماية الطريق الرئيسي بين غزة والقدس. في سنة 1596، تألف سكان بيت جبرين من 50 عائلة مسلمة. كانوا يؤدون الضرائب على غلالٍ من القمح والشعير، والسمسم، وكذلك الماعز وخلايا النحل.