معركة مرج دابق
ساءت العلاقة بين العثمانيين والمماليك، وفشلت محاولات الغوري في عقد الصلح مع السلطان العثماني "سليم الأول" وإبرام المعاهدة للسلام، فاحتكما إلى السيف، والتقى الفريقان عند "مرج دابق" بالقرب من حلب في (25 رجب 922 هـ الموافق 24 أغسطس 1516).
بيت جبرين
في سنة 1516 غزا العثمانيون فلسطين منتصرين على المماليك في معركة مرج دابق. فأصبحت بيت جبرين تابعة إداريًا لناحية الخليل، التي كانت جزءًا من سنجق غزة. لم يُمارس العثمانيون سيطرة صارمة على أراضيهم، بل كانوا يميلون إلى إبقاء القادة المحليين في مواقعهم التقليدية طالما أنهم يمتثلون للسلطات العليا ويؤدون الضرائب للدولة. في فترة حكم سليمان القانوني سنة 1552، أُعيد بناء القلعة الصليبية المُدمرة جُزئيًا من أجل حماية الطريق الرئيسي بين غزة والقدس. في سنة 1596، تألف سكان بيت جبرين من 50 عائلة مسلمة. كانوا يؤدون الضرائب على غلالٍ من القمح والشعير، والسمسم، وكذلك الماعز وخلايا النحل.