Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Кирш обратил внимание и на тот факт, что некоторые препараты, не являющиеся антидепрессантами (опиаты, седативные средства, стимуляторы, растительные лекарственные средства и др.), оказывают при депрессии такое же действие, как и антидепрессанты. Обнаружив, что почти любая таблетка с побочными эффектами была несколько более эффективной при лечении депрессии, чем инертное плацебо, Кирш выдвинул гипотезу, что наличие побочных эффектов позволяло пациентам, участвовавшим в исследованиях, догадаться, что они получают активное лечение, а не плацебо, и эта догадка, как подтвердили интервью с пациентами и врачами, в некоторых случаях приводила к улучшению состояния. По-видимому, причина того факта, что антидепрессанты, похоже, работают лучше при купировании тяжёлой депрессии, чем в менее тяжёлых случаях, состоит в том, что пациенты с тяжёлыми симптомами, скорее всего, получают более высокие дозы и, соответственно, испытывают больше побочных эффектов.
Кетамин
Препарат также может действовать как эффективный антидепрессант. Поскольку доза необходимая для лечения депрессии ниже дозы, при которой начинают проявляться психоактивные свойства кетамина, возможно применение его как антидепрессанта. В настоящее время кетамин не одобрен FDA для лечения депрессии, в России он также не используется в психиатрической практике. По состоянию на 2017 год, эскетамин, S(+)энантиомер кетамина, находится в фазе III клинических испытаний в качестве терапии большого депрессивного расстройства путём интраназального приёма данного вещества.