مفاعل نووي
على سبيل المثال اليورانيوم المخصب عبارة عن يورانيوم تمت زيادة نسبة نظائر اليورانيوم-235 فيه وازالة النظائر الأخرى مثل اليورانيوم-238. وعملية التخصيب هذه صعبة ومكلفة وتكمن الصعوبة في أن النظائر الذي يراد ازالتها من اليورانيوم شبيهة جدا من ناحية الكتلة الذرية والخواص الكينميائية للنظائر الذي يرغب بالإبقاء عليها وتخصيبها. وتتم عملية التخصيب باستخدام بطرق متعددة، كلها تعتمد على الحرارة العالية. الطريقة الأمريكية المتبعة في مشروع مانهاتن لغنتاج القنابل الذرية كانت بطريقة النغاذية ؛ حيث تختلف نفاذية اليورانيوم -235 عن نفاذية اليورانيوم-238 في السيراميك مثلا. الطريقة الثانية التي يكثر استخدامها هي طريقة الطرد المركزي. وهناك طرق أخرى أكثر تعقيدا كاستعمال الليزر أو الأشعة الكهرومغناطيسية ولكنها ليست للأغراض الصناعية. معامل الفصل بين النظيرين عبر مرحلة واحدة هو 1.3 للطريقة الطرد المركزي بالمقارنة بمعامل 1.005 للإنتشار الحراري عبر حاجز، وهي نسبة تعادل 1:50 من وجهة الطاقة المستخدمة. طريقة الطرد المركزي تتبع في تخصيب 54% من اليورانيوم المخصب في العالم.
مشروع Y
بعد أن أعاد أوبنهايمر تنظيم مختبر لوس ألاموس في تموز (يوليو) 1944، كان العمل على سلاح اليورانيوم من نوع المدفع مركّزاً في مجموعة فرانسيس بيرتش O-1. كان هذا المفهوم متّبعاً بحيث أنه في حالة الفشل في تطوير قنبلة انفجارية، فإنه يمكن استخدام اليورانيوم المخصب على أقل تقدير. من ذلك الوقت فصاعداً، كان يجب العمل على نوع المدفع باستخدام اليورانيوم المخصب فقط، وقد أتاح هذا تصميم قنبلة "الرجل النحيف"، لتكون نموذجاً مبسّطاً إلى حدٍ كبير. لم يعد هناك حاجة لمدفع عالي السرعة، بل كان بالامكان استبداله بسلاح أبسط، أقصر بما فيه الكفاية ليلائم قنبلة B-29. سمي التصميم الجديد بقنبلة الولد الصغير.
بعد عدّة محاولات، وصلت أول شحنة من اليورانيوم المخصب قليلاً (13-15% يورانيوم-235) إلى أوك ريدج في آذار (مارس) 1944. بدأت شحنات اليورانيوم المخصب بالوصول في تموز (يونيو) 1944. كانت التجارب الحرجة ومرجل الماء ذات أولوية، لذا لم يتسلم علماء المعادن أي عينات حتى آب (أغسطس) 1944. في غضون ذلك، أجرى القسم CM تجارب باستخدام هيدريد اليورانيوم. اعتبر القسم T ذلك كمادّة نشطة محتملة. كانت الفكرة أن قدرة الهيدروجين كمسؤول نيوتروني ستعوّض فقدان الكفاءة، لكن وكما ذكر بيث لاحقاً، فإن كفائتها كانت لا تذكر أو كما قال فينمان، هي كفاءة قليلة، تم إسقاط الفكرة بحلول آب (أغسطس) 1944.
طوّر مشروع فرانك سبيدينغ (مشروع أميس) عملية أميس، وهي طريقة لإنتاج معدن اليورانيوم في نطاقٍ صناعي، لكن سيريل ستانلي سميث، القائد المنتسب لقسم التعدين، كان قلقاً حيال استخدام اليورانيوم عالي التخصيب بسبب الخطر المترتب على تشكيل كتلة حرجة. كان اليورانيوم عالي التخصيب أكثر قيمة من اليورانيوم الطبيعي، وقد أراد سيريل تجنّب خسارة حتى لو مليغرام واحد منه. وظّف سيريل ريتشارد بيكر، وهو كيميائي سبق وعمل مع سبيدينغ، وعملا معاً على تكييف عملية أميس لاستخدامها في مختبر لوس ألاموس. في شباط (فبراير)، أنجز بيكر وفريقه عشرين عملية تخفيض لـ360 غرام وسبعة وعشرين عملية تخفيض لـ500 غرام باستخدام رباعي فلوريد اليورانيوم المخصب.