الإمبراطورية البيزنطية
بما أن التمييز بين الإمبراطورية الرومانية والإمبراطورية البيزنطية حديث إلى حد كبير، فليس من الممكن تحديد تاريخ الفصل بينهما، ولكن النقطة المهمة كانت نقل الإمبراطور قسطنطين الأول العاصمة في 324 من نيقوميديا (في الأناضول) إلى بيزنطة على البوسفور والتي أصبحت القسطنطينية أي "مدينة قسطنطين" (أو "روما الجديدة" أحيانًا). قسمت الإمبراطورية الرومانية أخيرًا في 395 م بعد وفاة الإمبراطور ثيودوسيوس الأول (حكم 379-395)، وبالتالي هذا التاريخ مهم جدًا حيث يعتبر بداية الإمبراطورية البيزنطية (أو الإمبراطورية الرومانية الشرقية) وفصلها تمامًا عن الغربية. يبدأ الانتقال إلى التاريخ البيزنطي الخاص أخيرًا في عهد الإمبراطور هرقل (حكم 610-641)، حيث أسس هرقل على نحو فعال دولة جديدة بعد إصلاح الجيش والإدارة من خلال إنشاء الثيمات وبتغيير اللغة الرسمية للإمبراطورية من اللاتينية إلى اليونانية.
القدس في المسيحية
خضعت المدينة لسيطرة الرومان ثم الروم البيزنطيين خلال القرون الخمسة التي تلت ثورة شمعون بن كوكبة، وبعد أن نقل الإمبراطور الروماني قسطنطين الأول عاصمة الإمبراطورية الرومانية من روما إلى بيزنطية، وأعلن المسيحية ديانة رسمية للدولة، أمر بتشييد عدد من المعالم المسيحية بالقدس، فبنيت كنيسة القيامة عام 326م، فكانت تلك نقطة تحول بالنسبة للمسيحيين في المدينة، حيث لم يعودوا مضطهدين، واستطاعوا ممارسة شعائرهم الدينية بحريّة. أصبحت القدس مركزًا لبطريركية من البطريركيات الخمس الكبرى، وهي إلى جانب القدس: الإسكندرية وروما والقسطنطينية وأنطاكية، بعد أن تقرر إنشائها في مجمع نيقية. استمرت القدس بالنمو والاتساع منذ أن انتهى عهد الهيكل الثاني بعد تدمير الأخير، حيث بلغت مساحتها كيلومترين مربعين (0.8 أميال مربعة.) ووصل عدد سكانها إلى حوالي 200,000 نسمة. استمر حظر دخول اليهود إلى القدس طيلة عهد قسطنطين الأول حتى القرن السابع الميلادي.