كينين
تم استعمال الكينين بالشكل غير المستأصل (غير المنزوع) من قِبَل الأوروبيين، و ذلك منذ بدايات القرن السابع عشر على الأقل. في البداية تم استعماله لعلاج الملاريا في روما عام 1631. أثناء القرن السابع عشر، كانت الملاريا مرضاً منتشراً على مستوى المستقعات المحيطة بمدينة روما. و كانت الملاريا سبباً في موت العديد من البابوات، العديد من الكرادلة، و عدد لا يحصى من المواطنين في روما. معظم الكهنة الذين تدربوا في روما كانوا قد شاهدوا ضحايا الملاريا، و كان مألوفاً لديهم الرعشة التي تصيبهم و التي سببها مرحلة الحُمّى للمرض. الأخ اليسوعي أغوستينو سالمبرينوAgostino Salumbrino (من 1561 إلى 1642)، و هو صيدلي بالتدريب و عاش في ليما، كان قد شاهد قبائل الكيشوا يستعملون لحاء شجرة الكينا لهذا الغرض. على الرغم من أن طريقة تأثير الكينين الموجود في لحاء الكينالعلاج الملاريا ( و بالتالي الرعشة الناتجة عن الملاريا) كانت مختلفة عن طريق تأثيره لعلاج الرعشةالناتجة عن انخاض درجات الحرارة (القشعريرة)، إلا أنه بقي كعلاج فعال للملاريا. عند أول فرصة أُتيحت له، أرسل سالمبرينو كمية صغيرة من لحاء الكينا إلى روما لتجربتها كعلاج للملاريا. في السنين اللاحقة، أصبح لحاء الكينا، الذي يعرف أيضاً بلحاء اليسوعيين أو لحاء بيرو، أحد أهم السلع التي تُشحن من بيرو إلى أوروبا. و عندما شُفي الملك تشارلز الثاني من الملاريا في نهاية القرن السابع عشر باستخدام الكينين، أصبح الكينين مشهوراً في لندن. بقي لحاء الكينا العلاج الأفضل للملاريا حتى 1940، و في ذلك الوقت ظهرت أدوية أخرى أخذت محله.
كودين
يتطور التحمّل مع استعمال الكودين لفترة طويلة، بما في ذلك تحمل الآثار العلاجية. على سبيل المثال, تأثير الكودين الفعّال ضد الامساك يصبح بطيئاً في حالة التحمّل .
من اخطر الاثار السلبية للكودين، كما هو الحال مع غيره من المواد الأفيونية، هو تثبيط الجهاز التنفسي. هذا التثبيط يرتبط بالجرعة ويعتبر من ابرز العواقب مميتة الناتجة عن الجرع الزائدة.
كما ان استقلاب الكوديين إلى المورفين يمكنّه من المرور عن طريق حليب الثدي بكميات يمكن أن تكون مميتة، لينتج عن ذلك تثبيط للجهاز التنفسي للطفل. وفي أغسطس 2012، أصدرت الإدارة الاتحادية للمهدئات تحذيراً من الوفيات لأطفال مرضى اعمارهم اقل من ست سنوات بعد تناول جرعات "طبيعية" من الباراسيتامول مع الكودين بعد استئصال اللوزتين.
بعض المرضى يستطيعون طبيعياً وبشكل فعال جداً تحويل الكوديين لشكله النشط وهوالمورفين، مما يؤدي إلى انتاج مستويات قاتلة. إدارة الاغذية والعقاقير في الوقت الحاضر توصي بالاستخدام الحذر للغاية للكودين من المرضى الخاضعين لاستئصال اللوزتين : استخدم الدواء بأدنى كمية يمكن من خلالها السيطرة على الألم، واستخدم الدواء "حسب الحاجة" وليس "على مدار الساعة"، والبحث عن العناية الطبية الفورية إذا لاحظت ان الطفل المستخدم للكوديين يعاني من التخدير المفرط أو تنفسه صاخب و غير طبيعي.
كما هو الحال مع غيرها من مسكنات الألم الناتجة من الأفيون، الاستخدام المزمن للكوديين يمكن أن يسبب الاعتماد البدني. اذا ما اصبح الشخص يعاني من الاعتماد البدني، قد تحدث أعراض الانسحاب إذا توقف الشخص عن استعمال الدواء بشكل مفاجئ. وتشمل أعراض الانسحاب: الرغبة الشديدة في الحصول على الدواء، وسيلان الأنف، والتثاؤب، والتعرق، الأرق، ضعف، تقلصات في المعدة، والغثيان، والتقيؤ، والإسهال وتشنجات العضلات، وقشعريرة، والتهيج، والألم. للحد من أعراض الانسحاب، يجب على المستخدم التوقف عن استخدام الدواء تدريجيا و تحت إشراف طبيب مختص.