متلازمة داون
متلازمة داون هي نمو غير طبيعي يتميز بوجود ثلاثة نسخ من الكروموسوم 21 (Nelson 619). النسخة الإضافية من الكروموسوم 21 تؤدي إلى زيادة ظهور لصفات الجينات الموجودة في هذا الكروموسوم.
و أظهرت دراسة أجريت بواسطة آرون وآخرين أن بعض الأنماط الظاهرة المرتبطة بمتلازمة داون من الممكن أن تكون ذات صلة بخلل في عوامل الاستنتساخ (596) وتحديداً NFAT الذي يتحكم فيه جزيئان من البروتينات (DSCR1 and DYRK1A) توجد جيناتها على الكروموسوم 21 (Epstein 582). عند المصابين بمتلازمة داون، يكون تركيز هذه البروتينات أكثر بمرة ونصف عن غير المصابين. المستويات المرتفعة لهذه البروتينات تجعل الـ NFAT يتواجد في السيتوبلازم بدلا من النواة، مانعة بذلك NFATc من تنشيط الاستنساخ للجينات المستهدفة وبالتالي إنتاج البروتينات المحددة (Epstein 583).
اكتشف هذا الخلل التنظيمي عن طريق إجراء اختبارات على فئران ناقلة للجينات لديها أجزاء مضاعفة في الكروموسومات لتنشيط الكروموسوم البشري الثلاثي 21 (Arron et al. 597). وفي اختبار لتحديد قوة قبضة الفئران المعدلة جينيا، وجد أن لديها قوة قبض أضعف، تماما كما يلاحظ في ضعف عضلات الإنسان المصاب بمتلازمة داون (Arron et al. 596). استطاعت الفئران أن تضغط المسبار (المجس) بباطن أقدامها ومخالبها بقوة قبض أقل بـ 2 نيوتن(Arron et al. 596). تتميز متلازمة داون أيضاَ بزيادة الاجتماعية. عندما روقبت الفئران المعدلة وغير المعدلة جينيا لمعرفة التفاعل الاجتماعي، وجد أن الفئران المعدلة جينيا لديها تفاعل اجتماعي أكثر بحوالي 25% مقارنة بالفئران غير المعدلة أو الطبيعية (Arron et al. 596).
قد تكون الجينات المسؤولة عن الأنماط الظاهرة المرتبطة بالمتلازمة أقرب إلى (21q22.3). في اختبار أجراه أولسون وآخرون على الفئران الناقلة للجينات وجد أن الجينات المضاعفة المفترضة لتسبب الأنماط الظاهرة للمتلازمة غير كافية لتسبب الصفات الظاهرة تماما. عندما تم عمل مقاطع متعددة لجينات الفئران ومضاعفتها لتقريبها من الكروموسوم البشري الثلاثي النسخ 21، ظهر عليها اختلال بالوجه والجمجمة فقط (688-690). تمت مقارنة الفئران الناقلة للجينات لفئران لم يتم مضاعفة جيناتها عن طريق قياس الأبعاد على نقاط مختلفة من الهيكل العظمي ومقارنتهم بالفئران الطبيعية (Olson et al. 687). الخصائص الصحيحة لمتلازمة داون لم تتم ملاحظتها، وبالتالي هنالك جينات أخرى متعلقة بالأنماط الظاهرة لمتلازمة داون متواجدة في مكان آخر.
استطاع ريفيس وآخرون عن طريق استخدام 250 نسخة مطابقة من الكروموسوم 21 وعلامات جينية مخصصة أن يحدد الجينات في بكتيريا أجريت عليها طفرة وراثية. تمكن هذا الاختبار من تغطية 99.7% من الجينات بدقة وصلت إلى 99.9995% وذلك لوجود عدة نسخ متكررة في تقنية الخريطة الجينية. تم تحديد 225 جين خلال هذه الدراسة (311-313).
البحث عن جينات رئيسية قد يكون لها صلة بأعراض متلازمة داون يكون عادةً في المنطقة الجينية.21q21-21q22.3. مع ذلك أظهر ريفيس في دراساته أن 41% من الجينات على كروموسوم 21 ليس لها هدف وظيفي، وأن 54% فقط من الجينات الفعالة لها تسلسل بروتيني معروف. تم تحديد وظائف الجينات عن طريق تحليل توقع الجينات التي تترجم باستخدام الكمبيوتر (312). تم الحصول على تسلسل هذه الجينات التي لها ترجمة بنفس الطرق المستخدمة في الخريطة الجينية لكرموسوم 21.
أدى البحث إلى فهم الجينين المتواجدين على كرموسوم 21، والذين يحملان شفرة البروتينات المتحكمة في منظمات الجين ،DSCR1 و DYRK1A فقد يكونان مسئولان عن بعض الأنماط الظاهرية ذات الصلة بمتلازمة داون. ولكن لا يمكن الجزم كليًا بصلة DSCR1 و DYRK1 بأعراض المتلازمة، فهنالك العديد من الجينات التي وجدت دون أن يعرف لها دون أي وظيفة تذكر. تدعو الحاجة إلى المزيد من البحث للحصول على خيارات علاجية مناسبة أو ملائمة أخلاقيا.
أثمر الاستخدام الحديث للفئران الناقلة للجينات لدراسة جينات مخصصة في المنطقة الحرجة لمتلازمة داون ببعض النتائج. APP هو طليعة بروتين نشواني من نوع بيتا A4 يتوقع أن يكون له دور في التأخر العقلي المصاحب لمتلازمة داون. أثبت الباحثون أن الإفراط في الإنتاج لجين آخر هو (ETS2) يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. الفئران المفرطة في إنتاج هذا الجين، طورت غدد زعترية أصغر وخلايا لمفاوية غير طبيعية، مماثلة للصفات الملاحظة في متلازمة داون.
وقد ظهر أن الفيتامينات المكملة، وبالتحديد مضادات الأكسدة المكملة وحمض الفوليك غير فعالة في علاج متلازمة داون.
علم التشخيص الجزيئي
تعتمد الاختبارات التقليدية السابقة للولادة للكشف عن تشوهات الكروموسومات مثل متلازمة داون على تحليل عدد الكروموسومات ومظهرها - أي على النمط النووي. الاختبارات التشخيصية الجزيئية مثل اختبار ميكروأراي التهجين الجينومي المقارن تعمل على اختبار عينة من الحمض النووي بدلا من ذلك. وبسبب الحمض النووي الخالي من الخلايا في البلازما، يمكن أن تكون العمليات أكثر سلاسة، ولكن لا يزال (سنة 2013) ذلك بمثابة ملحق للاختبارات التقليدية.