Bysantin valtakunta
Erillinen Itä-Rooman hallintoalue syntyi, kun keisari Diocletianus jakoi Rooman valtakunnan kahtia vuonna 293. Syynä jakoon oli se, että laaja valtakunta oli käynyt vaikeaksi hallita. Diocletianus loi tetrarkia-järjestelmän, jossa oli kaksi keisaria ("augustus"), toinen lännessä ja toinen idässä, ja kummallakin nuorempi hallitsijakumppani eli "alikeisari" ("caesar").
Tämä vallanjako jatkui aina siihen asti, kun keisari Konstantinus Suuresta tuli koko valtakunnan hallitsija vuonna 324. Konstantinus valitsi uudeksi pääkaupungikseen Byzantionin kaupungin, Megaran entisen siirtokunnan, ja kaupungin uudeksi nimeksi tuli Konstantinopoli ("Konstantinoupolis", "Konstantinoksen kaupunki"). Kaupungin sijainti nähtiin strategisesti keskeisenä, koska siitä oli mahdollista pitää yhteyksiä sekä länteen että itään. Pääkaupungin siirron myötä Roomassa toimineet hallintoinstituutiot, kuten senaatti, siirrettiin sellaisinaan Konstantinopoliin. Samalla kaupungissa käynnistettiin lukuisia rakennusohjelmia ja se varustettiin vahvemmilla muureilla.
Vandaalisota
Vandaalien germaanikansa oli tunkeutunut Galliaan vuonna 406 ja Hispaniaan vuonna 409. Vuonna 429 vandaalikuningas Geiserik perusti valtakunnan Pohjois-Afrikkaan, ja vuonna 439 vandaalit valtasivat Karthagon ja tekivät siitä valtakuntansa pääkaupungin. Itä-Rooman yritykset Pohjois-Afrikan takaisin valtaamiseksi epäonnistuivat. Keisari Theodosius II lähetti vuonna 441 laivastonsa kukistamaan vandaaleja, mutta se jouduttiin kutsumaan takaisin, kun hunnit ja persialaiset uhkasivat Itä-Rooman rajoja. Theodosius solmi rauhan vandaalien kanssa seuraavana vuonna. Sopimuksessa tunnustettiin vandaalien hallitsemat alueet erilliseksi, itsenäiseksi valtakunnaksi entisen Rooman valtakunnan rajojen sisällä. Tämä oli merkittävä tapahtuma, sillä aiemmin Rooman valtakuntaan asettuneet germaanikansat olivat virallisesti Rooman liittolaisia ("foederatus"). Vuonna 455 Geiserikin johtamat vandaalit ryöstivät Rooman kaupungin. Itä-Rooman keisari Leo I käynnisti vuonna 468 suuren sotaretken vandaalien lyömiseksi, mutta se päättyi katastrofiin, kun vandaalit onnistuivat tuhoamaan roomalaisten laivaston. Vuoteen 476 mennessä Itä-Rooma teki rauhan Geiserikin kanssa. Vandaalien hallussa olivat Pohjois-Afrikka, Sisilia, Sardinia, Korsika ja Baleaarit.