Bysantin valtakunta
Erillinen Itä-Rooman hallintoalue syntyi, kun keisari Diocletianus jakoi Rooman valtakunnan kahtia vuonna 293. Syynä jakoon oli se, että laaja valtakunta oli käynyt vaikeaksi hallita. Diocletianus loi tetrarkia-järjestelmän, jossa oli kaksi keisaria ("augustus"), toinen lännessä ja toinen idässä, ja kummallakin nuorempi hallitsijakumppani eli "alikeisari" ("caesar").
Tämä vallanjako jatkui aina siihen asti, kun keisari Konstantinus Suuresta tuli koko valtakunnan hallitsija vuonna 324. Konstantinus valitsi uudeksi pääkaupungikseen Byzantionin kaupungin, Megaran entisen siirtokunnan, ja kaupungin uudeksi nimeksi tuli Konstantinopoli ("Konstantinoupolis", "Konstantinoksen kaupunki"). Kaupungin sijainti nähtiin strategisesti keskeisenä, koska siitä oli mahdollista pitää yhteyksiä sekä länteen että itään. Pääkaupungin siirron myötä Roomassa toimineet hallintoinstituutiot, kuten senaatti, siirrettiin sellaisinaan Konstantinopoliin. Samalla kaupungissa käynnistettiin lukuisia rakennusohjelmia ja se varustettiin vahvemmilla muureilla.
Rooma
400-luvulta alkaen Rooma on ollut kiistattomasti katolisen kristi­kunnan keskuspaikka, ja Rooman piispalla, paavilla, on ollut erityisasema koko kristi­kunnassa. Länsi-Rooman kukistumisen jälkeen ostrogootit hallitsivat kaupunkia Ravennasta käsin. Itä-Rooma valloitti kaupungin takaisin 536, mutta 546 goottikuningas Totila valloitti sen ja aiheutti suurta tuhoa. Itäroomalainen sotapäällikkö Belisarius valloitti kaupungin jälleen takaisin, ja gootit taas 549. Belisariuksen seuraaja Narses sai viimein kaupungin 552. Gootteja seurasivat langobardien valloitukset. Rooma kuului Bysantin valtakuntaan vuoteen 751 asti. Paavi Leo III kruunasi Rooman ensimmäisen keisarin Kaarle Suuren Roomassa joulupäivänä vuonna 800.