Bysantin valtakunta
Erillinen Itä-Rooman hallintoalue syntyi, kun keisari Diocletianus jakoi Rooman valtakunnan kahtia vuonna 293. Syynä jakoon oli se, että laaja valtakunta oli käynyt vaikeaksi hallita. Diocletianus loi tetrarkia-järjestelmän, jossa oli kaksi keisaria ("augustus"), toinen lännessä ja toinen idässä, ja kummallakin nuorempi hallitsijakumppani eli "alikeisari" ("caesar").
Tämä vallanjako jatkui aina siihen asti, kun keisari Konstantinus Suuresta tuli koko valtakunnan hallitsija vuonna 324. Konstantinus valitsi uudeksi pääkaupungikseen Byzantionin kaupungin, Megaran entisen siirtokunnan, ja kaupungin uudeksi nimeksi tuli Konstantinopoli ("Konstantinoupolis", "Konstantinoksen kaupunki"). Kaupungin sijainti nähtiin strategisesti keskeisenä, koska siitä oli mahdollista pitää yhteyksiä sekä länteen että itään. Pääkaupungin siirron myötä Roomassa toimineet hallintoinstituutiot, kuten senaatti, siirrettiin sellaisinaan Konstantinopoliin. Samalla kaupungissa käynnistettiin lukuisia rakennusohjelmia ja se varustettiin vahvemmilla muureilla.
Bysantin valtakunta
Keisari Justinianus I:n aikana (527–565) Itä-Rooman poliittinen ja sotilaallinen asema vakiintui. Usein keskiaikaisen Bysantin ajan lasketaan alkavan juuri hänen ajastaan. Konstantinopolin keisarit eivät olleet koskaan suostuneet pitämään Länsi-Rooman alueita menetettyinä vaan ainoastaan tilapäisesti keisarin suoran vallan ulkopuolisina alueina. Ne pyrittiin liittämään takaisin valtakuntaan, ja tässä myös onnistuttiin ajoittain ja osittain. Justinianuksen aikana valtakunta taisteli Persiaa, gootteja ja vandaaleja vastaan, sekä valtasi takaisin suuria osia Italian niemimaasta, Pohjois-Afrikan rannikosta ja Espanjasta. Näiden voittojen takana oli suurelta osin sotapäällikkö Belisarius. Lisäksi hän allekirjoitti vuonna 532 rauhansopimuksen Persian hallitsijan Khosrau I:n kanssa.
Vuoden 532 Nika-kapina Konstantinopolissa johti arviolta 30 000 kapinnallisen teloitukseen. Historioitsija Prokopioksen teos "Salainen historia" kertoo keisarin politiikan kohtaamasta vastarinnasta. Belisarius onnistui valtaamaan Pohjois-Afrikan takaisin vandaaleilta vuonna 533, ja vuoteen 548 mennessä paikalliset heimot olivat alistetut. Italiassa sodittiin itägootteja vastaan. Retkikunta nousi maihin Sisiliassa, mutta ei onnistunut murtamaan vastarintaa ennen vuotta 540, jolloin itägoottien pääkaupunki Ravenna vallattiin. Sodat Persiaa vastaan jatkuivat vuoteen 561, jolloin rauhansopimusta jatkettiin. Sodat jatkuivat vuosina 565–591.