Osmanien valtakunta
Turkkilaiset nousivat Vähässä-Aasiassa, kun seldžukit vuonna 1071 kukistivat Manzikertin taistelussa Bysantin joukot. Heimon yksi haara perusti tämän jälkeen Rūmin sulttaanikunnan. Vuonna 1301 rum-seldžukkien soturiyhteisön johtaja Osman I (Uthmān) otti sulttaanin arvonimen ja julisti maan itsenäiseksi Ottomaanivaltioksi pääkaupunkinaan Söğüt. Murad I:n aikana osmanit valtasivat Edirnen, jonka jälkeen suurvisiiri Çandarlı Halil pašša loi valtakunnalle uuden armeijan janitsaarit.
Merzifon
Turkkilaisten saavuttua alue siirtyi Danishmendien dynastian haltuun eikä Bysantti saanut vallattua sitä koskaan takaisin. 1300-luvun lopulla Osmanien valtakunnan sulttaani Bayezid I valtasi alueen ja liitti sen valtakuntaansa. Osmanien aikana kaupunki oli tunnettu kulttuurista ja sivistyneistöstään, ja se toimi kirjanoppineiden ja kirjailijoiden kohtauspaikkana. Se oli myös kahden 1600-luvun suurvisiirin, Kara Mustafa paššan ja Hacı Ali paššan syntymäpaikka. Molempien visiirien nimien eteen liitettiin lisänimi "Merzifonlu", merzifonilainen. Vaurastuttuaan erityisesti Kara Mustafa pašša tuki kaupungin infrastuktuuria ja kehittämistä useiden rakennusprojektien muodossa. Hänen perustamansa waqf rakensi Merzifoniin muun muassa koulun, moskeijan ja puhtaan veden lähteen. Kaupungissa oli myös useampia derviššien "tekke"jä, luostareita. 1800-luvulta 1930-luvulle siellä sijaitsi yhdysvaltalainen protestanttien lähetyssaarnaajien keskus. Kaupungin armenialaisvähemmistö kärsi suuria menetyksiä armenialaisten kansanmurhan yhteydessä ensimmäisen maailmansodan aikana.