Rois catholiques d'Espagne
Une bulle du pape Sixte IV, en 1478 a créé l'Inquisition en Castille, pour avoir un plus grand contrôle de la pureté et de la foi. Déjà en Aragon, l'Inquisition existait depuis 1248, et l'Inquisition espagnole fut donc la seule institution commune aux deux royaumes.
Inquisition médiévale
Parallèlement, les prérogatives de l'Inquisition s'élargissent. Outre les cathares et les vaudois, elle est appelée à combattre des éléments de plus en plus divers : l'apostasie de juifs et musulmans convertis ou encore la sorcellerie, laquelle leur est assignée formellement en 1326 par Jean dans la bulle "Super illius specula". Mais on appelle aussi hérétiques les schismatiques à l'occasion de la lutte contre Frédéric II ou, au , du Grand Schisme d'Occident — ou encore ceux qui refusent de payer les dîmes. La frontière se brouille également entre indiscipline et hérésie : Jean XXII appelle l'Inquisition contre les Spirituels, dissidents de l'ordre des franciscains, puis les béguins.