松倉重政
南蛮貿易の利を得ていた重政は入部当初キリシタンを黙認していたが、江戸幕府のキリシタン弾圧政策に従って元和7年（1621年）になるとキリシタンの弾圧を開始。最初はゆるやかなものだったが、寛永2年（1625年）に将軍徳川家光にキリシタン対策の甘さを指摘されると発奮し、徹底的な弾圧を開始した。顔に「吉利支丹」という文字の焼き鏝を押す、指を切り落とすなど種々の拷問を行い、寛永4年（1627年）には雲仙地獄で熱湯を使ったキリシタンの拷問・処刑を行うなど、キリシタンや年貢を納められない農民に対し残忍な拷問・処刑を行ったことがオランダ商館長やポルトガル船長の記録に残っている。寛永6年（1629年）には長崎奉行・竹中重義に勧めて長崎中のキリシタンを雲仙に連行している。さらに、キリシタン弾圧への取り組みを幕府に対しアピールするため、キリシタンの根拠地であるルソンの攻略を幕府に申し出る。家光はじめ幕閣の一部も乗り気になったため、先遣隊を派遣するなどして遠征準備に取りかかり、そのためのさらなる戦費を領民に課した。
禁教令
幕府はかねてより治安維持のために用いられてきた五人組制度を活用したり、寺請制度を創設するなどして、社会制度からのキリスト教徒の発見及び締め出しを行った。また島原の乱の後には、元和4年（1618年）に長崎で始まった訴人報償制を全国に広げ密告を奨励した。密告の報償金は、人物によって決まり宣教師の場合には銀30枚が与えられた。報奨金は時代によって推移したが、基本的には上昇しており、最後は宣教師1人に付き銀500枚が支払われた。棄教を選択した場合には誓詞（南蛮誓詞）に血判させ、類族改帳によって本人は元より、その親族や子孫まで監視した。また、隠れキリシタンの発見方法としては有名な物に踏み絵がある。そのごく初期には効果があったが、偽装棄教が広まるにつれ発見率は下がっていった。最後は正月の年中行事として形骸化し、本来の意味は失ってしまったが開国まで続けられた。