スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
ニューメキシコ州の歴史
短い生涯だった非凡な探険家でマウンテンマン（罠猟師）のジェデッドアイア・スミス (1799年〜1831年)は1822年に探険を開始し、おそらく他の誰よりも西部と南西部を探険した。いわゆるオールド・スパニッシュ・トレイルの大部分を地図に描いた。彼はネバダ州のグレートベースンを最初に横断し、ユタ州を最初に縦断し、カリフォルニア州に陸路で入った最初の白人と信じられている。