哺乳類
哺乳類の起源は古く、既に三畳紀後期の2億2500万年前には、最初の哺乳類といわれるアデロバシレウスが生息していた。そのルーツは、古生代に繁栄した単弓類 (Synapsida) のうち、キノドン類 (Cynodontia) である。単弓類は、爬虫類の双弓類 (Diapsida) とは石炭紀中期に分岐し、独自の進化をしていた。単弓類は、ペルム紀末の大量絶滅において壊滅的なダメージを受け、キノドン類などごくわずかな系統のみが三畳紀まで生き延びている。一時期再び勢力を挽回するものの、既に主竜類などの勢力も伸長し単弓類は既に地上の覇者ではなくなっていた。そして、三畳紀後期初頭の大絶滅を哺乳類とともに生き延びたのは、トリティロドン科のみであった。しかし彼らも白亜紀前期には姿を消している。また、同じく三畳紀には、すでに哺乳類の他のグループから分岐する形で単孔目が出現している。単孔目は現存するが、これは卵生であることや総排出腔をもつなどほかの哺乳類とは大きく異なる構造を持ち、もっとも原始的な哺乳類の形をとどめているとされる。
漸新世
哺乳類の進化、特に大型化が進んだ。史上最大の陸生哺乳類とされるアジア産奇蹄目（サイ類）のインドリコテリウムはその極致と言える。ゾウの仲間（長鼻目）はアフリカで進化し、大きな体躯を持ったが、まだ他の大陸には進出していない。霊長目ではオナガザル上科と分かれる形で類人猿（ヒト上科）が出現し大きな発展を遂げていった。現在のテナガザルに似た小型の類人猿の仲間が繁栄し、続く中新世にかけてはアフリカからヨーロッパ・アジアにかけて勢力を広げた。肉食性哺乳類では、これまで栄えた原始的な肉歯目が衰え、現在のトラ・ライオン・オオカミなどにつながる食肉目が取って代わっている。植物食性の哺乳類では中生代から存続していた小型植物食性哺乳類の多丘歯目が姿を消し、大型植物食性哺乳類でも多くの種が、この時代を乗り越えられず、絶滅している。ゾウと遠縁でありアフリカを中心に生息していた重脚目、ウマと遠縁であり北米やアジアに生息していた奇蹄目のブロントテリウム科（雷獣）、前述のインドリコテリウムなどのアジアの大型のサイ類がその代表である。海洋では前の始新世にテチス海を中心に発展していた原クジラ亜目の多くが前述の気候変動やそれに伴う海退によって滅んだが、一部の生き残ったものが現鯨類として発展した。絶滅した原クジラ類に代わって、食肉目のクマに近いグループがこの時代に海洋への進出を開始し、鰭脚類（アシカやアザラシの仲間)の祖先となった。