ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ミネソタ州の歴史
ミシシッピ川の水源を定める試みが何度か行われた。1832年にヘンリー・スクールクラフトがオジブワ族のオザーウィンディブ（黄色い頭）を頭とする集団に案内されてミネソタ北部の湖に至ったとき、本当の水源が発見された。スクールクラフトはその湖をラテン語の「veritas]（真の）と「caput]（頭、水源）を組み合わせてイタスカ湖と名付けた。この湖の原住民の呼称では「オマシュクーズ」（アメリカアカシカ）だった。この地域の他の探検者としては、1806年のゼブロン・パイク、1817年のスティーブン・H・ロング少佐、および1835年のジョージ・ウィリアム・フェザーストンホーが挙げられる。フェザーストンホーはミネソタ川の地質学調査を行い、『ミネイソトアを遡るカヌーの旅』という報告書を書いた。