先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
先コロンブス期
メソアメリカとはメキシコ中部からコスタリカの北西国境まで拡がる地域のことであり、クリストファー・コロンブスによる新世界「発見」以前のおよそ3000年間にわたって、階層化され文化的に関連のある農耕文明を興させていた。メソアメリカという言葉は概して先コロンブス期の幾つかの文化を指して使われる。また三千年間以上にわたってアメリカ大陸で、同じ宗教観、芸術、建築および技術を共有した、一連の古代文化が栄えた地域を指しても使われている。
紀元前1800年から300年にかけて、メソアメリカで複合的な文化が形成され始めた。先進的な先コロンブス期文明に昇華されたものとしては、オルメカ、テオティワカン、マヤ、サポテカ、ミシュテカ、ワステカ、プレペチャ、トルテカおよびメシカ（アステカ）があり、ヨーロッパ人が初めて接触する4,000年近く前に栄えていた。
これらインディオの文明は多くの発明を行ったとされている。例えばピラミッド型の神殿を建てたこと、数学、天文学、医術、書物、高度で正確な暦法、美術、集約農業、土木工学、算盤型の計算機、複雑な宗教および車輪だった。ただし、車を曳く家畜が居なかったので、車輪は玩具としてのみ使われていた。彼等はその土地で産出される銅や金を使って金属加工を行っていた。