先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
ミシシッピ郡 (ミズーリ州)
1540年、エルナンド・デ・ソトがアーカンザス川を通り、おそらく、様々なインディアン部族しか居なかったミズーリ州南東部まで入った。白人移民がじわじわとその入植範囲を広げ、インディアンは生き残りのために西に追いやられた。ミズーリ州南東部はその平坦かつ低い湿地で知られ、雨が多いときはミシシッピ川の洪水に曝された。原生林があることは、森林を求めていた材木男爵を惹きつけた。土地が開墾されると堤防が築かれ、排水地区が形成された。その排水地区の中に数百マイルにおよぶ堤防や土手が築かれ、数千エーカーの土地が農業に使われるようになった。その土地は数世紀におよぶミシシッピ川の洪水で肥沃になっており、トウモロコシ、コムギ、綿花、また後には大豆や米の栽培に優れていた。