スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
サンフランシスコ湾
最初にサンフランシスコ湾を目にしたヨーロッパ人は、フランシス・ドレークの水先人だったデ・モレーナ（ N. de Morena） だったと考えられている。彼は1579年にドレークによってサンフランシスコ湾の北にある現在のドレーク湾に置き去りにされ、メキシコまで歩いて帰ったので、その途中サンフランシスコ湾を目にしたに違いないが、何の記録も残していない。