インディアナ州
ミシシッピ文化は西暦1000年頃から、ヨーロッパ人が到着する直前の15世紀まで続いた。この期間にはその宇宙観に従った大型の集落を造り、儀式や公共の用途のために大きなマウンドや広場を造った。集落の集積度は農業生産量の余裕度に依存していた。そのような複合的集落の例がインディアナ州南部にあるエンジェル・マウンドである。広場や舞台状のマウンドのような公共の大型空間があり、そこに指導者が住み儀式を行った。インディアナにおけるミシシッピ文化は現在でも分からない理由で1400年代半ばに崩壊した。ヨーロッパ人がこの地域に到着したとき、インディアン部族はアルゴンキン語族の異なる言語を話していた。その中にはショーニー族、マイアミ族、イリノイ族などがいた。これに東部が逃亡してきた部族が加わった。
ミズーリ州
この地域に入った最初のヨーロッパ人開拓者はフランス系カナダ人であり、セントルイスから約1時間南のに最初の開拓地を造った。彼等は1750年頃にイリノイ・カントリーから移ってきていた。ミシシッピ川東岸にあった開拓村では、土地が痩せてきており、増加する人口を養うに足る平地が無かった。セントジェネビーブは農業中心として繁栄するようになり、小麦、トウモロコシおよびタバコを生産して、余剰分を下流のルイジアナに船で運んだ。この農産物はルイジアナ、特にニューオーリンズ市の生き残りのために重要なものになった。1762年のフォンテーヌブロー条約によってヌエバ・エスパーニャ副王領とされた。