先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
ミシシッピ州
紀元前1万年頃、パレオ・インディアンが今日アメリカ合衆国南部と呼ばれる地域に入ってきた。彼等は狩猟採集民であり、更新世末には絶滅した大型動物を狩っていた。その後の数千年間で、ウッドランド文化やミシシッピ文化が生まれ、豊かで複雑な農耕社会を発展させ、余剰物が交易に発展した。どちらの文化でもマウンドを構築した。ミシシッピ文化のマウンドは大きくて複雑であり、人々の交易圏は大陸の北から南まで広がっていた。マウンドは政治と宗教の概念を表しており、現在でもミシシッピ川やオハイオ川流域に残っている。
アメリカ合衆国南東部におけるミシシッピ文化の子孫にはチカソー族やチョクトー族がいた。現在のミシシッピ州となった地域に住んだその他の部族としてナチェズ族、ヤズー族、ビロクシ族などがいた。