スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
スペインの歴史
1521年にはエルナン・コルテスがアステカ文明を滅ぼし、1520年代中にはペドロ・デ・アルバラードがマヤ文明を滅ぼし、続いて1532年にフランシスコ・ピサロはインカ文明を滅ぼし、スペイン人によって三つの文明が滅ぼされ、アメリカ大陸本土はあらかたスペインの植民地となった。このような新大陸での探検と征服が進む一方で、スペイン人による先住民の支配は社会の荒廃と資源の収奪を極め、メキシコや中央アメリカ、アンデス地方では麻疹や天然痘、百日咳などで人口が激減し、1545年に現ボリビアのポトシ銀山で銀の採掘が開始されると、先住民は徴発され「ミタ」と呼ばれる賦役制度を課された。こうした重労働や疫病とあいまって、アンデス地域のインディオの共同体は軒並み甚大な打撃を受け、西インド諸島のようにインディオが絶滅する地域もあった。1550年にはこのような状況の是非を問う「バリャドリード論争」が、ラス・カサスとセプルベダの間で展開された。