ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ルイ・ジョリエ
ミシシッピ川を発見し、公式な記録として残した最初のヨーロッパ人はエルナンド・デ・ソトで、1541年のことであった。ジョリエとマルケットはその約130年後に上流域に初めて到達し、流域のほとんどを探検した。デ・ソトはリオ・デル・エスピリトゥサント（エスピリトゥサント川）と名づけたが、流域の部族は「ミシシッピ」という名前で呼んでいた。