アヘン
19世紀に入るとオランダ以外の欧米諸国も日本にも執拗に開国を迫り出してきており、江戸幕府は対応に苦慮していた。1839年（天保10年）にアヘン戦争が始まると、オランダはそれまでの風説書とは別に、詳細な別段風説書としての報告書「阿片招禍録」を作成して欧米が関わる動乱を詳細に報告を始めた。その3年後、明に続く大国と認識していた清がイギリスに大敗したことは幕政を大いに揺るがし、同年に異国船打払令を取り消した。このためアヘンに関しては日本も清の後追いになる危険もあったが、佐久間象山らによって魏源『聖武記』『海国図志』などが熱心に研究され（斎藤竹堂『鴉片始末』など）、鎖国を解いた4年後の安政5年（1858年）に安政五カ国条約締結に至り、このいずれの国からもアヘンの輸入を禁制とする条文が記載された。
総理各国事務衙門
特に西洋諸国との公式な外交部署を持たない事に西洋諸国は不満であった。それでも紛争が広東省辺りで収まっていたアヘン戦争当時の1840年代頃までは、その地方を管轄する両広総督に欽差大臣（特命全権大臣）を与えてしのいでいた。だが1857年のアロー戦争によって両広総督府が陥落し、翌年には天津まで制圧されたとなると、既に問題は両広総督の手には余った。1858年6月にイギリス・フランス・アメリカ・ロシアと天津条約を結んでその場を収めるが、条約を一向に批准しない清国政府に業を煮やした英仏連合軍は1860年10月に北京を制圧し、北京条約を結ばせてしまう。そして北京条約締結後にイギリスとフランス代表は清朝に対し、外務省に当たるものを設立するよう求めた。