スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
アマゾン川
アマゾン川にはじめてヨーロッパ人が到達したのは1500年のことである。南アメリカ大陸の海岸線沿いに航行していたビセンテ・ヤーニェス・ピンソンがアマゾン河口近くにたどり着いた時、この付近の水が淡水であることに気づき、マーレ・ドゥルセ（ポルトガル語で「甘い海」を意味する）と名付けた。アマゾン川のほぼ全域を航行した初の人間はスペインのコンキスタドールであるフランシスコ・デ・オレリャーナである。インカ帝国の征服に参加していた彼は、1541年のゴンサロ・ピサロによるエル・ドラード探索行にも参加し、アマゾン最上流域のナポ川から出発し、全区間を航行して1542年8月に河口に到達した。この時にオレリャーナは地元住民と激しい戦闘を繰り広げたが、その際女性戦士に攻撃されたことを記しており、これがギリシア神話の女人族アマゾネスを連想させたことから、この川にアマゾン川という名がつけられたとされる。