スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
ニューメキシコ州の歴史
コロナドの50年以上後の1598年、フアン・デ・オニャーテは、リオ・グランデ川の上に、現在のニューメキシコ州でのヨーロッパ人による最初の開拓地、サンフアンを創った。オニャーテは、ヌエバ・エスパーニャから遠く離れた植民地までの、距離にして700マイル(1100キロ)の「エル・カミノ・レアル」(英:The Royal Road)と名付けられた陸路を開拓した。オニャーテは、新しいヌエボ・メヒコ州(スペイン領のニューメキシコ州)の最初の総督になった。アコマ・プエブロにいるインディアンたちは、 このスペイン人の台頭に対して反抗したが、激しい抑圧に直面してしまった。アコマとの戦いで、彼らは従属を拒否し、オニャーテは11人の兵士と2人の使用人を失ったが、数百人のインディアンたちを殺して24人を処刑した。カトリックの伝道の名目で植民地にミッション(伝道所)を建設していたフランシスコ会は、相変わらずプエブロの人々に対してキリスト教改宗を強制し、反発を受けていた。