ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ミシシッピ州
ミシシッピ州が最貧クラスの州であるという現実は、南北戦争前後で綿花農業に依存していたこと、ミシシッピ・デルタ地域の開発が遅れたこと、19世紀後半から20世紀初めにかけて繰り返し洪水という自然災害が起こり、堤防に莫大な資本をつぎ込む必要があったこと、低地の灌漑や排水のために大きな資本を要したこと、低地の町や川沿いの都市を繋ぐ鉄道の開発が遅かったことなどが寄与していた。さらに保守的な白人民主党が再び権力を握ると、1890年憲法を成立させて工業化を遅らせた。これが州の発展を遅らせる遺産になった。