松倉重政
南蛮貿易の利を得ていた重政は入部当初キリシタンを黙認していたが、江戸幕府のキリシタン弾圧政策に従って元和7年（1621年）になるとキリシタンの弾圧を開始。最初はゆるやかなものだったが、寛永2年（1625年）に将軍徳川家光にキリシタン対策の甘さを指摘されると発奮し、徹底的な弾圧を開始した。顔に「吉利支丹」という文字の焼き鏝を押す、指を切り落とすなど種々の拷問を行い、寛永4年（1627年）には雲仙地獄で熱湯を使ったキリシタンの拷問・処刑を行うなど、キリシタンや年貢を納められない農民に対し残忍な拷問・処刑を行ったことがオランダ商館長やポルトガル船長の記録に残っている。寛永6年（1629年）には長崎奉行・竹中重義に勧めて長崎中のキリシタンを雲仙に連行している。さらに、キリシタン弾圧への取り組みを幕府に対しアピールするため、キリシタンの根拠地であるルソンの攻略を幕府に申し出る。家光はじめ幕閣の一部も乗り気になったため、先遣隊を派遣するなどして遠征準備に取りかかり、そのためのさらなる戦費を領民に課した。
浦上三番崩れ
安政3年（1856年）、浦上村のキリシタンに関する密告があり、密告者の中に棄教した「転び者」が含まれていたことから、この年の9月18日に帳方（隠れキリシタン組織の指導者）吉蔵らキリシタン15人が捕縛された。過去の浦上一番崩れはもっぱら訴えた庄屋の不正問題に話が移り、続く浦上二番崩れでは内部の慎重論もあって「証拠不十分」による関係者の釈放の形で終わっていたのに対して、今回は実際に「転び者」による告発があったことから、取調は大規模かつ徹底的に行われ、吉蔵以下役職にあった幹部のほとんどが獄死もしくは拷問によって殺害され、浦上のキリシタン組織は壊滅状態に陥った。にもかかわらず、長崎奉行はこの件を村人は先祖代々の教えを禁じられたキリシタンの教えと知らなかったことによって生じた「異宗事件」として処理を行い、キリシタンの存在を公式には認めなかった。なお、長崎県立長崎図書館には『異宗一件』と命名された事件に関する帳簿が現存している。