先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
ルイス・カス
1820年、カスはミシガン準州北部の探検を命じ、ミシシッピ川の源流を探索させた。当時、米英間の国境はミシシッピ川と定められていたが、そのミシシッピ川の源流が不明であったため、国境線も未確定であった。探検隊は五大湖地域西部を探索し、現在のミネソタ州中北部に位置する湖がミシシッピ川の水源であると確認した。この湖はカス湖と名づけられた。その後1832年、探検隊に参加した地質学者ヘンリー・スクールクラフトが再探検を行い、ミシシッピ川の水源はカス川の付近にあるイタスカ湖であると訂正した。