先コロンブス期
古代にアジアの狩猟採集民がベーリング地峡（ベーリンジア）、現在のベーリング海峡とおそらくは北アメリカ北西部海岸を伝ってアメリカ大陸に入ってきたと考えられている。アメリカインディアンの母系で継承されたミトコンドリアDNA(mtDNA)に見付けられた遺伝学的証拠によって、アジアから多様な遺伝子を持った人々が移住してきたという学説を裏付けている。ただしこれは単一民族の移住という考え方を排除するものではない。数千年の間に、パレオ・インディアンが北アメリカと南アメリカ中に拡がっていった。アメリカ大陸に正確にいつ最初の人々が移住してきたかについては多くの議論の対象となっている。最も初期に識別できる文化の一つはクローヴィス文化であり、およそ13,000年前のものとされている。しかし、2万年前にまで遡ることのできる遺跡の存在が主張されている。遺伝学的研究では、アメリカ大陸への移住を4万年から13,000年前の間のこととしている。
スペインによるアメリカ大陸の植民地化
トルデシリャス条約により、スペインによるアメリカ大陸制圧を担った者達はコンキスタドール（征服者）と呼ばれた。また、コロンブスが到達した地に居住していた人々は、自らがインドに到達したと思ったコロンブスによってインディオ（インド人）と呼ばれたため、以降アメリカ大陸の人々はヨーロッパ人によってインディオやインディアンといった呼称で呼ばれるようになった。
コロンブスの「発見」後、始めに征服が行われたのは、カリブ海の大アンティル諸島だった。大アンティル諸島には南アメリカ北東部のギアナ高地から渡ってきたカリブ人やアラワク系のタイノ人が居住していたが、コンキスタドーレスはまずカリブ海の大アンティル諸島各地を征服し、1496年にはクリストファー・コロンブスの弟によってイスパニョーラ島東部にサント・ドミンゴが建設され、アメリカ州初のヨーロッパ人による都市が建設された。1508年にフアン・ポンセ・デ・レオンはプエルトリコの征服を開始した。1509年にはがハマイカ島を征服した（）。1511年にはディエゴ・ベラスケス・デ・クエリャルがキューバ島の征服を開始し、イスパニョーラ島出身のインディオの酋長アトゥエイは征服に激しく抵抗したが、1512年に捕らえられて処刑された。ベラスケスによって1515年にはサンティアゴ・デ・クーバとハバナが建設された。大アンティル諸島のインディオはスペイン人の課した鉱山や砂糖プランテーションでの重労働や、ヨーロッパからもたらされた疫病により、17世紀までに少数の例外を残して絶滅した。1582年にが、1607年になってが設置された。