スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
ドミニカ共和国
この島に1492年、クリストーバル・コロン(クリストファー・コロンブス)がヨーロッパ人として初めて上陸し、「スペインの島」（）と新たに名づけた。この語が後にによってラテン語化されて「イスパニョーラ」(Hispaniola)と呼ばれるようになった。その後二度の植民失敗の後、1496年にコロンブスの弟によってサント・ドミンゴが建設され、「新大陸」初のスペイン植民地となった。1502年にニコラス・デ・オバンドーが、イスパニョラ島総督に就任した。翌年の1503年には、スペインが植民地との貿易を統括する通商院をセビヤに設置した。その年の12月には、エンコミエンダ制をイスパニョラ島で公認した。先住民は金鉱山で酷使され、疫病の流行もあってラス・カサス神父の告発も虚しくそのほとんどと言っていいほど死んでしまった。サトウキビのプランテーションがカナリア諸島から導入されると、多数の黒人奴隷をアフリカから連れてきて足りない労働力を補った。1526年からベネスエラ全土がサント・ドミンゴのアウディエンシアの管轄下に置かれていた。イスパニョーラ島の統治は数世紀に渡って疎かにされた。