スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
サンディエゴ
1542年、ポルトガル生まれのスペインの探検家のフアン・ロドリゲス・カブリージョ（）あるいはジュアン・ルドリゲシュ・カブリーリュ（）が、スペイン船でロマ岬（）に到着し、この地を「サン・ミゲル（San Miguel）と名づけた。ヨーロッパ人として初めてサンディエゴに足を踏み入れたとされている。1602年、植民地開拓に来たスペイン人のセバスティアン・ビスカイノ（Sebastián Vizcaíno）は、同年11月12日の「サン・ディエゴ・デ・アルカラ」の祭りの日に「サン・ミゲル」から「サン・ディエゴ」に町の名前を変更した。これ以来この都市の名前となった。