スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
パンフィロ・デ・ナルバエス
そこから、強力なアパラチーインディアンの領域に達するまで、ナルバエス遠征隊は内陸のフロリダを通って北方に進んだ。伝説上の黄金も財宝も発見できず、インディアンの敵対心に疲れたナルバエスは、4艘のいかだで内陸から海に戻るように命令した。彼は、船に再び乗ってメキシコへと向かうつもりだったが、船は嵐で破壊された。嵐で4艘のいかだのうち2艘が難破し、ナルバエス遠征隊のほとんどすべてのメンバーが死んだ。嵐で死ななかった80人の男性が、はるか遠くのメキシコシティーに向けて徒歩で進んだ。途中食べ物が不足し、結局4名だけがメキシコシティまで乗り切った。生き残った4名は、アルバル・ヌニェス・カベサ・デ・バカ、アロンソ・デル・カスティーリョ・マルドナード(Alonso del Castillo Maldonado)、アンドレス・ドランテス・デ・カランサ(Andrés Dorantes de Carranza)、そしてエステバニコ（またはエステバン）という名のベルベル人の奴隷のみだった。エステバニコは、今日のアメリカ合衆国である地域に入った、最初のアフリカ人であると言える。