徳川慶勝
その年、池田屋事件が発生し、これに憤慨した長州藩が京都の軍事的奪回を図るため禁門の変（蛤御門の変）を引き起こす。しかし、これに失敗して長州藩は朝敵となり、幕府が長州征伐（第一次長州征討）を行うこととなる。征討軍総督には初め紀州藩主・徳川茂承が任じられたが慶勝に変更され、慶勝は薩摩藩士・西郷吉之助を大参謀として出征した。この長州征伐では長州藩が恭順したため、慶勝は寛大な措置を取って京へ凱旋した。しかしその後、長州藩は再び勤王派が主導権を握ったため、第二次長州征討が決定する。慶勝は再征に反対し、茂徳の征長総督就任を拒否させ、上洛して御所警衛の任に就いた。長州藩は秘密裏に薩摩藩と同盟を結んでおり（薩長同盟）、幕府軍を藩境の各地で破った。
長州征討
1月22日、幕府は長州処分の最終案 を奏上、勅許が下された。26日、小笠原長行が長州へ幕命を伝えるため広島に下ることが決まった。2月7日の朝、小笠原を含む幕府の高官たちが広島へ到着。22日、小笠原は広島藩を通じて、三支藩藩主、吉川経幹と宍戸備前助、毛利筑前（以下、二家老と記す）に召喚命令を出したが病として拒絶された。24日、芸州先鋒の彦根藩から安芸国と国境を分かつ岩国藩へ使者が送られたが、吉川家は宗家と行動をともにすると回答して幕府の離間策は奏功しなかった。