スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
香辛料貿易
この頃、アフリカを周る海路はポルトガルの完全な支配下にあった。だから、もしスペインが貿易でポルトガルに対抗するつもりであるならば、代替航路を見つける必要があった。その最も早い試みがコロンブスによる西回り航路の開拓であったが、そのかわり彼はヨーロッパとアジアの間に未知の大陸を発見することができた。これらスペインの試みが最終的に成功するのはフェルディナンド・マゼランによってである。1520年10月21日、彼の探検隊は、現在マゼラン海峡として知られる海域を横断し、アメリカ太平洋沿岸を探検し、1521年3月16日にはフィリピンに到達する。この地でマゼランは原住民に殺害されるが探検隊はその後もモルッカ諸島を目指し、同年11月8日、テルナテ島に到達する。これは事実上、最初の西回り香辛料通商航路を確立したということであった。1522年、生き残った船はスペインに帰還し、その生存者達は世界初の世界一周を成し遂げた人間となった。