ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ミシオネス州
元来この州にはグアラニー族の文化が溢れていた。最初のヨーロッパ人としてこの地を訪れたのは1527年12月にパラナ川を遡ってアピペ滝を発見した、セバスティアン・カボットであった。1541年にアルバル・ヌーニェス・カベサ・デ・バカがイグアスの滝に到達した。