ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
テネシー州
現在テネシー州となっている地域には12,000年前からパレオ・インディアンが住んでいた。パレオ・インディアンが入ってから、ヨーロッパ人による接触が起こった時までに、この地域に住んだ部族の名前は明らかでないが、考古学者が名付けた古代（紀元前8000年-同1000年）、ウッドランド期（紀元前1000年-紀元後1000年）、ミシシッピ文化（1000年-1600年）など幾つかの時代区分がある。ミシシッピ文化の支配者がテネシー川流域に住んだマスコギー族の文化的祖先とされ、その後にテネシー川水源地域にチェロキー族が移住してきた。