ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ルイス・カス
1820年、カスはミシガン準州北部の探検を命じ、ミシシッピ川の源流を探索させた。当時、米英間の国境はミシシッピ川と定められていたが、そのミシシッピ川の源流が不明であったため、国境線も未確定であった。探検隊は五大湖地域西部を探索し、現在のミネソタ州中北部に位置する湖がミシシッピ川の水源であると確認した。この湖はカス湖と名づけられた。その後1832年、探検隊に参加した地質学者ヘンリー・スクールクラフトが再探検を行い、ミシシッピ川の水源はカス川の付近にあるイタスカ湖であると訂正した。