ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ミシシッピ州
ミシシッピー川のもたらす肥沃な大地と沿岸部の漁猟資源に支えられ、チョクトー族、アコラピッサ族、ビロキシー族、キャピナン族、チャクチウマ族、チカソー族、チョウラ族、グリグラ族、ホウマ族、イビトウパ族、コアサチ族、コロア族、モクトビ族、ナチェス族、オフォ族、オケロウサ族、パスカゴウラ族、ペンサコーラ族、クアポー族（アーカンサス族）、タポサ族、チオウ族、チュニカ族、ヤズー族など、かつて20を超えるインディアン部族が先住し、チョクトー族の連合国家が州のほとんどを領有したが、アメリカ政府によってほとんどが滅ぼされた。