スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
アコマ・プエブロ
ヨーロッパ人は1540年に初めてアコマ・プエブロと遭遇した。1598年、フアン・デ・オニャーテがヌエバ・エスパーニャ（現メキシコ）から遠征し、現在のニューメキシコ州を含むリオ・グランデ川上流域のスペイン王室による領有を宣言し、サンタフェ・デ・ヌエボ・メヒコと名付けた。同年10月、スペイン人の探検隊がアコマ・プエブロから食糧を徴収しようとした。冬を越すための貴重な食糧の備蓄を守ろうとしたアコマの人々は抵抗し、オニャーテの甥フアン・デ・サルディバルを含む13人の隊員が殺されるという事件が起きた。翌年1月オニャーテは報復し、800人のアコマの人々が殺害され、500人の女性と子供が奴隷にされた。オニャーテはさらに生き残った25歳以上の男性80人全員の片足を切断させた。