スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
サンフランシスコ
この土地に人が居住していた最古の痕跡は、紀元前3000年に遡る。ガスパル・デ・ポルトラ率いるスペイン人の入植者が1769年11月2日に到達したのが、記録されている中ではヨーロッパ人による最初のサンフランシスコ湾到達であるが、それまで、インディアン部族オーロネ族のグループがいくつかの小さな村に分かれて住んでいる状態であった。その7年後の1776年3月28日、スペイン人によってが築かれ、続いてサンフランシスコ・デ・アッシス伝道所が建設された。