ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ミズーリ州
この地域に入った最初のヨーロッパ人開拓者はフランス系カナダ人であり、セントルイスから約1時間南のに最初の開拓地を造った。彼等は1750年頃にイリノイ・カントリーから移ってきていた。ミシシッピ川東岸にあった開拓村では、土地が痩せてきており、増加する人口を養うに足る平地が無かった。セントジェネビーブは農業中心として繁栄するようになり、小麦、トウモロコシおよびタバコを生産して、余剰分を下流のルイジアナに船で運んだ。この農産物はルイジアナ、特にニューオーリンズ市の生き残りのために重要なものになった。1762年のフォンテーヌブロー条約によってヌエバ・エスパーニャ副王領とされた。