ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ミシシッピ・デルタ
初期の農業にはナチェズ地域での限られた量のタバコ栽培や、ミシシッピ川下流部でのインディゴ生産も含まれていた。大家族に支えられたヨーマン（自営農民）フランス人農民が骨の折れる土地の開墾を始めた。開拓者はアメリカ・インディアンを奴隷化しようとしたが、インディアンは逃亡した。18世紀、フランス人、スペイン人、イングランド人はインディアンの奴隷制度を終わらせ、その代わりに奴隷にしたアフリカ人の輸入を始めた。その初期の時代に、アフリカ人労働者は米とインディゴの栽培法や加工法に関する重要な知識や技能をもたらした。西アフリカで数十万人のアフリカ人が捕まえられ、奴隷として売られて北アメリカに運ばれた。