先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
ミシシッピ文化
後期ミシシッピ文化は通常1400年ころからヨーロッパ人による接触までと考えられ、戦争の増加、政治的動揺および人々の移住で特徴付けられる。カホキアの人々はこの時期の早くに（1350年-1400年）分散し、恐らくは他の新しく政治力をもった祭祀センターに移動した。場所によってより防御柵などを築いているのが観察され、時にマウンドを築いたり儀式を重んじたりすることは減少した。ある地域ではヨーロッパ人との最初の意味ある接触まで実質的に中期ミシシッピ文化に留まっていたが、ほとんどの地域では1500年までに散り散りになるか、厳しい社会的な緊張感を経験していた。