ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
先コロンブス期
メソアメリカとはメキシコ中部からコスタリカの北西国境まで拡がる地域のことであり、クリストファー・コロンブスによる新世界「発見」以前のおよそ3000年間にわたって、階層化され文化的に関連のある農耕文明を興させていた。メソアメリカという言葉は概して先コロンブス期の幾つかの文化を指して使われる。また三千年間以上にわたってアメリカ大陸で、同じ宗教観、芸術、建築および技術を共有した、一連の古代文化が栄えた地域を指しても使われている。
紀元前1800年から300年にかけて、メソアメリカで複合的な文化が形成され始めた。先進的な先コロンブス期文明に昇華されたものとしては、オルメカ、テオティワカン、マヤ、サポテカ、ミシュテカ、ワステカ、プレペチャ、トルテカおよびメシカ（アステカ）があり、ヨーロッパ人が初めて接触する4,000年近く前に栄えていた。
これらインディオの文明は多くの発明を行ったとされている。例えばピラミッド型の神殿を建てたこと、数学、天文学、医術、書物、高度で正確な暦法、美術、集約農業、土木工学、算盤型の計算機、複雑な宗教および車輪だった。ただし、車を曳く家畜が居なかったので、車輪は玩具としてのみ使われていた。彼等はその土地で産出される銅や金を使って金属加工を行っていた。