ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ミズーリ州の歴史
この時から19世紀にミシシッピ盆地で初めての鉄道が敷かれるまで、ミシシッピ水系がこの地域で唯一の通信と交通の手段だった。フランス支配の初期は、先住民族との交易が唯一の主要産業だった。これにはカバノキ樹皮のカヌーや丸木船が使われた。