先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
ミシシッピ・デルタ
初期の農業にはナチェズ地域での限られた量のタバコ栽培や、ミシシッピ川下流部でのインディゴ生産も含まれていた。大家族に支えられたヨーマン（自営農民）フランス人農民が骨の折れる土地の開墾を始めた。開拓者はアメリカ・インディアンを奴隷化しようとしたが、インディアンは逃亡した。18世紀、フランス人、スペイン人、イングランド人はインディアンの奴隷制度を終わらせ、その代わりに奴隷にしたアフリカ人の輸入を始めた。その初期の時代に、アフリカ人労働者は米とインディゴの栽培法や加工法に関する重要な知識や技能をもたらした。西アフリカで数十万人のアフリカ人が捕まえられ、奴隷として売られて北アメリカに運ばれた。