長州征討
征長総督は尾張藩の前々藩主である徳川慶勝（7日に紀州藩主徳川茂承から変更）。副総督は越前藩主松平茂昭が任命された。総督は征長について将軍から全権委任をうけ征長軍に対する軍事指揮権を掌握する。
和宮親子内親王
元治元年（1864年）7月19日、先の政変で都を追われた長州藩が御所を襲撃する禁門の変が起こる。8月2日、家茂は長州征伐の命を下す。長州藩は事変の責任者を処分し、藩主父子が謝罪文を提出して恭順の意を表し、事態は一旦収束する。しかし12月15日、長州藩で政変（功山寺挙兵）が起こり、尊攘派が再び政権を握ったため、家茂は自ら指揮を執っての長州征伐に乗り出す。慶応元年（1865年）5月16日、家茂は大奥対面所で和宮の見送りを受けた後、品川から海路大阪へ向かった。これが二人の今生の別れとなる。