スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
メコン川
最初にメコンに遭遇したヨーロッパ人は、1540年のポルトガルのアントニオ・デ・ファイラであった。1563年のヨーロッパの地図にはメコンについての記述が現れるが、ヨーロッパの関心は希薄だった。後になって、スペインとポルトガルは宣教師を送り込み、布教と貿易のための探検隊を組織した。1641年から42年には、オランダのゲリット・ファン・ウィストフが遠征を行い、ビエンチャンに達した。