徳川慶勝
その年、池田屋事件が発生し、これに憤慨した長州藩が京都の軍事的奪回を図るため禁門の変（蛤御門の変）を引き起こす。しかし、これに失敗して長州藩は朝敵となり、幕府が長州征伐（第一次長州征討）を行うこととなる。征討軍総督には初め紀州藩主・徳川茂承が任じられたが慶勝に変更され、慶勝は薩摩藩士・西郷吉之助を大参謀として出征した。この長州征伐では長州藩が恭順したため、慶勝は寛大な措置を取って京へ凱旋した。しかしその後、長州藩は再び勤王派が主導権を握ったため、第二次長州征討が決定する。慶勝は再征に反対し、茂徳の征長総督就任を拒否させ、上洛して御所警衛の任に就いた。長州藩は秘密裏に薩摩藩と同盟を結んでおり（薩長同盟）、幕府軍を藩境の各地で破った。
長州征討
このままでは将軍の畿内滞在態勢がいつ崩壊するか分からないため、慶喜は再征勅許というイベントを起こして態勢を立て直そうとする。16日、大坂から家茂が京都に入り21日、再征勅許を巡る朝議が開かれた。しかし近衛忠房は大久保利通の入説により反対、近衛が朝議に出てこないため確かめると大久保が引き止めていた。慶喜は「匹夫の議に動かされて参内の時刻を移し、あまつさえ軽々しく朝議を変ぜんとするは奇怪至極せり、斯くては将軍を始め一同職を辞せんのみ」と激怒、朝議を牽引した慶喜は勅許を獲得したが23日に家茂は大坂に戻った。