ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
アメリカ合衆国中西部
中西部の開発には2つの水路が重要であった。第1の水路は特に重要で、ミシシッピ川に注ぐオハイオ川だった。ミシシッピ川南部をスペインが支配して、アメリカの船が川を下って穀物を運び、大西洋まで持って行くことを拒否していたので、1795年までこの地域の発展を阻害していた。
ミシシッピ川はミズーリ生まれの作家による2つの文学作品に結実した。その作家とはサミュエル・クレメンスであり、ペンネームはマーク・トウェインといった。『ミシシッピの生活』と『ハックルベリー・フィンの冒険』がその2作品である。今日、トウェインの物語は中西部民間伝承の定番となっている。トウェインの故郷ミズーリ州ハンニバルは、当時の中西部を垣間見ることのできる場所として観光客を集めている。