ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ミシシッピ川
ミシシッピ川はアメリカ文化にも大きな影響を与えている。アメリカ最大の作家のひとりであるマーク・トウェインはミシシッピ川沿いのミズーリ州ハンニバルで少年期を過ごし、『トム・ソーヤーの冒険』や『ハックルベリー・フィンの冒険』といった彼の代表作はこの少年期の経験をもとにして描かれている。マーク・トウェインとのペンネーム自体、ミシシッピ川を行き交う蒸気船の水先人への合図「by the mark, twain」（水深二尋）からとられている。