アメリカ大陸の発見
ノルマン人以外のヨーロッパ人（日本語では俗に「西欧人」とも呼ばれるが、正確ではない）は、1492年、クリストファー・コロンブスによって初めてアメリカ海域に到達した。歴史時代においては後世に最も多大な影響を与えた探検事業である。1492年にコロンブスが到達したのはサン・サルバドル島であり、アメリカ大陸ではない。実際にアメリカ大陸に到達したのは1498年になってからである。
ダリエン県
1501年、最初のヨーロッパ人がこの地域を発見し、1503年、クリストファー・コロンブスが4度目の航海でやって来た。1510年、スペイン人はダリエンに南米で初のヨーロッパ人植民地サンタ・マリーア・ラ・アンティグア・デル・ダリエン(Santa María la Antigua del Darién)を建設した。しかし入植は上手くいかず、すぐに放棄された。1513年、サンタ・マリーアの町をバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアが出発して、太平洋を発見している。1519年、サンタ・マリーアからの難民も、シウダ・デ・パナマ設立のために駆けつけた。