先コロンブス期
古代にアジアの狩猟採集民がベーリング地峡（ベーリンジア）、現在のベーリング海峡とおそらくは北アメリカ北西部海岸を伝ってアメリカ大陸に入ってきたと考えられている。アメリカインディアンの母系で継承されたミトコンドリアDNA(mtDNA)に見付けられた遺伝学的証拠によって、アジアから多様な遺伝子を持った人々が移住してきたという学説を裏付けている。ただしこれは単一民族の移住という考え方を排除するものではない。数千年の間に、パレオ・インディアンが北アメリカと南アメリカ中に拡がっていった。アメリカ大陸に正確にいつ最初の人々が移住してきたかについては多くの議論の対象となっている。最も初期に識別できる文化の一つはクローヴィス文化であり、およそ13,000年前のものとされている。しかし、2万年前にまで遡ることのできる遺跡の存在が主張されている。遺伝学的研究では、アメリカ大陸への移住を4万年から13,000年前の間のこととしている。
グレート・スモーキー山脈国立公園
ヨーロッパの入植者がやってくる以前は、この地は、チェロキーインディアンの故国の一部であった。白人の開拓者は、18世紀と19世紀の初期に入植を始めた。1830年、アンドリュー・ジャクソン大統領は、インディアン強制移住法 (Indian Removal Act) に署名し、結局ミシシッピ川東部のすべてのインディアンの部族を現在のオクラホマ州へと強制移住させる結果となる一連の事件が始まった。多くのチェロキー・インディアンは立ち去ったが、反乱兵士ツサリ (Tsali) に率いられた者達は、現在のグレート・スモーキー山脈国立公園の地域に潜伏した。その一部の子孫は、公園の南にあるクアラ保留地 (Qualla Reservation) に現在も住んでいる。