アヘン
19世紀に入るとオランダ以外の欧米諸国も日本にも執拗に開国を迫り出してきており、江戸幕府は対応に苦慮していた。1839年（天保10年）にアヘン戦争が始まると、オランダはそれまでの風説書とは別に、詳細な別段風説書としての報告書「阿片招禍録」を作成して欧米が関わる動乱を詳細に報告を始めた。その3年後、明に続く大国と認識していた清がイギリスに大敗したことは幕政を大いに揺るがし、同年に異国船打払令を取り消した。このためアヘンに関しては日本も清の後追いになる危険もあったが、佐久間象山らによって魏源『聖武記』『海国図志』などが熱心に研究され（斎藤竹堂『鴉片始末』など）、鎖国を解いた4年後の安政5年（1858年）に安政五カ国条約締結に至り、このいずれの国からもアヘンの輸入を禁制とする条文が記載された。
開国
アヘン戦争（1840年 - 1842年）の敗北により結ばれた南京条約の締結（1842年）に続き、アロー戦争（1857年 - 1860年）、清仏戦争（1884年 - 1885年）、日清戦争（1894年 - 1895年）、義和団の乱（19世紀末 - 20世紀初頭）といった事件が起こっていき、帝国主義列強に侵略されていくことになる。イギリスに香港島を割譲、九竜・新界租借地、威海衛租借地を与え、ロシアに旅順大連租借地（後に日本が譲渡され関東州租借地）や東清鉄道利権を与え、ドイツに膠州湾租借地を、フランスに広州湾租借地を与えた他、日本に台湾を割譲した。上海に共同租界やフランス租界が設置され、半植民地となっていく。フランス租界の公園（現黄浦江沿いにある公園）に「犬と中国人入るべからず」という札が掲げられたのは、世界史における有名な逸話である。