先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
ミシシッピ川
ミシシッピ川水路の利用が容易になると、ミシシッピ川交易が本格化した。開拓が急速に進みフロンティアが前進しつつある西部で生産された農作物はミシシッピ川を通じてアメリカ南部へと運ばれ、南部からは砂糖などが川をさかのぼって西部へと運ばれた。開拓初期は早くから開拓の進んだオハイオ川流域とニューオーリンズを結ぶルートが主要ルートだったが、開拓が進むにつれて肥沃な大平原を持つミシシッピ川本流地域の交易も盛んとなった。南部と西部との直接交易のほか、ミシシッピ川はアメリカ全体の交易ルートの一部ともなっていた。すなわち、西部は南部に農作物を売った利益でアメリカ東部から工業製品を購入し、東部は南部から綿花やタバコなどを購入。そして南部は西部から農作物を購入するというサイクルが出来上がり、アメリカ国内経済の統一にミシシッピ川は大きな役割を果たした。ミシシッピ川交易の本格化した1820年代から1840年代にいたるまで、西部の農作物の主要な購入者は南部であり続け、この輸送を担うミシシッピ川は国内交通の柱となっていた。ナチェズなどはこの時期に栄えた河港都市である。1848年には五大湖とミシシッピ川を結ぶイリノイ・ミシガン運河が完成し、ミシシッピ側の拠点となるセントルイスはさらに重要性を増した。