先コロンブス期
古代にアジアの狩猟採集民がベーリング地峡（ベーリンジア）、現在のベーリング海峡とおそらくは北アメリカ北西部海岸を伝ってアメリカ大陸に入ってきたと考えられている。アメリカインディアンの母系で継承されたミトコンドリアDNA(mtDNA)に見付けられた遺伝学的証拠によって、アジアから多様な遺伝子を持った人々が移住してきたという学説を裏付けている。ただしこれは単一民族の移住という考え方を排除するものではない。数千年の間に、パレオ・インディアンが北アメリカと南アメリカ中に拡がっていった。アメリカ大陸に正確にいつ最初の人々が移住してきたかについては多くの議論の対象となっている。最も初期に識別できる文化の一つはクローヴィス文化であり、およそ13,000年前のものとされている。しかし、2万年前にまで遡ることのできる遺跡の存在が主張されている。遺伝学的研究では、アメリカ大陸への移住を4万年から13,000年前の間のこととしている。
インディアナ州
1679年、フランス人探検家ロベール＝カブリエ・ド・ラ・サールがセントジョセフ川沿い現在のサウスベンド市に達した後、インディアナを横切った最初のヨーロッパ人となった。ラーサールは翌年にも戻ってきて地域のことを調べた。間もなくフランス系カナダ人の毛皮交易業者が入ってきて、インディアンと交易を行い、毛皮の代償に毛布、宝石、道具、ウィスキー、武器などを与えた。1702年までに、スール・ジュシュローがビンセンズ近くに最初の交易基地を設けた。1715年、スール・ド・ビンセンヌがケキオンガ、現在のフォートウェインにマイアミ砦を建設した。1717年、カナダ人のピコート・ド・ベレトルがウォバッシュ川沿いにウィアテノン砦を建設し、エリー湖からミシシッピ川までのインディアン交易ルートを支配しようとした。1732年、スール・ド・ビンセンヌはビンセンズに2番目の毛皮交易基地を建設した。以前にはインディアンからの敵対があったために基地を離れていたフランス系カナダ人開拓者が大挙して戻ってきた。その後幾らも経たないうちに、イギリス人開拓者が東部から移ってきて、魅力ある毛皮交易の支配を巡りカナダ人と争うようになった。その結果、1750年代を通じて、フランス人とイギリス人の植民者の間に戦闘が続いた。
フレンチ・インディアン戦争（七年戦争の北アメリカ戦場）のとき、インディアナのインディアンはフランス系カナダ人の側に付いた。1763年にイギリスが勝利し、フランスは北アメリカにおけるイギリス植民地の西部と北部の領土をイギリスに割譲することを強いられた。