スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
北カリフォルニア
この地域の海岸を最初に探検したヨーロッパ人はスペイン王家のために航海したフアン・ロドリゲス・カブリリョだった。1542年、カブリリョの遠征隊はおそらく今日のオレゴン州ログ川まで北上した。1565年からスペインのマニラ・ガレオン船隊がメキシコの銀や宝石を積み太平洋を渡ってスペイン領フィリピンまで運んだ。マニラ・ガレオン船隊は北太平洋を戻り、通常は北カリフォルニア海岸沖で北アメリカに到着し、海岸線を南に辿ってアジアの貿易品をメキシコにもたらした。
1579年、北カリフォルニアをイギリス人探検家フランシス・ドレーク卿が訪れ、今日のサンフランシスコ市の北に上陸して、この地域をイングランドの領土と宣言した。1602年、スペイン人セバスティアン・ビスカイノがカリフォルニア海岸をモントレー湾まで北上し、そこから海上に出た。その後の150年間で北カリフォルニア海岸に沿って何人かのスペイン人探検家が航海したが、開拓地は設立されなかった。