スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
ウルグアイの歴史
1492年にクリストーバル・コロン（クリストファー・コロンブス）がアメリカ大陸を「発見」すると、南北アメリカ大陸全体にヨーロッパ人の征服者が押し寄せた。現在のウルグアイに相当するラ・プラタ川の河口部にも、1516年にスペインの探険家フアン・ディアス・デ・ソリスが初のヨーロッパ人として到達した。しかし、先住民を征服しようとしたソリスは、逆にチャルーア族に殺害されてしまった。1519年にはフェルナン・デ・マガリャンイス（フェルディナンド・マゼラン）の船団がこの地を訪れ、1526年のセバスティアーノ・ガボートの探検隊が後に続き、ガボートはパラナ川にまで到達した。ヨーロッパ人の到来以降、この地の住民はインディオと呼ばれるようになった。