先コロンブス期
古代にアジアの狩猟採集民がベーリング地峡（ベーリンジア）、現在のベーリング海峡とおそらくは北アメリカ北西部海岸を伝ってアメリカ大陸に入ってきたと考えられている。アメリカインディアンの母系で継承されたミトコンドリアDNA(mtDNA)に見付けられた遺伝学的証拠によって、アジアから多様な遺伝子を持った人々が移住してきたという学説を裏付けている。ただしこれは単一民族の移住という考え方を排除するものではない。数千年の間に、パレオ・インディアンが北アメリカと南アメリカ中に拡がっていった。アメリカ大陸に正確にいつ最初の人々が移住してきたかについては多くの議論の対象となっている。最も初期に識別できる文化の一つはクローヴィス文化であり、およそ13,000年前のものとされている。しかし、2万年前にまで遡ることのできる遺跡の存在が主張されている。遺伝学的研究では、アメリカ大陸への移住を4万年から13,000年前の間のこととしている。
ミシシッピ州
紀元前1万年頃、パレオ・インディアンが今日アメリカ合衆国南部と呼ばれる地域に入ってきた。彼等は狩猟採集民であり、更新世末には絶滅した大型動物を狩っていた。その後の数千年間で、ウッドランド文化やミシシッピ文化が生まれ、豊かで複雑な農耕社会を発展させ、余剰物が交易に発展した。どちらの文化でもマウンドを構築した。ミシシッピ文化のマウンドは大きくて複雑であり、人々の交易圏は大陸の北から南まで広がっていた。マウンドは政治と宗教の概念を表しており、現在でもミシシッピ川やオハイオ川流域に残っている。
アメリカ合衆国南東部におけるミシシッピ文化の子孫にはチカソー族やチョクトー族がいた。現在のミシシッピ州となった地域に住んだその他の部族としてナチェズ族、ヤズー族、ビロクシ族などがいた。