アメリカ大陸の発見
アメリカインディアン（モンゴロイド人種インディアン）、インディオを始めとするアメリカ州の先住民族は、アメリカ大陸に最初に居住した人類である可能性が高く、後期旧石器時代 (en) に属する紀元前12000年頃（"cf." 紀元前11千年紀以前）、ヴュルム氷期（最終氷期。cf.）にベーリング地峡経由で陸路、アジア大陸からアメリカ大陸へ移動を果たしたと考えられている（別項「アラスカの歴史」も参照のこと）。彼らの移入によってアメリカ大陸の生物相（特に動物相）は以後、激変することになり、当地の環境全体に対して人類史上で最も大きな影響をもたらした出来事であったことは間違いない。
グレート・スモーキー山脈国立公園
ヨーロッパの入植者がやってくる以前は、この地は、チェロキーインディアンの故国の一部であった。白人の開拓者は、18世紀と19世紀の初期に入植を始めた。1830年、アンドリュー・ジャクソン大統領は、インディアン強制移住法 (Indian Removal Act) に署名し、結局ミシシッピ川東部のすべてのインディアンの部族を現在のオクラホマ州へと強制移住させる結果となる一連の事件が始まった。多くのチェロキー・インディアンは立ち去ったが、反乱兵士ツサリ (Tsali) に率いられた者達は、現在のグレート・スモーキー山脈国立公園の地域に潜伏した。その一部の子孫は、公園の南にあるクアラ保留地 (Qualla Reservation) に現在も住んでいる。