大御所時代
1793年、寛政の改革を主導した松平定信が失脚すると、定信の政策は老中首座松平信明らによって受け継がれた。しかし、1817年信明が病死すると、家斉は寛政の遺老達を遠ざけ、かつて田沼意次派に属した水野忠成を老中首座に任じた。忠成のもと賄賂政治が横行し、幕府財政の破綻、幕政の腐敗、綱紀の乱れを生じた。家斉自身も豪奢な生活を送るようになった。
本多忠可
松平定信とも親交があったため、この改革の成功の手腕を買われて、寛政の改革では大番頭として幕政に参与した。天明8年（1788年）、長男の忠居に家督を譲って隠居したが（近年の説では譲っていないとも）、なおも藩政は掌握し続けた。寛政6年（1794年）閏11月晦日に54歳で死去した。