先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
ボウイ郡 (テキサス州)
農耕を行うカドー・ミシシッピ文化は紀元前1500年頃、後期アルカイック紀にまで遡ることができる。1541年、スペイン人エルナンド・デ・ソトの遠征隊はインディアンとの暴力的な遭遇になった。スペインとフランスの伝道師が天然痘、麻疹性マラリア、インフルエンザなどの疫病を持ち込み、カド族はそれに対して何の免疫も無かった。最終的にこれらの疫病やオーセージ族との問題もあって、カド族はその居留地を棄てることを強いられた。この地域の入植者は19世紀にいたショーニー族、デラウェア族、キカプー族と平和的な関係を築いた。