先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
インディアナ州の歴史
インディアナに関係の深い先住民族はマイアミ族とポタワトミ族だった。彼らはフレンチ・イロコイ戦争の後、17世紀遅くにインディアナに入った。これらの種族は、それに先立つミシシッピ文化よりもかなり遅れていた。新しい種族は回遊性の者達であり、石器の使用に戻り、先人がおこなっていた大規模構造物の建設や農業を踏襲しなかった。レナペ族のような他の種族がヨーロッパ人開拓者に押し出される形で西に移動した。マイアミ族は1770年頃にホワイト川沿いにレナペ族が定着するようにした。ショーニー族がさらに後に到着したが、彼らはもっと前の時代にオハイオ川渓谷に住んでいた可能性がある。これら4種族は五大湖地域の支配権を巡って、先住民族と白人との間の闘争である60年戦争に参加した。