先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
ミシシッピ川
ミシシッピ川はアメリカ文化にも大きな影響を与えている。アメリカ最大の作家のひとりであるマーク・トウェインはミシシッピ川沿いのミズーリ州ハンニバルで少年期を過ごし、『トム・ソーヤーの冒険』や『ハックルベリー・フィンの冒険』といった彼の代表作はこの少年期の経験をもとにして描かれている。マーク・トウェインとのペンネーム自体、ミシシッピ川を行き交う蒸気船の水先人への合図「by the mark, twain」（水深二尋）からとられている。