先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
ミズーリ州の歴史
1817年、蒸気船"ゼブロン・M・パイク号"がセントルイスに到着した。この年、ニューオーリンズからオハイオ川のケンタッキー州ルイビルにある滝まで、60ないし80トンの積載量があるバージやkeelboat（）で、1回の航行あたり3，4ヶ月の時間を必要とした。1820年、蒸気船で同じ行程を15日ないし20日で航行し、1833年にはそれが6日以下となった。1834年までに230隻の蒸気船が投入されてミシシッピ川の交易に使われ、総運送量は39,000トンとなった。
特にオハイオ川やその支流からは多くの平底船が農産物を運び降ろすために使われ続けた。1842年、オハイオ州は広範な運河系を完成させ、ミシシッピ川と五大湖を繋いだ。1825年に完成したエリー運河はハドソン川を使って大西洋のニューヨーク港とを繋いでおり、その経路利用も可能になった。川や五大湖の水路系を通じて資源や農産物の交易が大きく成長した。
1818年、カトリックイエズス会の神学校であるセントルイス大学が創設され、ミシシッピ川より西では最初の大学となった。その後拡張されて一般的な学部が増設された。