スペインによるアメリカ大陸の植民地化
パナマ地峡には16世紀初頭にやクリストファー・コロンブスが訪れていた。は1508年に（、パナマ）を与えられると、1510年にとを建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にによってシウダー・デ・パナマが建設された。
1517年にフランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバはユカタン半島にマヤ文明を発見し、翌年にはフアン・デ・グリハルバがメキシコを探検しアステカ文明（メキシコ）を発見した。
ベネズエラの歴史
1492年にクリストーバル・コロンがアメリカ大陸を「発見」し、1498年にコロンはヨーロッパ人として初めて今日ベネズエラとなっている地域を訪れた。同年とアメリゴ・ヴェスプッチもこの地を訪れ、ベネズエラの国名の由来の最も有力な説は、この時にヴェスプッチがマラカイボ湖のインディオ集落を小ヴェネツィアと呼んだことに起因するものである。その後多くの征服者がこの地を訪れ、1523年にクマナに建設され、1526年にはベネスエラ全土がイスパニョーラ島のサント・ドミンゴのアウディエンシアに統括された。しかし、ベネズエラからエル・ドラード伝説から期待された黄金を産出しないことが分かるとスペイン王室から見捨てられ、ハプスブルク家のカルロス1世は神聖ローマ皇帝になるための資金を集めるために、この地をドイツのヴェルザー家に貸し出すなど、ベネズエラのスペイン植民地としての待遇は決して良くはなかった。
その間インディヘナ達は征服者に激しく抵抗し、特にテケス人のグアイカイプーロは諸部族をまとめて戦いを挑んだ。1567年に征服者ディエゴ・デ・ロサーダはグアイカイプーロ軍の隙を突いてアンデス山中のグアイレ渓谷中心部にサンティアゴ・デ・レオン・デ・カラカスを建設したが、それでもこの地の完全平定は17世紀以降にもつれこんだ。