ミシシッピ川
西暦800年ごろから、ミシシッピ河谷においてミシシッピ文化と呼ばれるインディアン文化が広まった。この文化はマウンド（墳丘）を築くことを特徴とし、トウモロコシの農耕を基盤とする文化で、首長制国家を各地に築いていた。この文化のもっとも著名な遺跡はセントルイス近郊にあるカホキアで、12世紀から13世紀にかけて栄え、最盛期の人口は推定で1万人ほどに達していた。カホキアは1450年ごろに崩壊するが、ミシシッピ文化自体は変化しながらヨーロッパ人の到達まで継続していた。
ミシシッピ郡 (ミズーリ州)
1540年、エルナンド・デ・ソトがアーカンザス川を通り、おそらく、様々なインディアン部族しか居なかったミズーリ州南東部まで入った。白人移民がじわじわとその入植範囲を広げ、インディアンは生き残りのために西に追いやられた。ミズーリ州南東部はその平坦かつ低い湿地で知られ、雨が多いときはミシシッピ川の洪水に曝された。原生林があることは、森林を求めていた材木男爵を惹きつけた。土地が開墾されると堤防が築かれ、排水地区が形成された。その排水地区の中に数百マイルにおよぶ堤防や土手が築かれ、数千エーカーの土地が農業に使われるようになった。その土地は数世紀におよぶミシシッピ川の洪水で肥沃になっており、トウモロコシ、コムギ、綿花、また後には大豆や米の栽培に優れていた。