先コロンブス期
ミシシッピ文化は北アメリカ南東部と中西部の大西洋岸からグレートプレーンズの外れまで、メキシコ湾から中西部の北端まで拡がっていた。特に集中していたのがミシシッピ川沿岸地帯だった。この文化の特徴的な面の1つが大きな土盛マウンドの建設であり、それ以前の文化のマウンド造りの伝統を承継したものだった。彼等はトウモロコシなどの作物を広範に栽培し、広い範囲の交易ネットワークに参加し、複雑で多層化した社会を形成した。ミシシッピ文化は、ウッドランド期農業がまだ発展せず中央集権も進んでいなかった文化を継承して発展させ、西暦1000年頃に最初のものが生まれた。この文化で最大の場所は現在のイリノイ州イーストセントルイスに近いカホキアであり、その人口は2万人以上に達したと考えられている。12世紀から13世紀にかけての最頂期、カホキアは北アメリカで最も人口の多い都市だった。
先コロンブス期
現在のペルー北部から中部海岸で、紀元前3000年頃（メソポタミアの都市勃興と同時期）にスーペ河谷を中心としたとも呼ばれるカラル文化が出現した。世界で独立して文明が興った6か所のうち1ヶ所に当たると考えられている。都市とみなすことが可能なほどの大規模な集住が行われたカラルは、スーペ河谷で聖なる都市とされ、なかでも最大かつ最も研究されている遺跡である。カラルを含むスーペ河谷の文化は、現在知りうる限りでは、アメリカ大陸で最古の文明であり、紀元前1800年頃まで続いた。