Koresh yang Agung
Tahun 540 SM, Koresh merebut Elam (Susiana) dan ibukotanya, Susan. Tawarikh Nabonidus mencatat bahwa sebelum perang itu, Nabonidus memindahkan patung-patung dewa ke dalam ibukota Babilon, sehingga diperkirakan perang dimulai pada musim dingin 540 SM. Harran Stelae H2 - A, dan Tawarikh Nabonidus (tahun ke-17) menunjukkan Nabonidus merayakan tahun baru Akitu pada tanggal 1 Nissanu (4 April 539 SM) di Babilon. Di awal Oktober 539 SM, Koresh mengalahkan tentara Babel dalam Perang Opis, dengan sungai Tigris, di utara Babilon. Tanggal 10 Oktober, kota Sippar jatuh tanpa perlawanan berarti. Tanggal 15 Oktober, Gubaru, panglima Koresh, memasuki ibukota Babilon, tanpa perlawanan berarti dari tentara Babel. Herodotus menjelaskan bahwa tentara Persia menggunakan danau yang dibuat oleh ratu Babel, Nitokris, tadinya untuk melindungi Babilon dari serangan kerajaan Media, untuk membelokkan aliran sungai Efrat ke dalam kanal sehingga tinggi air tinggal selutut. Ini memudahkan tentara Persia untuk masuk kota melalui sungai pada waktu malam. Hal ini tidak berbeda dengan catatan dalam Kitab Daniel, bahwa raja Belsyazar dibunuh oleh tentara Persia pada waktu malam tanpa peperangan besar (). Pada tanggal 29 Oktober, Koresh masuk kota Babilon.
Kekaisaran Seleukia
Seleukos, salah seorang jenderalnya, mengangkat dirinya sendiri sebagai penguasa di Babilonia pada 312 SM. Tanggal ini dijadikannya sebagai tanda pendirian Kekaisaran Seleukia. Ia memerintah bukan hanya atas Babilonia, tetapi juga atas keseluruhan wilayah timur yang luas dari Kekaisaran Aleksander. Setelah kemenangannya dan juga kemenangan Lysimakhos atas Antigonos Monophtalmos dalam Pertempuran Ipsus pada 301 SM, Seleukos menguasai wilayah timur Anatolia dan bagian utara Suriah. Di Suriah ia mendirikan sebuah ibu kota yang baru di Antiokhia di Orontes, sebuah kota yang dinamainya sesuai dengan nama ayahnya. Sebuah ibu kota alternatif dibangun di Seleukia di Tigris, di utara Babilonia. Kekaisaran Seleukia mencapai puncak keluasannya setelah ia mengalahkan orang yang pernah menjadi sekutunya Lysimakhos, pada Korupedion pada 281 SM. Seleukos memperluas kekuasaannya hingga mencakup bagian barat Anatolia. Ia berharap untuk menguasai pula tanah-tanah Lysimakhus di Eropa - terutama Thrakia dan bahkan Makedonia sendiri, namun ia dibunuh oleh Ptolemaios Keraunos ketika ia tiba di Eropa. Anaknya dan penggantinya, Antiokhos I Soter, terbukti tidak mampu meneruskan apa yang tidak bisa diselesaikan ooleh ayahnya dalam menaklukkan wilayah Eropa dari kekaisaran Aleksander, namun demikian ia toh tetap mewarisi sebuah wilayah yang sangat luas terdiri atas hampir semua bagian Asia dari Kekaisaran itu. Para saingannya adalah Antigonos II Gonatas di Makedonia dan Ptolemaios II Philadelphos di Mesir.
Secara geografis Kekaisaran Seleukia merentang dari Laut Aigea hingga ke Afghanistan, hingga mempersatukan berbagai ras dan bangsa: antara lain bangsa Yunani, Persia, Media, Yahudi, India, dll. Para penguasanya berniat untuk menerapkan kebijakan kesatuan rasial yang dimulai oleh Aleksander. Pada 313 SM, gagasan Hellenis telah mulai ekspansinya yang berlangsung selama hampir 250 tahun di lingkungan budaya Timur Dekat, Timur Tengah, dan Asia Tengah. Kekaisaran ini memerintah dengan membangun ratusan kota untuk maksud-maksud perdagangan dan hunian. Banyak di antara kota-kota itu mulai – atau dipaksa – mengadopsi pemikiran filsafat, rasa keagamaan, dan politik Hellenis. Gagasan-gagasan budaya, keagamaan dan filsafat Hellenis disintesiskan dengan apa yang ada di masyarakat setempat dengan tingkat keberhasilan yang berbeda-beda – dengan hasil kadang-kadang kedamaian dan pemberontakan secara bersamaan di berbagai wilayah kekaisaran.