Reseptor terhubung protein G
Pada akhir 1990-an, bukti mulai terakumulasi untuk menunjukkan bahwa beberapa GPCR mampu memberi sinyal tanpa protein G. Protein kinase yang diaktifkan mitogen ERK2, mediator transduksi sinyal kunci di hilir aktivasi reseptor di banyak jalur, telah terbukti diaktifkan sebagai respons terhadap aktivasi reseptor yang dimediasi cAMP dalam jamur lendir "D. discoideum" meskipun tidak ada protein subunit α dan β protein G.
Reseptor terhubung protein G
Jalur pensinyalan yang diaktifkan melalui GPCR dibatasi oleh urutan primer dan struktur tersier dari GPCR itu sendiri tetapi pada akhirnya ditentukan oleh konformasi tertentu yang distabilkan oleh ligan tertentu, serta ketersediaan molekul transduser. Saat ini, GPCR dianggap menggunakan dua jenis transduser utama: protein G dan β-arrestin. Karena β-arrestin memiliki afinitas tinggi hanya terhadap bentuk terfosforilasi dari sebagian besar GPCR (lihat di atas atau di bawah), sebagian besar pensinyalan pada akhirnya tergantung pada aktivasi protein G. Namun, kemungkinan interaksi memang memungkinkan terjadinya pensinyalan tidak bergantung protein G.