Reseptor terhubung protein G
Pada akhir 1990-an, bukti mulai terakumulasi untuk menunjukkan bahwa beberapa GPCR mampu memberi sinyal tanpa protein G. Protein kinase yang diaktifkan mitogen ERK2, mediator transduksi sinyal kunci di hilir aktivasi reseptor di banyak jalur, telah terbukti diaktifkan sebagai respons terhadap aktivasi reseptor yang dimediasi cAMP dalam jamur lendir "D. discoideum" meskipun tidak ada protein subunit α dan β protein G.
Reseptor serotonin
Dengan pengecualian dari reseptor 5-HT3, suatu LGIC, semua reseptor serotonin lainnya adalah reseptor terhubung-protein G yang mengaktifkan kaskade pembawa sinyal kedua intraseluler untuk menghasilkan respon eksitatori atau inhibitori (penghambatan). Pada tahun 2014 sebuah reseptor 5-HT novel dideskripsikan yang diisolasi dari kupu-kupu putih kecil, "Pieris rapae", dan diberi nama pr5-HT8. Kesamaan relatif dengan kelas reseptor 5-HT lainnya adalah rendah dan tidak terdapat pada mamalia.