Kekaisaran Babilonia Baru
Tahun 623 SM, Sin-shar-ishkun membunuh saudaranya dalam Perang di Nippur, merebut tahta dan berusaha merebut Babilon dari Nabopolassar. Selama 7 tahun, Nabopolassar memukul mundur serangan Asyur, dan tahun 616 SM malah menyerang Assur dan Arrapha, tetapi tidak berhasil. Kemudian bersama sekutunya, bekas tentara Asyur, orang-orang Media, Persia, Elam dan Scythian, ia menyerang lagi pada tahun 615 dan 614 SM, kali ini Assur dan Arrapha berhasil direbut. Selama tahun 613 SM tentara Asyur mencoba memukul mundur tentara Babilonia dan Media. Namun sebaliknya pada tahun 612 SM Nabopolassar dan raja Media, Cyaxares, memimpin tentara gabungan menyerang Niniwe, mengepungnya selama 3 bulan dan merebutnya. Sejak itu Babilon menguasai Asyur dan wilayah bagian utara maupun baratnya.
Perang Romawi-Persia
Kedua pihak tidak memiliki kesempatan untuk memulihkan diri, karena hanya beberapa tahun kemudian mereka diserbu oleh oleh orang Arab, yang telah disatukan oleh Islam. Menurut Howard-Johnston, serbuan orang Arab itu "hanya dapat disamakan dengan tsunami manusia". Menurut George Liska, "Konflik panjang yang tidak perlu antara Bizantium dan Persia telah memberi jalan bagi Islam". Kekaisaran Sassaniyah dengan cepat menyerah terhadap serangan ini dan pada akhirnya benar-benar takluk. Selama Perang Bizantium–Arab, wilayah provinsi timur dan selatan Kekaisaran Romawi, yang sudah lemah, yang baru saja diperoleh kembali oleh Romawi, yaitu Suriah, Armenia, Mesir dan Afrika Utara, pada akhirnya lepas kembali, mengurangi wilayah Romawi menjadi tinggal sebagian Anatolia serta daerah-daerah dan pulau-pulau yang terpencar-pencar di Balkan dan Italia. Wilayah Romawi yang tersisa itu juga terus-menerus diserang, menandai peralihan dari peradaban perkotaan klasik ke bentuk masyarakat abad pertengahan yang lebih bersifat pedesaan. Akan tetapi, tidak seperti Persia, Kekaisaran Romawi (dalam bentuk Kekaisaran Bizantium) berhasil bertahan dari gelombang serangan Arab. Romawi bertahan di sisa-sisa wilayahnya dan dua kali secara telak berhasil memukul mundur pengepungan Arab atas ibu kotanya, yaitu pada 674–678 M dan 717–718 M. Kekaisaran Romawi juga kehilangan wilayahnya di Kreta dan Italia selatan akibat direbut oleh Arab dalam konflik berikutnya, meskipun wilayah-wilayah tersebut berhasil diambil kembali oleh Romawi.