Kekaisaran Parthia
Musuh awal Kekaisaran Parthia adalah adalah Kekaisaran Seleukia di barat dan bangsa Skythia di timur. Akan tetapi, seiring Partia meluas ke arah barat, mereka mulai menghadapi konflik dengan Kerajaan Armenia, dan pada akhirnya dengan Republik Romawi akhir. Romawi dan Parthia bersaing satu sama lain untuk menjadikan raja-raja Armenia sebagai klien bawahan mereka. Parthia dengan mudah mengalahkan Marcus Licinius Crassus pada Pertempuran Carrhae pada tahun 53 SM, dan pada tahun 40–39 SM, pasukan Parthia merebut seluruh Levant, kecuali Tyre, dari kekuasaan Romawi. Akan tetapi, Markus Antonius memimpin serangan balasan terhadap Parthia dan beberapa kaisar Romawi menginvasi Mesopotamia selama Perang Romawi-Parthia. Romawi beberapa kali menaklukkan Kota Seleukia dan Ktesiphon selama konflik tersebut, namun tidak pernah mampu menguasainya untuk waktu yang lama. Perang saudara yang sering terjadi antara para pesaing takhta Parthia terbukti lebih berbahaya daripada invasi asing, dan kekuasaan Parthia runtuh ketika Ardashir I, penguasa Estakhr di Fars, memberontak terhadap Parthia dan membunuh pemimpin terakhir mereka, Artabanos IV, pada tahun 224 M. Ardashir mendirikan Kekaisaran Sassaniyah, yang berkuasa di Iran dan Timur Dekat hingga penaklukan Muslim pada abad ke-7 M, meskipun dinasti Arsakid tetap bertahan melalui Dinasti Arsakid Armenia.
Kekaisaran Romawi Timur
Setelah Maurice dibunuh oleh Phocas, Khosrau mencoba menaklukkan provinsi Mesopotamia Romawi. Phocas, seorang pemimpin tak populer yang dideskripsikan sebagai "tiran" dalam sumber-sumber Romawi Timur, merupakan target konspirasi-konspirasi senat. Ia dijatuhkan pada tahun 610 oleh Heraklius. Setelah Heraklius berkuasa, tentara Persia terus mendesak hingga memasuki Asia Kecil. Mereka menduduki Damaskus dan Yerusalem, serta memindahkan Salib Sejati ke Ctesiphon. Heraklius melancarkan serangan balasan dengan ciri perang suci. Tentara Romawi Timur berperang dengan membawa citra acheiropoietos Kristus sebagai panji militer. Tentara Persia berhasil dihancurkan dalam pertempuran di Ninewe tahun 627. Pada tahun 629, Heraklius mengembalikan Salib Sejati ke Yerusalem dalam upacara yang penuh keagungan. Perang ini melemahkan Romawi Timur dan Sassaniyah Persia, serta membuat keduanya rentan terhadap serangan Muslim Arab yang sedang bangkit pada masa itu. Tentara Arab berhasil menghancurkan tentara Romawi Timur dalam Pertempuran Yarmuk tahun 636, dan Ctesiphon jatuh pada tahun 634.