Kekaisaran Parthia
Musuh awal Kekaisaran Parthia adalah adalah Kekaisaran Seleukia di barat dan bangsa Skythia di timur. Akan tetapi, seiring Partia meluas ke arah barat, mereka mulai menghadapi konflik dengan Kerajaan Armenia, dan pada akhirnya dengan Republik Romawi akhir. Romawi dan Parthia bersaing satu sama lain untuk menjadikan raja-raja Armenia sebagai klien bawahan mereka. Parthia dengan mudah mengalahkan Marcus Licinius Crassus pada Pertempuran Carrhae pada tahun 53 SM, dan pada tahun 40–39 SM, pasukan Parthia merebut seluruh Levant, kecuali Tyre, dari kekuasaan Romawi. Akan tetapi, Markus Antonius memimpin serangan balasan terhadap Parthia dan beberapa kaisar Romawi menginvasi Mesopotamia selama Perang Romawi-Parthia. Romawi beberapa kali menaklukkan Kota Seleukia dan Ktesiphon selama konflik tersebut, namun tidak pernah mampu menguasainya untuk waktu yang lama. Perang saudara yang sering terjadi antara para pesaing takhta Parthia terbukti lebih berbahaya daripada invasi asing, dan kekuasaan Parthia runtuh ketika Ardashir I, penguasa Estakhr di Fars, memberontak terhadap Parthia dan membunuh pemimpin terakhir mereka, Artabanos IV, pada tahun 224 M. Ardashir mendirikan Kekaisaran Sassaniyah, yang berkuasa di Iran dan Timur Dekat hingga penaklukan Muslim pada abad ke-7 M, meskipun dinasti Arsakid tetap bertahan melalui Dinasti Arsakid Armenia.
Abad Pertengahan
Pada 286, Kaisar Dioklesianus (memerintah 284–305) membagi wilayah kekaisaran menjadi wilayah timur dan wilayah barat, masing-masing dengan dengan administrasi pemerintahan sendiri; Kekaisaran Romawi tidak dianggap telah terbagi dua, baik oleh rakyat maupun penguasanya, karena keputusan-keputusan hukum dan administrasi yang dikeluarkan oleh salah satu wilayah juga dianggap sah oleh wilayah yang lain. Pada 330, setelah masa perang saudara berakhir, Konstantinus Agung (memerintah 306–337) membangun kembali kota Bizantium sebagai ibu kota wilayah timur yang baru, dan menamainya Konstantinopel. Upaya-upaya pembaharuan yang dilakukan Kaisar Dioklesianus berhasil memperkukuh birokrasi pemerintah, menata kembali sistem perpajakan, dan memperkuat angkatan bersenjata. Tindakan ini mampu menyelamatkan kekaisaran tetapi tidak menuntaskan masalah-masalah yang dihadapinya, antara lain pajak yang terlampau tinggi, penurunan angka kelahiran, dan tekanan-tekanan asing di tapal batas wilayah. Perang saudara di antara kaisar-kaisar yang saling bersaing menjadi hal yang lumrah pada pertengahan abad ke-4. Perang-perang saudara ini menguras tenaga militer yang menjaga tapal batas wilayah sehingga memudahkan para penyerang asing menerobos ke dalam wilayah kekaisaran. Hampir sepanjang abad ke-4, masyarakat Romawi menjadi terbiasa hidup dalam suatu tatanan baru yang berbeda dari tatanan kemasyarakatan Romawi pada Abad Kuno, dengan melebarnya kesenjangan antara orang kaya dan orang miskin, serta meredupnya gairah hidup kota-kota kecil. Perkembangan baru lainnya adalah penyebaran Kristen, atau peralihan keyakinan warga kekaisaran ke agama Kristen, suatu proses yang berjalan sedikit demi sedikit sejak abad ke-2 sampai abad ke-5.