Koresh yang Agung
Tahun 540 SM, Koresh merebut Elam (Susiana) dan ibukotanya, Susan. Tawarikh Nabonidus mencatat bahwa sebelum perang itu, Nabonidus memindahkan patung-patung dewa ke dalam ibukota Babilon, sehingga diperkirakan perang dimulai pada musim dingin 540 SM. Harran Stelae H2 - A, dan Tawarikh Nabonidus (tahun ke-17) menunjukkan Nabonidus merayakan tahun baru Akitu pada tanggal 1 Nissanu (4 April 539 SM) di Babilon. Di awal Oktober 539 SM, Koresh mengalahkan tentara Babel dalam Perang Opis, dengan sungai Tigris, di utara Babilon. Tanggal 10 Oktober, kota Sippar jatuh tanpa perlawanan berarti. Tanggal 15 Oktober, Gubaru, panglima Koresh, memasuki ibukota Babilon, tanpa perlawanan berarti dari tentara Babel. Herodotus menjelaskan bahwa tentara Persia menggunakan danau yang dibuat oleh ratu Babel, Nitokris, tadinya untuk melindungi Babilon dari serangan kerajaan Media, untuk membelokkan aliran sungai Efrat ke dalam kanal sehingga tinggi air tinggal selutut. Ini memudahkan tentara Persia untuk masuk kota melalui sungai pada waktu malam. Hal ini tidak berbeda dengan catatan dalam Kitab Daniel, bahwa raja Belsyazar dibunuh oleh tentara Persia pada waktu malam tanpa peperangan besar (). Pada tanggal 29 Oktober, Koresh masuk kota Babilon.
Perang Romawi-Persia
Pada 524–525 M, Kavadh mengusulkan pada Justinus I untuk mengadopsi putranya, Khosrau, namun perundingan mereka berakhir dengan kegagalan. Ketegangan antara kedua pihak berujung kepada konflik ketika Iberia Kaukasus di bawah Gourgen membelot dan berpihak kepada Romawi pada 524–525 M. Pertempuran terbuka Romawi–Persia pecah di daerah Transkaukasus dan Mesopotamia hulu pada 526–527 M. Pada tahun-tahun awal dalam perang tersebut, Persia lebih unggul: pada 527 M, pemberontakan Iberia berhasil dipadamkan, serangan Romawi ke Nisibis dan Thebetha pada tahun tersebut juga berhasil dipukul mundur, selain itu pasukan Romawi yang dikerahkan untuk melindungi Thannuris dan Melabasa juga berhasil dihalau oleh Persia. Berupaya memperbaiki kekurangan yang telah dimanfaatkan oleh Persia, kaisar Romawi yang baru, Justinianus I, mengatur ulang pasukan Romawi.
Pada 530 M, sebuah serangan besar Persia di Mesopotamia dikalahkan oleh pasukan Romawi di bawah Belisarius pada Pertempuran Dara, sedangkan serangan kedua Persia ke Kaukasus dikalahkan oleh Sittas di Satala. Belisarius dikalahkan oleh pasukan Persia dan Lakhmid dalam Pertempuran Callinicum pada 531 M. Pada tahun yang sama Romawi merebut beberapa benteng di Armenia, sementara Persia menaklukkan dua benteng di Lazika timur. Tidak lama setelah kegagalan di Callinicum, Romawi dan Persia berunding tanpa hasil. Kedua pihak kembali berunding pada musim semi 532 M dan akhirnya menyepakati Perdamaian Abadi pada bulan September 532 M, yang hanya bertahan kurang dari delapan tahun. Kedua pihak setuju untuk mengembalkan semua wilayah yang mereka rebut, dan Romawi bersedia membayar sejumlah 110 "centenaria" (11,000 pon emas). Iberia tetap berada di tangan Persia, dan orang-orang Iberia yang telah meninggalkan negeri mereka diberi pilihan untuk tetap tinggal di wilayah Romawi atau kembali ke tempat asal mereka.