Reseptor terhubung protein G
GPCR secara evolusioner terkait dengan beberapa protein lain dengan domain transmembran 7, seperti rhodopsin mikroba dan reseptor adiponektin 1 dan 2 (ADIPOR1 dan ADIPOR2). Namun, reseptor dan kanal 7TMH ini tidak bergandengan dengan protein G. Selain itu, ADIPOR1 dan ADIPOR2 berorientasi berlawanan dengan GPCR di membran (yaitu GPCR biasanya memiliki ujung N pada ekstraseluler, ujung C di sitoplasma, sedangkan ADIPOR terbalik).
Reseptor terhubung protein G
Meskipun mereka secara klasik dianggap hanya bekerja bersama, GPCR dapat memberi sinyal melalui mekanisme tidak bergantung protein G, dan protein G heterotrimerik dapat memainkan peran fungsional independen dari GPCR. GPCR dapat memberi sinyal secara independen melalui banyak protein yang telah disebutkan untuk peran mereka dalam pensinyalan yang bergantung pada protein G seperti β-arrestin, GRK, dan Src. Pensinyalan seperti itu telah terbukti relevan secara fisiologis, misalnya, pensinyalan β-arrestin yang dimediasi oleh reseptor kemokin CXCR3 diperlukan untuk kemotaksis kemanjuran penuh sel T teraktivasi. Selain itu, protein perancah lebih lanjut yang terlibat dalam lokalisasi subselular GPCR (misalnya protein yang mengandung domain PDZ) juga dapat bertindak sebagai transduser sinyal. Efektor paling sering yaitu anggota famili MAPK.