Reseptor terhubung protein G
Pada akhir 1990-an, bukti mulai terakumulasi untuk menunjukkan bahwa beberapa GPCR mampu memberi sinyal tanpa protein G. Protein kinase yang diaktifkan mitogen ERK2, mediator transduksi sinyal kunci di hilir aktivasi reseptor di banyak jalur, telah terbukti diaktifkan sebagai respons terhadap aktivasi reseptor yang dimediasi cAMP dalam jamur lendir "D. discoideum" meskipun tidak ada protein subunit α dan β protein G.
Reseptor terhubung protein G
Meskipun mereka secara klasik dianggap hanya bekerja bersama, GPCR dapat memberi sinyal melalui mekanisme tidak bergantung protein G, dan protein G heterotrimerik dapat memainkan peran fungsional independen dari GPCR. GPCR dapat memberi sinyal secara independen melalui banyak protein yang telah disebutkan untuk peran mereka dalam pensinyalan yang bergantung pada protein G seperti β-arrestin, GRK, dan Src. Pensinyalan seperti itu telah terbukti relevan secara fisiologis, misalnya, pensinyalan β-arrestin yang dimediasi oleh reseptor kemokin CXCR3 diperlukan untuk kemotaksis kemanjuran penuh sel T teraktivasi. Selain itu, protein perancah lebih lanjut yang terlibat dalam lokalisasi subselular GPCR (misalnya protein yang mengandung domain PDZ) juga dapat bertindak sebagai transduser sinyal. Efektor paling sering yaitu anggota famili MAPK.