Kekaisaran Babilonia Baru
Tahun 623 SM, Sin-shar-ishkun membunuh saudaranya dalam Perang di Nippur, merebut tahta dan berusaha merebut Babilon dari Nabopolassar. Selama 7 tahun, Nabopolassar memukul mundur serangan Asyur, dan tahun 616 SM malah menyerang Assur dan Arrapha, tetapi tidak berhasil. Kemudian bersama sekutunya, bekas tentara Asyur, orang-orang Media, Persia, Elam dan Scythian, ia menyerang lagi pada tahun 615 dan 614 SM, kali ini Assur dan Arrapha berhasil direbut. Selama tahun 613 SM tentara Asyur mencoba memukul mundur tentara Babilonia dan Media. Namun sebaliknya pada tahun 612 SM Nabopolassar dan raja Media, Cyaxares, memimpin tentara gabungan menyerang Niniwe, mengepungnya selama 3 bulan dan merebutnya. Sejak itu Babilon menguasai Asyur dan wilayah bagian utara maupun baratnya.
Kekaisaran Seleukia
Sementara itu, terlepasnya daerah kekuasaan Kekaisaran terus berlangsung. Pada 143 SM, orang-orang Yahudi telah sepenuhnya mengukuhkan kemerdekaan mereka. Ekspansi Parthia juga berlanjut terus. Pada 139 SM, Demetrios II dikalahkan dalam pertempuran oleh orang-orang Parthia dan ditangkap. Pada saat ini, keseluruhan Dataran Tinggi Iran telah jatuh ke tangan Parthia. Saudara laki-laki Demetrios Nikator, Antiokhos VII, akhirnya mampu memulihkan kesatuan dan kekuatan untuk sementara waktu ke wilayah kekuasaan Seleukia, namun ia terbukti tidak setara dengan ancaman Parthia. Ia terbunuh dalam pertempuran dengan orang-orang Parthia pada 129 SM, yang menyebabkan keruntuhan terakhir kekuasaan Seleukia atas Babilonia. Setelah kematian Antiokhos VII, seluruh kekuasaan Seleukia praktis hancur, karena berbagai pihak memperebutkan kekuasaan atas apa yang tersisa dari wilayah Seleukia dalam perang saudara yang tidak habis-habisnya.