Selim I
Sebelum berdirinya Safawiyah, Utsmani dan Mamluk adalah dua negara paling berkuasa di kawasan Timur Tengah. Utsmani menguasai wilayah Anatolia, sedangkan Kesultanan Mamluk menguasai kawasan Mesir, Syiria, dan Hijaz. Setelah penyerangan Baghdad oleh Mongol pada 1258, Wangsa Abbasiyah yang masih memegang peran khalifah secara turun-temurun tinggal di Mesir dalam perlindungan Sultan Mamluk tanpa kekuatan politik yang memadai dan tidak memiliki wilayah kekuasaan, sehingga kerap terseret arus perselisihan di pemerintahan Mesir. Kedua negara besar ini dipisahkan oleh negara-negara kecil bangsa Turki yang berkuasa di kawasan Anatolia tenggara. Sebelum masa Selim, Utsmani maupun Mamluk beberapa kali pernah terlibat perselisihan. Pihak Mamluk pernah memberikan suaka pada Pangeran Cem, saudara tiri Sultan Bayezid II yang berusaha mengambil alih takhta. Pada masa Utsmani di bawah kepemimpinan Bayezid II, Utsmani dan Mamluk pernah terlibat beberapa peperangan, meski batas kedua negara cenderung tidak berubah.
Mehmed II
Mehmed juga memberikan ruang bagi umat non-muslim untuk menjalankan ibadah melalui sistem "millet", semacam hak otonomi kepada umat tiap agama untuk mengatur diri mereka sendiri tanpa banyak campur tangan dari pemerintah pusat. Meski begitu, karena Islam adalah agama negara Utsmani, Syaikhul Islam yang merupakan pemimpin umat Muslim memiliki kedudukan lebih tinggi dari pemimpin "millet" agama lain, bahkan juga lebih tinggi dari para wazir. Mehmed mengangkat Gennadius Scholarius sebagai Patriark Ortodoks Ekumenis pertama pada masa Utsmani, sehingga dia menjadi pemimpin umar Kristen Ortodoks di seluruh kekaisaran. "Millet" Ortodoks adalah "millet" non-muslim terbesar di Ustmani. Sultan Mehmed juga membentuk Kerabian Agung Yahudi ("millet" umat Yahudi) dan Kepatriarkan Armenia Konstantinopel ("millet" Gereja Apostolik Armenia) sebagai penerapan sistem "millet" ini. Sebelumnya pada masa kekuasaan Romawi Timur yang beragama Ortodoks, jemaat Gereja Armenia dilarang beribadah di Konstantinopel karena dipandang sebagai ajaran bid'ah.