Skizofrenia
Diperlukan pemeriksaan fisik umum dan neurologis lebih lanjut untuk menyingkirkan penyakit yang kadang dapat menyebabkan gejala psikotik mirip skizofrenia, seperti gangguan metabolik, infeksi sistemik, sifilis, infeksi HIV, epilepsi, dan lesi otak. Kemungkinan delirium perlu disingkirkan, yang dapat dibedakan melalui halusinasi penglihatan, onset akut, dan tingkat kesadaran yang naik turun, dan menandakan adanya penyakit medis yang mendasarinya. Penyelidikan biasanya tidak perlu diulang untuk relaps, kecuali apabila terdapat indikasi "medis" yang spesifik atau kemungkinan efek samping dari obat antipsikotik.
Skizofrenia
Pilihan obat antipsikotik yang digunakan didasarkan pada manfaat, risiko, dan biaya. Masih diperdebatkan mana yang lebih baik antara golongan obat antipsikotik tipikal atau antipsikotik atipikal. Keduanya memiliki angka putus obat dan kekambuhan gejala apabila obat tipikal digunakan pada dosis rendah hingga sedang. Respon yang baik ditemukan pada 40–50%, respon sebagian pada 30–40%, dan resistensi terhadap pengobatan (gagal menunjukkan respon gejala yang memuaskan setelah enam minggu pengobatan menggunakan dua atau tiga obat antipsikotik yang berbeda) pada 20% orang. Klozapin adalah pengobatan yang efektif bagi mereka yang tidak menunjukkan respon pengobatan yang baik terhadap obat lain, namun memiliki potensi efek samping berat yaitu agranulositosis (jumlah sel darah putih menurun) pada 1–4%.