Selim I
Sebelum berdirinya Safawiyah, Utsmani dan Mamluk adalah dua negara paling berkuasa di kawasan Timur Tengah. Utsmani menguasai wilayah Anatolia, sedangkan Kesultanan Mamluk menguasai kawasan Mesir, Syiria, dan Hijaz. Setelah penyerangan Baghdad oleh Mongol pada 1258, Wangsa Abbasiyah yang masih memegang peran khalifah secara turun-temurun tinggal di Mesir dalam perlindungan Sultan Mamluk tanpa kekuatan politik yang memadai dan tidak memiliki wilayah kekuasaan, sehingga kerap terseret arus perselisihan di pemerintahan Mesir. Kedua negara besar ini dipisahkan oleh negara-negara kecil bangsa Turki yang berkuasa di kawasan Anatolia tenggara. Sebelum masa Selim, Utsmani maupun Mamluk beberapa kali pernah terlibat perselisihan. Pihak Mamluk pernah memberikan suaka pada Pangeran Cem, saudara tiri Sultan Bayezid II yang berusaha mengambil alih takhta. Pada masa Utsmani di bawah kepemimpinan Bayezid II, Utsmani dan Mamluk pernah terlibat beberapa peperangan, meski batas kedua negara cenderung tidak berubah.
Mehmed II
Pasukan Utsmani di bawah kepemimpinan Gedik Ahmed Pasya menduduki Otranto, Italia selatan, pada 1480. Kekurangan makanan menyebabkan sebagian besar pasukannya mundur kembali ke Albania, meninggalkan 800 infanteri dan 500 kavaleri untuk mempertahankan Otranto. Direncanakan bahwa mereka akan kembali lagi saat musim dingin. Saat itu belum genap tiga dekade setelah Konstantinopel ditaklukan Utsmani, sehingga muncul ketakutan bahwa Roma akan mengalami hal serupa. Direncanakan Paus dan para penduduk diungsikan dari kota. Paus Siktus IV menyatakan panggilan perang salib. Beberapa negara-kota di semenanjung Italia, begitu juga Perancis dan Hongaria memenuhi panggilan tersebut. Republik Venesia tidak turun tangan membantu karena terikat perjanjian dengan Utsmani.