Selim I
Sebelum berdirinya Safawiyah, Utsmani dan Mamluk adalah dua negara paling berkuasa di kawasan Timur Tengah. Utsmani menguasai wilayah Anatolia, sedangkan Kesultanan Mamluk menguasai kawasan Mesir, Syiria, dan Hijaz. Setelah penyerangan Baghdad oleh Mongol pada 1258, Wangsa Abbasiyah yang masih memegang peran khalifah secara turun-temurun tinggal di Mesir dalam perlindungan Sultan Mamluk tanpa kekuatan politik yang memadai dan tidak memiliki wilayah kekuasaan, sehingga kerap terseret arus perselisihan di pemerintahan Mesir. Kedua negara besar ini dipisahkan oleh negara-negara kecil bangsa Turki yang berkuasa di kawasan Anatolia tenggara. Sebelum masa Selim, Utsmani maupun Mamluk beberapa kali pernah terlibat perselisihan. Pihak Mamluk pernah memberikan suaka pada Pangeran Cem, saudara tiri Sultan Bayezid II yang berusaha mengambil alih takhta. Pada masa Utsmani di bawah kepemimpinan Bayezid II, Utsmani dan Mamluk pernah terlibat beberapa peperangan, meski batas kedua negara cenderung tidak berubah.
Kebangkitan Kesultanan Utsmaniyah
Pada tahun 1430, pasukan Utsmaniyah secara tiba-tiba menyerang Salonika. Venesia menandatangani perjanjian damai pada tahun 1432. Perjanjian tersebut memberikan Kesultanan Utsmaniyah kota Salonika dan wilayah sekitarnya. Perang antara Serbia dan Hongaria dan Utsmaniyah tahun 1441 tidak mengalami kemajuan sampai Kekaisaran Suci Romawi, Polandia, Albania, dan Emirat Candaroğlu dan Karamanid melakukan intervensi melawan Utsmaniyah. Niš dan Sofia jatuh ketangan pasukan Krisyen tahun 1443 dan setahun setelah kesultanan mengalami kekalahan di Pertempuran Jalowaz. Tanggal 12 Juli 1444 Murad menandatangani traktat yang secara sah mengalihkan kekuasaan atas Wallachia dan propinsi Varna kepada Hongaria, Bulgaria barat (termasuk Sofia kepada Serbia dan memaksa Murad mengundurkan diri digantikan puteranya yang berumur dua belas tahun Mehmed II. Kemudian pada tahun yang sama, pasukan Kristen melanggar perjanjian damai tersebut dan menyerang kesultanan. Pada tanggal 11 November 1444, Murad mengalahkan pasukan Polandia-Hongaria yang dipimpin János Hunyadi di Pertempuran Varna.