Selim I
Sebelum berdirinya Safawiyah, Utsmani dan Mamluk adalah dua negara paling berkuasa di kawasan Timur Tengah. Utsmani menguasai wilayah Anatolia, sedangkan Kesultanan Mamluk menguasai kawasan Mesir, Syiria, dan Hijaz. Setelah penyerangan Baghdad oleh Mongol pada 1258, Wangsa Abbasiyah yang masih memegang peran khalifah secara turun-temurun tinggal di Mesir dalam perlindungan Sultan Mamluk tanpa kekuatan politik yang memadai dan tidak memiliki wilayah kekuasaan, sehingga kerap terseret arus perselisihan di pemerintahan Mesir. Kedua negara besar ini dipisahkan oleh negara-negara kecil bangsa Turki yang berkuasa di kawasan Anatolia tenggara. Sebelum masa Selim, Utsmani maupun Mamluk beberapa kali pernah terlibat perselisihan. Pihak Mamluk pernah memberikan suaka pada Pangeran Cem, saudara tiri Sultan Bayezid II yang berusaha mengambil alih takhta. Pada masa Utsmani di bawah kepemimpinan Bayezid II, Utsmani dan Mamluk pernah terlibat beberapa peperangan, meski batas kedua negara cenderung tidak berubah.
Permasalahan Timur
Permasalahan Timur mulai muncul pada tahun 1774 setelah Utsmaniyah dikalahkan oleh Rusia dalam Perang Rusia-Turki (1768–74). Orang-orang mengira bahwa Utsmaniyah akan segera bubar, sehingga negara-negara Eropa bergegas ingin menjaga kepentingan militer, strategis dan komersial mereka di wilayah-wilayah Utsmaniyah. Kekaisaran Rusia sangat diuntungkan oleh kemunduran Utsmaniyah, tetapi Austria-Hongaria dan Britania Raya merasa bahwa Kesultanan Utsmaniyah harus dipertahankan untuk menjaga kepentingan mereka. Permasalahan Timur baru berakhir seusai Perang Dunia I karena Kesultanan Utsmaniyah dibubarkan dan wilayahnya dibagi-bagi oleh Sekutu.