Selim I
Sebelum berdirinya Safawiyah, Utsmani dan Mamluk adalah dua negara paling berkuasa di kawasan Timur Tengah. Utsmani menguasai wilayah Anatolia, sedangkan Kesultanan Mamluk menguasai kawasan Mesir, Syiria, dan Hijaz. Setelah penyerangan Baghdad oleh Mongol pada 1258, Wangsa Abbasiyah yang masih memegang peran khalifah secara turun-temurun tinggal di Mesir dalam perlindungan Sultan Mamluk tanpa kekuatan politik yang memadai dan tidak memiliki wilayah kekuasaan, sehingga kerap terseret arus perselisihan di pemerintahan Mesir. Kedua negara besar ini dipisahkan oleh negara-negara kecil bangsa Turki yang berkuasa di kawasan Anatolia tenggara. Sebelum masa Selim, Utsmani maupun Mamluk beberapa kali pernah terlibat perselisihan. Pihak Mamluk pernah memberikan suaka pada Pangeran Cem, saudara tiri Sultan Bayezid II yang berusaha mengambil alih takhta. Pada masa Utsmani di bawah kepemimpinan Bayezid II, Utsmani dan Mamluk pernah terlibat beberapa peperangan, meski batas kedua negara cenderung tidak berubah.
Mehmed II
Mulai akhir abad kesebelas, berdiri beberapa kadipaten (kerajaan kecil) bangsa Turki-Muslim di wilayah Anatolia, mereka disebut Kadipaten Anatolia dan semuanya tunduk pada Kesultanan Seljuk Rum. Saat Seljuk berada di ambang keruntuhan, kadipaten-kadipaten ini memerdekakan diri dan masing-masingnya menjadi negara berdaulat. Salah satu Kadipaten Anatolia ini adalah Kadipaten Utsmani, yang kemudian perlahan menjadi kekaisaran besar yang menguasai tiga benua. Pada masa Sultan Bayezid I, upaya penaklukan kadipaten-kadipaten ini untuk menyatukan wilayah Anatolia sudah dimulai, tetapi kekalahan Utsmani dalam Pertempuran Ankara pada 1402 menghancurkan upaya penyatuan ini.