Selim I
Sebelum berdirinya Safawiyah, Utsmani dan Mamluk adalah dua negara paling berkuasa di kawasan Timur Tengah. Utsmani menguasai wilayah Anatolia, sedangkan Kesultanan Mamluk menguasai kawasan Mesir, Syiria, dan Hijaz. Setelah penyerangan Baghdad oleh Mongol pada 1258, Wangsa Abbasiyah yang masih memegang peran khalifah secara turun-temurun tinggal di Mesir dalam perlindungan Sultan Mamluk tanpa kekuatan politik yang memadai dan tidak memiliki wilayah kekuasaan, sehingga kerap terseret arus perselisihan di pemerintahan Mesir. Kedua negara besar ini dipisahkan oleh negara-negara kecil bangsa Turki yang berkuasa di kawasan Anatolia tenggara. Sebelum masa Selim, Utsmani maupun Mamluk beberapa kali pernah terlibat perselisihan. Pihak Mamluk pernah memberikan suaka pada Pangeran Cem, saudara tiri Sultan Bayezid II yang berusaha mengambil alih takhta. Pada masa Utsmani di bawah kepemimpinan Bayezid II, Utsmani dan Mamluk pernah terlibat beberapa peperangan, meski batas kedua negara cenderung tidak berubah.
Selim I
Di masa kekuasaannya yang terbilang singkat, Utsmani mengalami dua peristiwa besar yang sangat memengaruhi keberjalanan keadaan Timur Tengah di masa-masa selanjutnya. Kemenangan Utsmani dalam Pertempuran Chaldiran membendung laju perkembangan Syiah yang bangkit seiring menguatnya Wangsa Safawiyah di kawasan Iran dan sekitarnya. Penaklukannya atas Kesultanan Mamluk menjadikan wilayah Utsmani meluas secara dramatis lantaran kawasan Syam, Mesir, dan Hijaz menjadi dalam kekuasaan Utsmani. Jatuhnya Mamluk menjadikan kepemimpinan kota Makkah dan Madinah yang berada di wilayah Hijaz beralih ke tangan Utsmani, sehingga Selim kemudian menyandang gelar "Ḫādimü'l-Ḥaremeyn" (خادم الحرمين الشريفين) atau "Pelayan Dua Tanah Haram" dan gelar ini diturunkan kepada para penerusnya. Seiring keruntuhan Mamluk juga diikuti penyerahan kedudukan khalifah oleh Al Mutawakkil kepada Selim, menjadikan Selim sebagai khalifah pertama dari Wangsa Utsmani dan non-Arab, meski beberapa Sultan Utsmani sebelumnya telah mengklaim gelar tersebut.