Mehmed II
Saat Mehmed kembali naik takhta pada 1451, dia memusatkan perhatiannya untuk memperkuat angkatan laut Utsmani untuk persiapan penaklukan Konstantinopel. Di tepi Selat Bosporus bagian Asia, telah berdiri benteng Anadolu Hisarı yang dibangun oleh Sultan Bayezid I. Mehmed menindaklanjuti dengan membangun benteng Rumeli Hisarı yang lebih kokoh di tepi Eropa Bosporus. Pembangunan ini menjadikan Utsmani memiliki kendali penuh atas Selat Bosporus. Setelah pembangunan benteng, Mehmed memerintah pemungutan pajak atas setiap kapal yang melewati selat. Pihak Venesia mengabaikan peraturan tersebut dan kapal mereka tenggelam dengan satu tembakan meriam. Semua pelaut yang selamat dihukum penggal, kecuali kapten kapal yang jasadnya dipajang sebagai peringatan bagi mereka yang melewati selat.
Selim I
Di masa kekuasaannya yang terbilang singkat, Utsmani mengalami dua peristiwa besar yang sangat memengaruhi keberjalanan keadaan Timur Tengah di masa-masa selanjutnya. Kemenangan Utsmani dalam Pertempuran Chaldiran membendung laju perkembangan Syiah yang bangkit seiring menguatnya Wangsa Safawiyah di kawasan Iran dan sekitarnya. Penaklukannya atas Kesultanan Mamluk menjadikan wilayah Utsmani meluas secara dramatis lantaran kawasan Syam, Mesir, dan Hijaz menjadi dalam kekuasaan Utsmani. Jatuhnya Mamluk menjadikan kepemimpinan kota Makkah dan Madinah yang berada di wilayah Hijaz beralih ke tangan Utsmani, sehingga Selim kemudian menyandang gelar "Ḫādimü'l-Ḥaremeyn" (خادم الحرمين الشريفين) atau "Pelayan Dua Tanah Haram" dan gelar ini diturunkan kepada para penerusnya. Seiring keruntuhan Mamluk juga diikuti penyerahan kedudukan khalifah oleh Al Mutawakkil kepada Selim, menjadikan Selim sebagai khalifah pertama dari Wangsa Utsmani dan non-Arab, meski beberapa Sultan Utsmani sebelumnya telah mengklaim gelar tersebut.