Selim I
Sebelum berdirinya Safawiyah, Utsmani dan Mamluk adalah dua negara paling berkuasa di kawasan Timur Tengah. Utsmani menguasai wilayah Anatolia, sedangkan Kesultanan Mamluk menguasai kawasan Mesir, Syiria, dan Hijaz. Setelah penyerangan Baghdad oleh Mongol pada 1258, Wangsa Abbasiyah yang masih memegang peran khalifah secara turun-temurun tinggal di Mesir dalam perlindungan Sultan Mamluk tanpa kekuatan politik yang memadai dan tidak memiliki wilayah kekuasaan, sehingga kerap terseret arus perselisihan di pemerintahan Mesir. Kedua negara besar ini dipisahkan oleh negara-negara kecil bangsa Turki yang berkuasa di kawasan Anatolia tenggara. Sebelum masa Selim, Utsmani maupun Mamluk beberapa kali pernah terlibat perselisihan. Pihak Mamluk pernah memberikan suaka pada Pangeran Cem, saudara tiri Sultan Bayezid II yang berusaha mengambil alih takhta. Pada masa Utsmani di bawah kepemimpinan Bayezid II, Utsmani dan Mamluk pernah terlibat beberapa peperangan, meski batas kedua negara cenderung tidak berubah.
Khalifah
Di masa-masa selanjutnya, status penguasa Utsmani sebagai sultan melemah seiring bergesernya kendali pemerintahan di tangan wazir agung (perdana menteri) dan tokoh-tokoh terkemuka lain, tetapi fungsi khalifah justru makin berkembang. Gelar khalifah mulai digunakan saat Perjanjian Küçük Kaynarca (1774) yang dilakukan antara pihak Kesultanan Utsmani yang saat itu dipimpin Sultan Abdül Hamid I (berkuasa 1773 – 1789) dan Kekaisaran Rusia yang dipimpin Maharani Yekaterina II. Atas kemenangan Rusia atas Utsmani pada Perang Kozludzha, Utsmani dipaksa mengakui kedaulatan Kekhanan Krimea yang awalnya merupakan bawahan Utsmani dalam Perjanjian Küçük Kaynarca. Meski secara politik kehilangan Krimea, Abdül Hamid I menggunakan statusnya sebagai khalifah untuk menegaskan kepemimpinan keagamaannya atas Muslim Krimea. Yekaterina sendiri juga mengklaim sebagai pelindung umat Kristen Ortodoks di wilayah Utsmani pada perjanjian ini. Dari perjanjian ini, status khalifah yang merupakan pemimpin dunia Islam mulai berkembang dari yang hanya sekadar simbol menjadi sebuah gelar yang memiliki kekuatan politik.