Selim I
Sebelum berdirinya Safawiyah, Utsmani dan Mamluk adalah dua negara paling berkuasa di kawasan Timur Tengah. Utsmani menguasai wilayah Anatolia, sedangkan Kesultanan Mamluk menguasai kawasan Mesir, Syiria, dan Hijaz. Setelah penyerangan Baghdad oleh Mongol pada 1258, Wangsa Abbasiyah yang masih memegang peran khalifah secara turun-temurun tinggal di Mesir dalam perlindungan Sultan Mamluk tanpa kekuatan politik yang memadai dan tidak memiliki wilayah kekuasaan, sehingga kerap terseret arus perselisihan di pemerintahan Mesir. Kedua negara besar ini dipisahkan oleh negara-negara kecil bangsa Turki yang berkuasa di kawasan Anatolia tenggara. Sebelum masa Selim, Utsmani maupun Mamluk beberapa kali pernah terlibat perselisihan. Pihak Mamluk pernah memberikan suaka pada Pangeran Cem, saudara tiri Sultan Bayezid II yang berusaha mengambil alih takhta. Pada masa Utsmani di bawah kepemimpinan Bayezid II, Utsmani dan Mamluk pernah terlibat beberapa peperangan, meski batas kedua negara cenderung tidak berubah.
Kerajaan Mutawakkiliyah Yaman
Pemimpin agama Zaidiyah salah satu kelompok dalam Islam berhasil mengusir Kesultanan Utsmaniyah dari Yaman bagian utara pada pertengahan abad ke-17, namun setelah satu abad, persatuan Yaman retak karena sulitnya mengatur daerah pegunungan Yaman. Pada 1849, Kesultanan Utsmaniyah menduduki pesisir wilayah Tihamah untuk menekan Imam Zaidiyah agar menandatangani perjanjian suzerainity Turki Utsmani dan memperbolehkan pasukan kecil Turki Utsmani ditempatkan di Sana'a. Namun, Turki Utsmani lamban memperoleh kontrol atas Yaman dan tidak berhasil menghilangkan perlawanan dari Zaidi lokal. Pada tahun 1913, tak lama sebelum Perang Dunia I, Kesultanan Utsmaniyah terpaksa menyerahkan wilayah kepada Zaidi yang tinggal di dataran tinggi.