مهرداد یکم
از نخستین سال‌های سده دوم پیش از میلادی، اشکانیان بر ادعای خود به عنوان جانشینشان شاهنشاهان هخامنشی پافشاری بیشتری کردند. آن‌ها مدعی بودند که ارشک، نخستین شاه اشکانی، از نسل اردشیر دوم، شاهنشاه هخامنشی است. همچنین عناوین سلطنتی هخامنشی در زمان اشکانی احیا شدند که مهم‌ترین آن‌ها عنوان «شاهنشاه» (شاهِ شاهان) بود. مهرداد یکم نخستین فرمانروای اشکانی بود که با این عنوان سکه زد، با این حال تبدیل شدن آن عنوان معمول شاهان اشکانی، تا دوران مهرداد دوم به طول انجامید. همچنین شاهان اولیه اشکانی، بر روی سکه‌هایشان خود را با کلاهِ شهربانی هخامنشی به تصویر کشیده‌اند.
نبرد آوارایر
از سوی دیگر با توجه به اینکه در دهه هفتم سده اول میلادی بلاش اشکانی برادر خود، تیرداد را به سلطنت ارمنستان منصوب کردو تیرداد بنیانگذار سلسله اشکانیان ارمنستان گردید که این شاخه از اشکانیان نزدیک به چهارصد سال در ارمنستان سلطنت کردند. پادشاهان سلسله اشکانی ارمنستان، خود را طرفدار خاندان اشکانی می‌دانستند. با برآمدن اردشیر بابکان، تیرداد دوم و سپس پسرش خسرو دوم، از اردشیر پیروی نکردند و به عنوان قویترین پشتیبان بازگشت پادشاهی اشکانیان با اردشیر درافتادند. پس از سال‌ها جنگ و پیروز نشدن اردشیر، فردی بنام اناک، از خاندان سورن به عنوان پناهنده به خسرو مراجعه نمود که پنهانی از سوی اردشیر مأمور بود که خسرو را به قتل برساند که همین کار را هم نمود (۲۵۸ میلادی)، اما خود و خانواده‌اش همگی بدست سربازان خسرو کشته شدند بجز یک فرزندش که گریگور روشنگر نام داشت که بعدها همین گریگور باعث مسیحی شدن تمامی ارمنیان شد. پس از کشته شدن خسرو، اردشیر توانست ارمنستان را اشغال کند اما در زمان بهرام دوم ساسانی، تیرداد سوم، فرزند خسرو دوم پادشاه پیشین ارمنستان، با کمک رومیان، تاج و تخت ارمنستان را از ساسانیان بازپس گرفت (۲۸۷ میلادی). با مسیحی شدن ارمنیان در زمان تیرداد سوم، همبستگی ارمنستان با ایران کاهش یافت و به رومیان نزدیکتر گردید. به هرحال در زمان فرزند تیرداد سوم، یعنی خسرو سوم، طرفداران ساسانی در ارمنستان شورش کردند و شاپور دوم ساسانی به ارمنستان لشکرکشید و پس از جنگ‌های زیاد، هم رومیان را شکست داد و هم در زمان ارشک دوم ارمنستان را دوباره اشغال نمود. در بازپس‌گیری ارمنستان، بعضی از اشراف ارمنی با شاهپور دوم همکاری می‌کردند. با دخالت دوباره رومیان و درگیری‌های بعدی، سرانجام در ۳۸۳ میلادی، ایران و روم توافق کردند که ارمنستان را به دو قسمت شرقی (بزرگتر و ایرانی) و غربی (کوچکتر و رومی) تقسیم کنند. سرانجام در ۴۲۸ میلادی، و به دنبال درخواست ارمنیان از شاهنشاه ساسانی (بهرام گور) مبنی بر برکنار شدن پادشاه ارمنستان (اردشیر چهارم)، ساسانیان تصمیم گرفتند که حکومت اشکانی ارمنستان را حذف نموده و خود مستقیماً از طریق اشراف ارمنی (مرزبانان) و یک فرمانده ایرانی (ویه‌مهرشاهپور)، ارمنستان را اداره کنند. سقوط حکومت محلی ارمنستان، در کنار فعالیت‌های مسروب ماشتوتس که الفبای ارمنی را در قرن پنجم میلادی رواج داده بود، منجر به بالاگرفتن احساسات ملی ارمنی شد. یزدگرد دوم ساسانی، در آغاز با ارمنیان مهربان بود (۴۲۲ میلادی)، اما از سال هشتم سلطنتش رفتارش نسبت به ارمنیان تغییر کرد. تاریخ‌نگاران عرب و ایرانی (مثلاً طبری) یزدگرد دوم را پادشاهی مهربان می‌شمارند، اما تاریخ‌نگاران ارمنی از او به عنوان سختگیر یاد می‌کنند. یغیشه وارداپت آورده که یزدگرد تمام دین‌های کشور خود را مطالعه کرد و آن‌ها را با دیانت زردشتی سنجید و آیین مسیحی را هم فرا گرفت و از گفته‌های اوست که