กลุ่มอาการเซโรโทนิน
ความเสี่ยงสัมพัทธ์และความรุนแรงของทั้งผลข้างเคียงของยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินและความเป็นพิษของเซโรโทนิน ทั้งในยาเดี่ยว ๆ หรือใช้รวมกัน เป็นเรื่องซับซ้อน
อาการมีรายงานในคนไข้ทุกกลุ่มอายุ รวมทั้งคนสูงอายุ เด็ก หรือแม้แต่เด็กแรกเกิดเนื่องจากได้รับยาเมื่ออยู่ในครรภ์
ความเป็นพิษทางเซโรโทนินของยา SSRI จะเพิ่มขึ้นตามขนาดยา แต่แม้เมื่อใช้ยาเกินขนาด ก็ยังไม่เพียงพอจะให้ถึงตายจากเซโรโทนินเป็นพิษในผู้ใหญ่ที่แข็งแรง
ระดับที่เพิ่มขึ้นของเซโรโทนินในระบบประสาทกลางจะถึงระดับที่อาจถึงชีวิตก็ต่อเมื่อใช้ยารวมกันที่มีกลไกการทำงานที่แตกต่างกัน
ยาอื่น ๆ นอกจาก SSRI ก็มีฤทธิ์ยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่ในระดับที่มีนัยสำคัญทางคลินิก (เช่น ทรามาดอล แอมเฟตามีน และ MDMA) และสัมพันธ์กับกรณีเป็นพิษที่รุนแรง
แนวคิดวิวัฒนาการเกี่ยวกับความซึมเศร้า
แต่ว่า ควรจะสังเกตว่า ความเจ็บป่วยแบบเรื้อรังอาจจะมีส่วนเป็นเหตุของความซึมเศร้า
ในสัตว์ทดลอง ปฏิกิริยารุนแรงเกินไปของระบบภูมิคุ้มกันเป็นระยะเวลายาวต่อโรคเรื้อรัง มีผลเป็นการผลิตโปรตีน cytokines ระดับสูงขึ้น ซึ่งเป็นตัวควบคุมฮอร์โมนและเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณในเซลล์
และปฏิสัมพันธ์กับระบบประสาทที่ใช้สารสื่อประสาทนอร์เอพิเนฟริน โดพามีน และเซโรโทนิน โดยปรากฏเป็นอาการซึมเศร้า
การเริ่มต้นของโรคอาจช่วยให้บุคคลฟื้นสภาพจากความเจ็บป่วยโดยทำให้มีวิถีชีวิตที่สงวนตัว ปลอดภัย และใช้พลังงานอย่างมีประสิทธิภาพ
การผลิต cytokines มากเกินระดับที่ดีที่สุดเพื่อตอบสนองโรคเรื้อรังที่เกิดซ้ำ ๆ อาจมีผลเป็นโรคซึมเศร้าและอาการปรากฏทางพฤติกรรมที่โปรโหมตการเก็บรักษาแรง/พลังงานแบบสุด ๆ