สงครามพระเจ้าอลองพญา
ความต้องการครอบครองชายฝั่งตะนาวศรีและการค้าขายในแถบนี้เป็นชนวนเหตุของสงคราม และการให้การสนับสนุนของอยุธยาต่อกบฏมอญแห่งอดีตราชอาณาจักรหงสาวดีฟื้นฟู ราชวงศ์โกนบองที่เพิ่งจะสถาปนาขึ้นใหม่นั้นต้องการจะแผ่ขยายอำนาจเข้าควบคุมชายฝั่งตะนาวศรีตอนบนอีกครั้ง (ปัจจุบันคือ รัฐมอญ) ซึ่งอยุธยาได้ให้การสนับสนุนแก่กบฏชาวมอญและจัดวางกำลังพลไว้ ฝ่ายอยุธยาปฏิเสธข้อเรียกร้องของพม่าที่จะส่งตัวผู้นำกบฏมอญหรือระงับการบุกรุกดินแดนซึ่งพม่ามองว่าเป็นดินแดนของตน
สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ
พระเจ้าบุเรงนองผู้ครองราชย์เป็นพระเจ้าหงสาวดีต่อจากพระเจ้าตะเบ็งชะเวตี้ ทราบเรื่องช้างเผือก จึงส่งราชทูตเชิญพระราชสาส์นมาขอพระราชทานช้างเผือกสองช้าง สมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงให้เหตุผลเชิงปฏิเสธเพราะทรงเห็นด้วยกับพระราเมศวร พระยาจักรี และพระสุนทรสงคราม พระเจ้าบุเรงนองจึงถือสาเหตุนั้น ยกกองทัพมาตีกรุงศรีอยุธยา เมื่อพ.ศ. 2106 ด้วยกำลังพลสองแสนคน จัดเป็นทัพกษัตริย์หกทัพ ได้เตรียมทัพเรือพร้อมปืนใหญ่กับจ้างชาวโปรตุเกสอาสาสมัคร 400 คน เป็นทหารปืนใหญ่ ให้เมืองเชียงใหม่สนับสนุนเสบียงอาหาร โดยลำเลียงมาทางเรือ เปลี่ยนเส้นทางเดินทัพมาทางด่านแม่ละเมา เข้าตีหัวเมืองฝ่ายเหนือของไทยมาตามลำดับเพื่อตัดกำลังที่จะยกมาช่วยกรุงศรีอยุธยา 
ฝ่ายกรุงศรีอยุธยาเตรียมตัวป้องกันพระนคร โดยคาดว่าพม่าจะยกกำลังมาทางด่านเจดีย์สามองค์ ทำให้พระเจ้าบุเรงนองตีเมืองกำแพงเพชร สวรรคโลก สุโขทัย พิชัย และพิษณุโลกได้ ครั้นลงมาถึงเมืองชัยนาท กองทัพพม่าก็ได้ปะทะกับกองทัพกรุงศรีอยุธยาของพระราเมศวร แต่ฝ่ายกรุงศรีอยุธยาต้านทานไม่ได้ต้องถอยกลับเข้ากรุงศรีอยุธยา กองทัพพม่าได้เข้าล้อมกรุงศรีอยุธยาไว้ แล้วระดมยิงปืนใหญ่เข้าในพระนครทุกวัน จนราษฎรได้รับความเดือดร้อนและเสียขวัญ สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ ต้องเสด็จไปเจรจากับพระเจ้าบุเรงนอง ที่พลับพลาบริเวณตำบลวัดหน้าพระเมรุ กับวัดหัสดาวาส ยอมเป็นไมตรี โดยได้มอบช้างเผือก 4 ช้าง พร้อมกับพระราเมศวร พระยาจักรี และพระสุนทรสงครามให้แก่พม่า โดยสมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงต่อรองขอดินแดนของอยุธยาทั้งหมดที่พระเจ้าบุเรงนองยึดไว้คืน พระเจ้าบุเรงนองก็ถวายคืนแต่โดยดี จากนั้นพม่าก็ถอยกลับไปหงสาวดี