สงครามอะแซหวุ่นกี้
ในเดือน ตุลาคม พ.ศ. 2318 พระเจ้ามังระ ได้มีบัญชาให้อะแซหวุ่นกี้เป็นแม่ทัพใหญ่ยกลงมาตีกรุงธนบุรี ซึ่งทางอะแซ่หวุ่นกี้ได้ใช้เส้นทางด้านด่านแม่ละเมา แขวงเมืองตาก ซึ่งเป็นเส้นทางเดียวกับที่ พระเจ้าบุเรงนอง เคยใช้เข้ามาตีกรุงศรีอยุธยา ถึง 2 ครั้งเข้าตีกรุงธนบุรีโดยมี เนเมียวสีหบดี แม่ทัพใหญ่ที่เคยเข้าตีกรุงศรีอยุธยาเมื่อปี พ.ศ. 2310 เป็นรองแม่ทัพซึ่งอะแซหวุ่นกี้ได้ให้เนเมียวสีหบดีคุมกองทัพอีกด้านอยู่แถวเมืองเชียงแสน โดยมีจุดประสงค์เพื่อเบี่ยงเบนกองทัพของเจ้าพระยาจักรี แต่เจ้าพระยาจักรีทราบในทันทีว่าเป็นแผนลวงจึงนำทัพกลับมาป้องกันเมืองพิษณุโลกในทันที ส่วนกองทัพของอะแซหวุ่นกี้พยายามบุกเข้ายึด เมืองพิษณุโลกเพื่อใช้เป็นฐานที่มั่น แต่เจ้าพระยาจักรีซึ่งต่อมาคือพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช และเจ้าพระยาสุรสีห์พิษณุวาธิราช เจ้าเมืองพิษณุโลกที่ต่อมาคือ สมเด็จพระบวรราชเจ้ามหาสุรสิงหนาท เร่งนำกองทัพลงมาป้องกันเมืองพิษณุโลกได้ทันเวลา .
สภาพจลาจลหลังการเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่สอง
เมื่อปี พ.ศ. 2312 สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ยกทัพไปปราบชุมนุมเจ้านครศรีธรรมราช โดยมีเจ้าพระยาจักรีเป็นแม่ทัพ กองทัพเจ้านครฯ กับกองทัพกรุงธนบุรีได้สู้รบกันอย่างสามารถ แต่แม่ทัพกรุงธนบุรีที่ยกทัพไปกลับไม่ปรองดองกัน จึงไม่สามารถปราบชุมนุมเจ้านครฯ ได้สำเร็จ สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีจึงต้องทรงลงไปตีด้วยพระองค์เอง แล้วก็ทรงตีได้สำเร็จ เจ้านครศรีธรรมราช เจ้าหนู ต้องหนีละทิ้งเมืองไปอยู่ที่เมืองปัตตานี แต่เจ้าเมืองปัตตานีเกรงกลัวกองทัพสยาม จึงส่งตัวกลับมาให้สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี ตั้งแต่นั้นมาหัวเมืองปักษ์ใต้จึงมาอยู่ภายใต้อำนาจกรุงธนบุรี พระองค์ทรงไม่ประหารเจ้าเมืองนครศรีธรรมราช เพราะเนื่องจาก ในขณะนั้นกรุงศรีอยุธยาแตก ไม่มีเมืองที่ใหญ่กว่ามาปกครอง เมืองนครศรีธรรมราชจึงต้องตั้งตนเป็นอิสระ