อำเภอสุวรรณภูมิ
พ.ศ. ๒๓๑๐ กองทัพพระเจ้ามังระก็ตีกรุงศรีอยุธยาแตกเป็นเหตุให้อาณาจักรอยุธยาล่มสลาย แต่ไม่นานในปลายปีเดียวกันพระยาตากขุนนางของกรุงศรีอยุธยาก็รวบรวมกองทัพขับไล่กองกำลังของพระเจ้ามังระที่ประจำอยู่ในอยุธยาแตกหนีกลับไปได้ และพระยาตากก็สถาปนาราชวงศ์ใหม่และย้ายเมืองหลวงมายังกรุงธนบุรี
การเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่หนึ่ง
สมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงทราบก็ทรงเสียพระทัย จึงเสด็จไปประทับที่วังหลัง ให้พระมหินทร์พระโอรสว่าราชการแทน เมื่อพระชนมายุประมาณ 59 พรรษา ต่อมาได้เสด็จออกผนวชใน พ.ศ. 2109 โดยมีข้าราชการออกบวชด้วยจำนวนมาก โดยพระมหินทร์ พระราชโอรสทรงได้ว่าราชการแทนต่อมาทรงมีเรื่องกินแหนงแคลงใจกับพระมหาธรรมราชาจนเกิดความร้าวฉานระหว่างพิษณุโลกกับกรุงศรีอยุธยาเนื่องจากพระองค์สมคบพระไชยเชษฐากษัตริย์แห่งอาณาจักรล้านช้างยกทัพไปตีเมืองพิษณุโลกเพื่อกำจัดพระมหาธรรมราชา จนพระองค์มิอาจรั้งราชการแผ่นดินจึงทูลเชิญให้สมเด็จพระมหาจักรพรรดิลาผนวชหลังจากที่ผนวชได้ไม่นาน แล้วกลับมาว่าราชการตามเดิม