จังหวัดพิษณุโลก
กองทัพพม่าพยายามเข้าตีค่ายไทยหลายครั้ง แต่เจ้าพระยาจักรีและเจ้าพระยาสุรสีห์ได้ช่วยป้องกันเมืองเป็นสามารถ ทั้งที่ทหารน้อยกว่าแต่ไม่สามารถชนะกันได้ อะแซหวุ่นกี้ถึงกับกล่าวยกย่องแม่ทัพฝ่ายไทย เมื่อสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงทราบข่าวอะแซหวุ่นกี้ยกกองทัพใหญ่มาตีหัวเมืองฝ่ายเหนือของไทย จึงทรงยกทัพใหญ่ขึ้นไปช่วยทันที ฝ่ายอะแซหวุ่นกี้ทราบข่าวว่ากองทัพไทยมาตั้งค่ายเพื่อช่วยเหลือเมืองพิษณุโลก จึงแบ่งกำลังพลไปตั้งมั่นที่วัดจุฬามณีฝั่งตะวันตก อะแซหวุ่นกี้เห็นว่าถ้าชักช้าไม่ทันการณ์จึงสั่งให้ทัพพม่าที่กรุงสุโขทัยไปตีเมืองกำแพงเพชร ส่วนกองทัพเมืองกำแพงเพชรไปตีเมืองนครสวรรค์ และสั่งให้กองทัพพม่าอีกกองทัพหนึ่งยกไปตีกรุงธนบุรี การวางแผนของอะแซหวุ่นกี้เช่นนี้ เป็นการตัดกำลังฝ่ายไทยไม่ให้ช่วยเมืองพิษณุโลกและต้องการให้กองทัพไทยระส่ำระสาย
สงครามพระเจ้าอลองพญา
สงครามครั้งนี้เริ่มต้นขึ้นในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2302 เมื่อทหารพม่า 40,000 นาย ภายใต้การนำของพระเจ้าอลองพญา และพระราชบุตร เจ้าชายมังระ ยกพลรุกรานลงมาตามชายฝั่งตะนาวศรีจากเมาะตะมะ แผนยุทธการของพระองค์คือ เคลื่อนทัพหลบตำแหน่งที่มีการป้องกันอย่างแข็งแรงของอยุธยา ตามเส้นทางการรุกรานที่สั้นและเข้าถึงโดยตรงมากกว่า กองทัพรุกรานพิชิตการป้องกันของอยุธยาที่ค่อนข้างเบาบางตามแนวชายฝั่ง ข้ามเทือกเขาตะนาวศรีไปจนถึงอ่าวไทย จากนั้นวกขึ้นเหนือไปยังกรุงศรีอยุธยา ฝ่ายอยุธยารู้สึกประหลาดใจกับการรุกรานดังกล่าว โดยรีบจัดทัพมาเผชิญกับพม่าทางใต้ของกรุง และจัดตั้งการป้องกันอย่างกล้าหาญระหว่างทางสู่กรุงศรีอยุธยา แต่กองทัพพม่าซึ่งกรำศึกกลับเอาชนะกองทัพฝ่ายป้องกันของอยุธยาซึ่งมีจำนวนเหนือกว่าได้ และเคลื่อนมาถึงชานกรุงเมื่อวันที่ 11 เมษายน พ.ศ. 2303 แต่เพียงห้าวันหลังจากการล้อมเริ่มต้นขึ้น พระมหากษัตริย์พม่ากลับทรงพระประชวรและมีการตัดสินใจยกทัพกลับ ปฏิบัติการของทหารกองหลังอันมีประสิทธิภาพ ภายใต้การนำของแม่ทัพมังฆ้องนรธาทำให้การถอนกำลังเป็นไปอย่างเป็นระเบียบเรียบร้อย
สงครามดังกล่าวไม่มีบทสรุปแน่ชัด ขณะที่พม่าสามารถแผ่อำนาจควบคุมเหนือชายฝั่งตะนาวศรีตอนบนไปจนถึงทวาย แต่ก็ยังไม่สามารถกำจัดภัยคุกคามจากดินแดนรอบข้างได้ ซึ่งถือว่าไม่ค่อยสำคัญเท่าใดนัก ฝ่ายพม่าถูกบีบให้ตกลงกับกบฏชนกลุ่มน้อยที่ได้รับการสนับสนุนจากอยุธยา เช่นเดียวกับในล้านนา ในอีกสี่ปีต่อมา พม่าจะยกทัพมารุกรานอาณาจักรอยุธยาอีกครั้ง และนำไปสู่การเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่สองในปี พ.ศ. 2310 ยุติประวัติศาสตร์นานสี่ศตวรรษของอยุธยา