กลุ่มอาการเซโรโทนิน
ความเสี่ยงสัมพัทธ์และความรุนแรงของทั้งผลข้างเคียงของยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินและความเป็นพิษของเซโรโทนิน ทั้งในยาเดี่ยว ๆ หรือใช้รวมกัน เป็นเรื่องซับซ้อน
อาการมีรายงานในคนไข้ทุกกลุ่มอายุ รวมทั้งคนสูงอายุ เด็ก หรือแม้แต่เด็กแรกเกิดเนื่องจากได้รับยาเมื่ออยู่ในครรภ์
ความเป็นพิษทางเซโรโทนินของยา SSRI จะเพิ่มขึ้นตามขนาดยา แต่แม้เมื่อใช้ยาเกินขนาด ก็ยังไม่เพียงพอจะให้ถึงตายจากเซโรโทนินเป็นพิษในผู้ใหญ่ที่แข็งแรง
ระดับที่เพิ่มขึ้นของเซโรโทนินในระบบประสาทกลางจะถึงระดับที่อาจถึงชีวิตก็ต่อเมื่อใช้ยารวมกันที่มีกลไกการทำงานที่แตกต่างกัน
ยาอื่น ๆ นอกจาก SSRI ก็มีฤทธิ์ยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่ในระดับที่มีนัยสำคัญทางคลินิก (เช่น ทรามาดอล แอมเฟตามีน และ MDMA) และสัมพันธ์กับกรณีเป็นพิษที่รุนแรง
ฟลูอ็อกเซทีน
ตามองค์การอาหารและยาสหรัฐ ทารกที่รับยา SSRI ในช่วงปลายครรภ์อาจเสี่ยงสูงขึ้นต่อความดันสูงเรื้อรังในเด็กเกิดใหม่ (persistent pulmonary hypertension of the newborn) แม้จะมีข้อมูลจำกัดที่สนับสนุนความเสี่ยงนี้ แต่องค์การแนะนำให้แพทย์พิจารณาลดยา SSRI เช่นฟลูอ็อกเซทีนในช่วงไตรมาสที่ 3
งานทบทวนวรรณกรรมปี 2552 แนะนำไม่ให้ใช้ฟลูอ็อกเซทีนเป็นยาลำดับแรกในช่วงมีนม โดยแจ้งว่า "[ฟลูอ็อกเซทีน] ควรพิจารณาว่าเป็นยา SSRI ที่ควรเลือกน้อยกว่า (less-preferred) สำหรับมารดาเลี้ยงลูกด้วยนม โดยเฉพาะต่อทารกที่เกิดใหม่ และสำหรับมารดาผู้ทานฟลูอ็อกเซทีนในช่วงมีครรภ์"
Sertraline บ่อยครั้งจะเป็นยา SSRI ที่เลือกมากกว่าในช่วงมีครรภ์ เพราะหลักฐานว่าทารกได้รับน้อยและเพราะโพรไฟล์ความปลอดภัยที่พบเมื่อเลี้ยงลูกด้วยนม
ส่วนใน"แนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ" (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิต กระทรวงสาธารณสุขไทย มีข้อแนะนำสำหรับคนไข้กลุ่มพิเศษดังต่อไปนี้