ไดอานา เจ้าหญิงแห่งเวลส์
จุดแตกหักในชีวิตคู่ของเจ้าชายและเจ้าหญิงแห่งเวลส์ เริ่มมีเค้าลางชัดเจนในช่วงต้นปี พ.ศ. 2528 เมื่อเจ้าชายชาลส์กลับไปสานความสัมพันธ์กับนางคามิลลา พาร์กเกอร์​ โบลส์ อดีตคนรักเก่าที่แต่งงานแล้ว ต่อจากนั้นไม่นานไดอานาก็ลอบมีสัมพันธ์ลับกับพันตรี เจมส์ ฮิววิตต์ ความสัมพันธ์ชู้สาวของเจ้าชายและเจ้าหญิงถูกเปิดเผยในเดือนพฤษภาคม 2535 ในหนังสือ "Diana: Her True Story" (ชีวิตจริงของไดอานา) เรียบเรียงโดย แอนดรูว์ มอร์ตัน ซึ่งเนื้อหาของหนังสือเล่มนี้เคยได้รับการตีพิมพ์มาก่อนแล้วในคอลัมน์ของนิตยสารรายสัปดาห์ The Sunday Times เนื้อหาในหนังสืออ้างว่าเจ้าหญิงทรงพยายามปลงพระชนม์ชีพพระองค์เองจากปัญหาต่างๆ มากมายที่รุมเร้า
ไดอานา เจ้าหญิงแห่งเวลส์
ปลายปี พ.ศ. 2540 โครงการต่อต้านทุ่นระเบิดสากลที่พระองค์ทรงร่วมรณรงค์ได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลโนเบล และได้รับรางวัลโนเบลสาขาสันติภาพ หลังจากที่สิ้นพระชนม์เพียงไม่กี่เดือน 
การเสด็จพระราชดำเนินไปสถาบันเฉพาะทางด้านโรงมะเร็งครั้งแรกอย่างเป็นทางการของพระองค์ คือการเสด็จฯ ไปโรงพยาบาลศูนย์มะเร็งรอยัลมาร์สเดน เอ็นเอชเอสฟันเดชันทรัสต์ กรุงลอนดอน ใน พ.ศ. 2525  และพระองค์ทรงมอบเงินจำนวนหนึ่งที่ได้จากการประมูลฉลองพระองค์เมื่อ พ.ศ. 2540 ให้แก่โรงพยาบาลแห่งนี้ ผู้จัดการกองทุนโรงพยาบาลรอยัลมาร์สเดนกล่าวถึงพระองค์ว่า "“เจ้าหญิงทรงขจัดอคติและทัศนคติที่ไม่ดีของโรคร้าย เช่น โรคเอดส์ เชื้อเอชไอวี และโรคเรื้อน"" และทรงดำรงตำแหน่งประธานโรงพยาบาลศูนย์มะเร็งรอยัลมาร์สเดนตั้งแต่วันที่ 27 มิถุนายน พ.ศ. 2532 ในเวลาต่อมาเสด็จฯ มาเปิดแผนกผู้ป่วยมะเร็งเด็กวูล์ฟสันในวันที่ 25 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2536