จังหวัดขอนแก่น
พ.ศ. ๒๓๑๐ กองทัพพระเจ้ามังระก็ตีกรุงศรีอยุธยาแตกเป็นเหตุให้อาณาจักรอยุธยาล่มสลาย แต่ไม่นานในปลายปีเดียวกันพระยาตากขุนนางของกรุงศรีอยุธยาก็รวบรวมกองทัพขับไล่กองกำลังของพระเจ้ามังระที่ประจำอยู่ในอยุธยาแตกหนีกลับไปได้ และพระยาตากก็สถาปนาราชวงศ์ใหม่และย้ายเมืองหลวงมายังกรุงธนบุรี
การเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่หนึ่ง
พระมหาธรรมราชาทรงแสดงท่าทีฝักใฝ่พม่าตั้งแต่ระยะหลังสงครามช้างเผือกแล้ว โดยทรงยินยอมส่งกำลังหทารไปช่วยพระเจ้าบุเรงนองล้อมเมืองเชียงใหม่ตามที่ติดต่อมา การเอาพระทัยออกห่างเช่นนี้เป็นการบั่นทอนความมั่นคงของประเทศ ราวปี พ.ศ. 2108 พระมหาธรรมราชาทรงส่งข่าวเรื่องการพระราชทานพระเทพกษัตรีแก่พระเจ้าไชยเชษฐาธิราชที่ 1 แห่งอาณาจักรล้านช้าง แต่ถูกกองทัพพม่าดักชิงตัวไปกลางทาง ทำให้การกระชับความสัมพันธ์ระหว่างอยุธยากับล้านช้างล้มเหลวลง