จังหวัดขอนแก่น
พ.ศ. ๒๓๑๐ กองทัพพระเจ้ามังระก็ตีกรุงศรีอยุธยาแตกเป็นเหตุให้อาณาจักรอยุธยาล่มสลาย แต่ไม่นานในปลายปีเดียวกันพระยาตากขุนนางของกรุงศรีอยุธยาก็รวบรวมกองทัพขับไล่กองกำลังของพระเจ้ามังระที่ประจำอยู่ในอยุธยาแตกหนีกลับไปได้ และพระยาตากก็สถาปนาราชวงศ์ใหม่และย้ายเมืองหลวงมายังกรุงธนบุรี
การเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่หนึ่ง
ในปี พ.ศ. 2106 พระเจ้าบุเรงนองทรงยกทัพเข้ามาตีกรุงศรีอยุธยา โดยเข้ามาทางด่านแม่ละเมา กำลังประมาณ 500,000 คนพร้อมด้วยช้าง ม้า และอาวุธยุทโธปกรณ์จำนวนมาก โดยยกเข้ามาทางเมืองตาก ด้วยกำลังมากกว่าสามารถยึดหัวเมืองเหนือได้เกือบทั้งหมดโดยสะดวกจนมาถึงเมืองพิษณุโลก
พระมหาธรรมราชาได้ทรงสู้เป็นสามารถและทำการป้องกันเมืองอย่างดี พระเจ้าบุเรงนองจึงขอเจรจา พระมหาธรรมราชาจึงส่งพระสงฆ์จำนวน 4 รูป เพื่อทำการเจรจาแต่ไม่เป็นผลสำเร็จ อีกทั้งในเมืองยังขาดเสบียง และเกิดไข้ทรพิษขึ้นในเมืองระบาด ด้วยสมเด็จพระมหาธรรมราชาเกรงว่าหากขืนสู้รบต่อไปด้วยกำลังคนที่น้อยกว่าอาจทำให้เมืองเมืองพิษณุโลกถูกทำลายลงเหมือนกับหัวเมืองเหนืออื่นๆก็เป็นได้ พระมหาธรรมราชา จึงยอมอ่อนน้อมต่อพระเจ้าบุเรงนอง