สงครามพระเจ้าอลองพญา
ขณะที่นักประวัติศาสตร์มีความเห็นโดยทั่วไปว่าการสนับสนุนของอยุธยาต่อกบฏมอญ และการปล้นสะดมข้ามพรมแดนของมอญนั้นเป็นหนึ่งในสาเหตุของสงคราม แต่ยังไม่มีข้อสรุปถึงแรงจูงใจที่ลึกลับกว่านั้น นักประวัติศาสตร์พม่าสมัยอาณานิคมอังกฤษบางคนลงความเห็นว่าสาเหตุที่กล่าวมานั้นเป็นเพียงข้ออ้างเท่านั้น และได้เสนอว่าสาเหตุหลักของสงคราม คือ ความปรารถนาของพระเจ้าอลองพญาที่จะฟื้นฟูจักรวรรดิของพระเจ้าบุเรงนองขึ้นอีกครั้ง ซึ่งมีอาณาเขตครอบคลุมถึงอาณาจักรอยุธยาด้วย เดวิด ไวอัท นักประวัติศาสตร์ไทย ยอมรับว่าพระเจ้าอลองพญาอาจทรงกลัวการสนับสนุนการฟื้นฟูอาณาจักรหงสาวดีของอยุธยา แต่ได้เสริมว่าพระเจ้าอลองพญานั้นชัดเจนว่าออกจะเป็นชาวชนบทดิบซึ่งมีประสบการณ์ทางการทูตน้อยมาก จึงได้เพียงสานต่อสิ่งต่อพระองค์ได้ทรงแสดงออกมาให้เห็นแล้วว่าพระองค์ทำได้ดีที่สุด ซึ่งก็คือการนำกองทัพไปสู่สงคราม
สงครามช้างเผือก
ในเวลาต่อมา กองทัพพม่าก็ยกมาประชิดเขตเมืองใก้ลทุ่งลุมพลีพระมหาจักรพรรดิทรงให้กองทัพบก กองทัพเรือ ระดมยิงใส่พม่าเป็นสามารถ แต่สู่ไม่ได้จึงถอย ทางพม่าจึงยึดได้ป้อมพระยาจักรี (ทุ่งลุมพลี) ป้อมจำปา ป้อมพระยามหาเสนา (ทุ่งหันตรา) แล้วล้อมกรุงศรีอยุธยาอยู่นาน พระมหาจักรพรรดิทรงเห็นว่าพม่ามีกำลังมาก การที่จะออกไปรบเพื่อเอาชัยคงจะยากนัก จึงทรงสั่งให้เรือรบนำปืนใหญ่ล่องไปยิงทหารพม่าเป็นการถ่วงเวลาให้ เสบียงอาหารหมดหรือเข้าฤดูน้ำหลากพม่าคงจะถอยไปเอง แต่พม่าได้เตรียมเรือรบ และปืนใหญ่มาจำนวนมากยิงใส่เรือรบไทยพังเสียหายหมด แล้วตั้งปืนใหญ่ยิงเข้ามา ในพระนครทุกวัน ถูกชาวบ้านล้มตาย บ้านเรือน วัด เสียหายมาก ทางพระเจ้าบุเรงนองจึงมีพระราชสาสน์มาว่า จะรบต่อไปหรือยอมเป็นไมตรี เนื่องด้วยทางไทยเสียเปรียบมาก พระมหาจักรพรรดิจึงทรงยอมเป็นไมตรี ทำให้ฝ่ายไทยต้องเสียช้างเผือกจาก 2 เชือก เป็น 4 เชือก และทุกปีต้องส่งช้างให้ 30 เชือก พร้อมเงิน 300 ชั่ง จับตัวพระยาจักรี พระราเมศวร และ พระสมุทรสงคราม ไปเป็นตัวประกัน นอกจากนี้ยังจะขอเก็บภาษีอากรจากเมืองมะริดที่ขึ้นกับไทยอีกด้วย ขณะนั้นสมเด็จพระนเรศวรทรงพระชมมายุได้ 9 พรรษาถูกนำเสด็จไปประทับที่กรุงหงสาวดีเพื่อเป็นองค์ประกันด้วย