Tomás Cipriano de Mosquera
La lucha por la independencia de Colombia continuó, y Mosquera fue nombrado capitán de la primera compañía del Batallón de reserva y después comandante de la guardia cívica de Popayán. Luego de varios años de guerra, Simón Bolívar -quien solicitó apoyo financiero del padre de Mosquera- triunfó y los españoles fueron expulsados paulatinamente del país. Bolívar se convirtió en presidente y se conformó la Gran Colombia.
Tomás Cipriano de Mosquera
A su regreso en 1871, apoyó la candidatura presidencial del liberal Julián Trujillo, pero fracasó estrepitosamente, pues fue derrotado por el radical Murillo Toro (quien logró su reelección no consecutiva), y quedó incluso por debajo del conservador María Mallarino (que también optaba por un segundo mandato). Pese a su estrepitosa derrota, Mosquera fue elegido para la Presidencia del Cauca (gobernación), desde 1872 hasta 1873. Terminado su cargo, en 1876 ocupó un escaño en el Senado.