Tomás Cipriano de Mosquera
Asimismo, se eligió a Mosquera para terminar el primer bienio de gobierno de los Estados Unidos de Colombia, hasta el 1° de abril de 1864. Mosquera fue ratificado en el cargo luego de la abolición de su antiguo cargo.En este tercer mandato, debió enfrentar una guerra con Ecuador, para lo cual comandó personalmente el ejército colombiano, logrando la victoria final en la Batalla de Cuaspud en diciembre de 1863. Esta victoria sobre el General Juan José Flores, también héroe de la independencia de la Nueva Granada, llevó al Congreso de la República a decretar una inédita ley de honores, mediante la cual lo nombraban 'Gran General de los Estados Unidos de Colombia'.
Batalla de Cuaspud
El general Tomás Cipriano de Mosquera buscaba la reconstrucción de la Gran Colombia, proyecto que propuso a Gabriel García Moreno, presidente del Ecuador. Pero este lo rechazó, debido a que su plan de gobierno estaba basado en instituciones muy diversas a las de él. En efecto, las diferencias ideológicas de los dos jefes de estado eran claras: García Moreno era un ferviente católico que buscaba la reforma del clero ecuatoriano con la ayuda de un concordato con la Santa Sede, mientras que Mosquera era opositor de la Iglesia en Colombia. El General, enfadado por la negativa del presidente ecuatoriano, empezó una campaña de ataques hacia su gobierno acusándolo de régimen teocrático y haciéndose ver a él mismo como "hijo de Bolívar y salvador de la patria". El pueblo ecuatoriano rechazaba totalmente una posible anexión a los Estados Unidos de Colombia y además se mostraba indignado por la intromisión del presidente colombiano en asuntos internos del país. Por otra parte, era conocido el apoyo que Mosquera daba a todo revolucionario que pretendía derrocar al gobierno de García Moreno.  Si a esto se suman las escaramuzas fronterizas libradas incluso con los insurgentes conservadores, con quienes se había librado la Batalla de Tulcán en 1862, se da a conocer que el conflicto era inevitable.