Reino de México
El primer reino español en el territorio fue establecido en el año 1521, con el nombre de Reino de Nueva España, como un reino dependiente de la Corona de Castilla, ya que los fondos iniciales para la exploración provinieron de la reina Isabel I de Castilla. El Reino de México y la Audiencia de México fueron establecidos el 13 de diciembre de 1527, después del juicio de residencia a Hernán Cortés, teniendo el carácter de virreinal. Desde entonces, el Reino de Nueva España ya no conformaba el territorio del nuevo reino. Ya en el año 1535, se estableció el Virreinato de Nueva España, disolviéndose el reino homónimo y convirtiendo el Reino de México en un territorio integrante del nuevo virreinato.
México
En 1527 se estableció la Audiencia de México. El primer virrey fue Antonio de Mendoza y Pacheco y gobernó a partir de 1535. Nueva España fue gobernada por durante los casi 300 años de dominación española. La dominación española enfrentó la resistencia indígena, que se manifestó en algunas ocasiones por la vía de las armas, como en la Guerra Chichimeca (1546), la Guerra del Mixtón (1540-1551), Rebelión de los Pericúes (1734-1737) y la rebelión de los mayas de Cisteil (1761). La base de la economía novohispana fue la minería. El descubrimiento de yacimientos, notoriamente, Zacatecas y Guanajuato, permitió gradualmente que Nueva España ocupara una posición privilegiada. La minería permitió el desarrollo de otras actividades asociadas, especialmente los obrajes y la agricultura, que convirtieron a las regiones del Bajío y los valles de México y Puebla en prósperas regiones agrícolas y de actividad industrial incipiente. Los minerales se acuñaban exclusivamente en la Real Casa de Moneda de México; el Real de a 8 llegó a ser, por su cuantía, alta ley y calidad, la moneda preferentemente utilizada en las transacciones internacionales del Imperio.