Tomás Cipriano de Mosquera
Asimismo, se eligió a Mosquera para terminar el primer bienio de gobierno de los Estados Unidos de Colombia, hasta el 1° de abril de 1864. Mosquera fue ratificado en el cargo luego de la abolición de su antiguo cargo.En este tercer mandato, debió enfrentar una guerra con Ecuador, para lo cual comandó personalmente el ejército colombiano, logrando la victoria final en la Batalla de Cuaspud en diciembre de 1863. Esta victoria sobre el General Juan José Flores, también héroe de la independencia de la Nueva Granada, llevó al Congreso de la República a decretar una inédita ley de honores, mediante la cual lo nombraban 'Gran General de los Estados Unidos de Colombia'.
Confederación Granadina
La situación se tornó incontrolable cuando Tomás Cipriano de Mosquera, en respuesta a las leyes de 1859, buscó la separación del Estado del Cauca, junto con el de Panamá, para la formación de una nueva república. A esto respondió Ospina Rodríguez declarando que los gobernadores que no se atuvieran a las nuevas leyes serían responsables a nivel penal de los desórdenes que se produjeran, lo que llevó a la guerra general entre 1860 y 1863. Aun cuando el mandado de Ospina Rodríguez llegaba hasta 1861, el cambio de gobierno solo llegó hasta la toma de Bogotá por Mosquera en julio del 61. La guerra se prolongó hasta 1863, cuando los últimos reductos de la oposición conservadora fueron derrotados y se promulgó la constitución de 1863.