Carretera Panamericana
Los departamentos que atraviesa la Carretera Panamericana en el sector peruano (de norte a sur) son: Tumbes (ramal que parte de Huaquillas en Ecuador y Aguas Verdes en Perú), Piura (ramal principal que parte de Macará en Ecuador y sector Puente Internacional - distrito Suyo en Perú), Lambayeque, La Libertad, Áncash, Lima, Ica, Arequipa, Moquegua y Tacna.
Ocotal
La carretera Panamericana, carretera 6, que entra en Nicaragua por el paso fronterizo de "Las Manos" procedente de Honduras, cruza a la ciudad, lo que le da buenas comunicaciones con el resto de Nicaragua. Parten de Ocotal carreteras que unen a las principales poblaciones del departamento de Nueva Segovia, como la 26, hacia Jalapa y Quilalí al noreste, y la 53, hacia Macuelizo y Santa María al noroeste.