Departamento del Litoral
Así estaban las cosas cuando la Guerra del Pacífico estalló.  Bolivia y Perú, vinculados por un tratado secreto de alianza defensiva desde 1873, un año antes del tratado de límites con Chile, fueron derrotados en aquel conflicto que se extendió hasta 1884, perdiendo Bolivia todo derecho o posesión sobre el litoral atacameño y perdiendo el Perú todo el Departamento de Tarapacá, aunque este no era parte del "casus belli".
James G. Blaine
Al mismo tiempo, esperaba negociar una paz en la guerra del Pacífico entre Bolivia, Chile y Perú. Se mostró a favor de una resolución que no daría lugar a que Perú perdiera territorio, pero Chile, que en 1881 había ocupado Lima, rechazó cualquier negociación en la que no obtuvieran nada. También buscó expandir la influencia estadounidense en otras áreas, solicitando la renegociación del Tratado Clayton-Bulwer para permitir que Estados Unidos construya un canal a través de Panamá sin la participación de los británicos, así como intentar reducir la participación británica en el Reino de Hawái. Sus planes para la participación de Estados Unidos en el mundo se extendían incluso más allá del hemisferio occidental, mientras buscaba tratados comerciales con la Corea de la Dinastía Joseon y el Reino de Imerina de la isla de Madagascar.