Homer Simpson
Homer es el primer y único hijo legítimo de Abraham Simpson y de Mona J. Simpson. Está casado con Marjorie Bouvier y es el padre de Bartholomew (Bart), Lisa y Margaret (Maggie). Es el medio hermano de Herb Powell, cuya madre trabajaba en una feria y que tuvo un romance con Abraham mientras ella pasaba por Springfield. También es medio hermano de Abbie, la hija inglesa de Edwina, una mujer de quien Abraham se enamoró en Gran Bretaña durante la Segunda Guerra Mundial. Es el sobrino de Cyrus Simpson, hermano de Abraham Simpson, según un especial de Navidad, de Tyrone Simpson según el episodio «Catch 'em If You Can», así como de Chet Simpson según el episodio «Lisa the Simpson» y de Bill Simpson, según el episodio «Million Dollar Abie».
Bart Simpson
Mientras que los papeles de los personajes adultos fueron adjudicados a actores que ya colaboraban en el "Tracey Ullman Show", se convocó una audición para encontrar las actrices que interpretaran a los niños. Inicialmente, se le pidió a Yeardley Smith que probara de doblar a Bart, pero la directora de la audición, Bonita Pietila creía que tenía un registro demasiado agudo. Smith reconoció que sonaba más a una niña con solo pronunciar la frase «"¡Gracias por venir!"», así que le otorgaron el papel de Lisa. El 13 de marzo de 1987, Nancy Cartwright audicionó para el papel de Lisa, a quien se la habían descrito como una «niña tranquila» que no tenía mucha personalidad. Cartwright se interesó por el papel de Bart, que encontraba mucho más interesante. Groening le dejó probar en ese registro y, al haberla oído, le concedió el trabajo.