Спор о трёх главах
В 451 году был принят Халкидонский Символ веры, утверждающий две природы () во Христе, божественную и человеческую. Сторонники этой формулы желали утвердить идею о том, что Христос был в полной мере как Богом, так и человеком, тогда как критики этого символа интерпретировали его как неверное утверждение, что термин «Христос» стал обозначением двух различных сущностей, соединённых каким-то образом. Хотя формулировка основывалась на взглядах Кирилла Александрийского (ум. 444), Халкидонский собор не принял его теорию о том, что тот, кто пострадал на кресте, был Бог Сын, а не человек, соединённый с Богом. Оппоненты Халкидонского собора, получившие название монофизиты, утверждали, что собор следовал учению Нестория (ум. 451), осуждённому Эфесским собором в 431 году за разделение божества и человечества Христа на два различных лица. Они утверждали, что в Христе не две природы, а одна, понимая его человечество как набор некоторых дополнительных свойств, принятых воплощённым Логосом. Кроме того, они отвергали т. н. "Томос к Флавиану" папы Льва I (440—461) — его письмо константинопольскому патриарху Флавиану (447—449), заслушанное и одобренное Халкидонским собором, в котором различение двух природ имело для некоторых епископов восточной части Византийской империи несторианское звучание. Более того, этот собор восстановил на своих кафедрах Феодорита Кирского и Иву Эдесского, известных оппонентов Кирилла Александрийского и сторонников Нестория.
Симплиций (папа римский)
Восстание Василиска в 476 году отправило императора Зенона в ссылку и усилили монофизитскую полемику, поскольку новый император низложил патриархов Александрийского и Антиохийского Тимофея и Петра. В то же время монофизит Василиск издал религиозный указ ("Enkyklikon"), признававший только первые три Вселенских Собора и отклонявший оба Халкидонских Собора. Все епископы должны были подписать документ. Патриарх Константинопольский Акакий (с 471) собирался провозгласить указ, но позиция клира заставила его противостоять императору и защищать веру. Настоятели монастырей и священнослужители Константинополя поддержали Симплиция, который делал все возможное, чтобы защитить решения Халкидонского Собора. В письмах к Акакию, настоятелям, священникам и самому императору папа призывал их не отделяться от Рима. Когда император Зенон в 477 году сверг Василиска, папа послал ему письмо с символом веры, полностью придерживаясь принципов Халкидонского собора. Симплиций поздравил его с восстановлением на троне и призвал его славить за это Господа, который хотел восстановить свободу Церкви.