Спор о трёх главах
В 451 году был принят Халкидонский Символ веры, утверждающий две природы () во Христе, божественную и человеческую. Сторонники этой формулы желали утвердить идею о том, что Христос был в полной мере как Богом, так и человеком, тогда как критики этого символа интерпретировали его как неверное утверждение, что термин «Христос» стал обозначением двух различных сущностей, соединённых каким-то образом. Хотя формулировка основывалась на взглядах Кирилла Александрийского (ум. 444), Халкидонский собор не принял его теорию о том, что тот, кто пострадал на кресте, был Бог Сын, а не человек, соединённый с Богом. Оппоненты Халкидонского собора, получившие название монофизиты, утверждали, что собор следовал учению Нестория (ум. 451), осуждённому Эфесским собором в 431 году за разделение божества и человечества Христа на два различных лица. Они утверждали, что в Христе не две природы, а одна, понимая его человечество как набор некоторых дополнительных свойств, принятых воплощённым Логосом. Кроме того, они отвергали т. н. "Томос к Флавиану" папы Льва I (440—461) — его письмо константинопольскому патриарху Флавиану (447—449), заслушанное и одобренное Халкидонским собором, в котором различение двух природ имело для некоторых епископов восточной части Византийской империи несторианское звучание. Более того, этот собор восстановил на своих кафедрах Феодорита Кирского и Иву Эдесского, известных оппонентов Кирилла Александрийского и сторонников Нестория.
Амфилохий Сидский
В 451 году Амфилохий участвовал в Халкидонском соборе, на котором решения Второго Эфесского собора были отменены, а Евтихий и Диоскор были объявлены еретиками и преданы анафеме. Как сообщал Захарий Ритор, Халкидонский Символ веры был составлен Феодоритом; для того же чтобы Амфилохий его подписал, Аэций дьякон, помощник Феодорита, бил Амфилохия по голове. 13 октября, когда собирали голоса против Диоскора, только один Амфилохий просил подождать решением 2—3 дня, но и он при окончательном голосовании высказался против Диоскора. На этом же соборе Амфилохия подозревали в монофизитстве и только от него одного потребовали произнести анафему на Евтихия.
В 458 году император Лев I Макелла разослал ко всем епископам послание с вопросами, следует ли признавать решения Халкидонского собора, а Тимофея следует ли признавать законным патриархом Александрии. Амфилохий, написал послание императору, в котором твёрдо высказался против рукоположения Тимофея, так как оно неканоничное. Евагрий Схоластик писал о том, что из всех епископов, только один лишь Амфилохий высказался против Халкидонского собора; об этом он написал императору в том же послании. В труде Евагрия Схоластика сообщается, что ритор Захарий в своё сочинение включил письмо Амфилохия императору. Послание Амфилохия полностью не сохранилось, сохранился лишь небольшой фрагмент, одна фраза. Этот фрагмент издан в 77 томе Греческой Патрологии. Захарий Ритор, сочинения которого дошло в пересказе поздних авторов, писал о том, что Амфилохий в одиночку показал правду и честность без страха. Он и епископы его области написали решительно императору против решения Халкидонского собора и против томоса папы Льва I, рассказывая о насилии и пристрастности происходившего на Халкидонском соборе. Амфилохий просил императора отменить решения Халкидона, поскольку они были причиной преткновения для верующих, а также создавали путаницу. В результате своих действий Амфилохий находился в опасности, которая исходила от несторианской партии, вследствие злобы и предательства со стороны партии по отношению к нему; он был единственным из всех епископов, который имел смелость поносить Халкидонский собор и томос папы Льва I. Аспар, который был арианином, просил для Амфилохия сохранить безопасность, считая что такой честный священник не должен подвергаться риску. Таким образом, действительно, Амфилохий избежал опасности. О неправомыслящих, то есть признающих Халкидонский собор, Амфилохий писал: «Они прибегнут к некоторым учителям, говорившим о двух природах»., эта цитата единственное что сохранилось из письма Амфилохия императору Льву. Фраза входит в так называемый сборник авторов «Леонтий Византийский», изданный в 86 томе Греческой Патрологии.