Онкологическая гипертермия
Фактический возврат к экстремальной гипертермии и появление технологии критического нагрева (свыше 42,5˚С) имеет причиной кажущуюся недосказанность истории гипертермии: поскольку до сего времени экстремальная гипертермия (>42.5°С) никогда не достигалась, можно предположить, что если бы она была технически осуществлена, она была бы эффективной. Результаты экспериментов по комбинации общей и локальной гипертермии (ОГ+ЛГ) опровергают это мнение. Ещё в 90-х гг. в эксперименте на саркомах у собак было показано, что эта комбинация обеспечивает значительно лучший нагрев — до 42,9°С при ОГ+ЛГ против 41.3-41.7°С при ОГ и 39,9°С при ЛГ (р=0.0012), — и нагрев при ОГ+ЛГ гораздо равномернее. Термальная доза СЕМ 43° Т90 в группе ОГ+ЛГ была в 12 раз выше, чем в группе ЛГ (49 мин. и 4 мин. соответственно). Неожиданно, этот близкий к идеальному нагрев привел к гораздо худшим результатам, чем применение ЛГ: локальный контроль не улучшился (р=0.59), но метастазы в группе ОГ+ЛГ развивались достоверно в 2,4 раза чаще (р=0.02), при значительно более высокой токсичности лечения. Эти данные прямо противоречат термальной концепции гипертермии и заставляют предполагать, что экстремальная гипертермия может быть иллюзией, даже если будет технически осуществима. Ряд других результатов подтверждает это предположение: в частности, Хираока с соавт. сообщили, что клинический эффект при нагреве <43°С лучше, чем при >43°С; фон Арденн быстро отказался от комбинированной концепции «Селектотерм», и аналогичная система «Помп-Сименс» также была клинически неуспешной.
Онкологическая гипертермия
В 1971 г. фон Арденн в фундаментальной монографии представил полную концепцию «селективной многоэтапной терапии рака» (sCMT), в которой «длительное закисление посредством активации гликолиза» впервые было названо основным лечебным фактором, тогда как умеренная гипертермия (40 °C) была дополнительным методом. По теории фон Арденна, гипергликемия индуцирует активацию анаэробного метаболизма в опухоли, что ведет к накоплению лактата и закислению опухоли; мембраны эритроцитов в кислой среде становятся ригидными, что препятствует их нормальному прохождению через капилляры и приводит к их блокаде и падению опухолевого кровотока; одновременно, снижение pH до 6.5 и ниже ведет к дестабилизации лизосомальных мембран, а гипертермия усиливает освобождение лизосомальных ферментов и приводит к аутолизу опухоли. Однако, гипертермия также усиливает метаболизм здоровых тканей, аэробная природа которых нуждается в высоком потреблении кислорода; кислород также необходим для восстановления тканей после гипертермии. Как следствие, в 1973 г. концепция фон Арденна дополнилась последним компонентом — многоэтапной кислородотерапией, рассматриваемой как усилитель sCMT. В результате, в конце 1973 г. концепция sCMT обрела завершенность как сочетание длительной, высокой гипергликемии с последующей умеренной гипертермией с сочетанной гипероксигенацией. Концепция sCMT 1974 г. также включала химиотерапию и радиотерапию. Ввиду недостаточной эффективности sCMT, фон Арденн продолжал поиск модификаторов, рассматривая их как усилители закисления.