Спор о трёх главах
В 451 году был принят Халкидонский Символ веры, утверждающий две природы () во Христе, божественную и человеческую. Сторонники этой формулы желали утвердить идею о том, что Христос был в полной мере как Богом, так и человеком, тогда как критики этого символа интерпретировали его как неверное утверждение, что термин «Христос» стал обозначением двух различных сущностей, соединённых каким-то образом. Хотя формулировка основывалась на взглядах Кирилла Александрийского (ум. 444), Халкидонский собор не принял его теорию о том, что тот, кто пострадал на кресте, был Бог Сын, а не человек, соединённый с Богом. Оппоненты Халкидонского собора, получившие название монофизиты, утверждали, что собор следовал учению Нестория (ум. 451), осуждённому Эфесским собором в 431 году за разделение божества и человечества Христа на два различных лица. Они утверждали, что в Христе не две природы, а одна, понимая его человечество как набор некоторых дополнительных свойств, принятых воплощённым Логосом. Кроме того, они отвергали т. н. "Томос к Флавиану" папы Льва I (440—461) — его письмо константинопольскому патриарху Флавиану (447—449), заслушанное и одобренное Халкидонским собором, в котором различение двух природ имело для некоторых епископов восточной части Византийской империи несторианское звучание. Более того, этот собор восстановил на своих кафедрах Феодорита Кирского и Иву Эдесского, известных оппонентов Кирилла Александрийского и сторонников Нестория.
Ширакаванский собор
С восшествием на византийский престол в 518 году сторонника халкидонизма Юстина I (518—527) Энотикон был отвергнут и принята доктрина, утверждённая на Халкидонском соборе. С этого времени в церковной политике Византийской империи вопрос о признании Халкидонского собора стал принципиальным. Значение этого собора было подтверждено Пятым вселенским собором, состоявшимся в Константинополе в 553 году по инициативе императора Юстиниана I (527—565). Однако Армянская церковь решила не менять своего первоначального решения и на Двинском соборе 554 года, от которого ведёт отсчёт армянский церковный календарь, она повторила осуждение несторианства, а в этой связи также и Халкидонского собора. При преемниках Юстиниана попытки объединения церквей не прекращались. В 571 году началось восстание армян против персов, католикос Ованес II
и возглавили посольство в Византию, где договорились о
поддержке со стороны императора Юстина II (565—578) и вошли в церковное общение с греками. Император Маврикий (585—602), отвоевавший у персов значительную часть Армении, потребовал от католикоса Мовсеса II явиться в Константинополь для проведения переговоров. Поскольку резиденция Мовсеса в Двине оставалась в персидской части Армении, он ответил отказом, и Маврикий назначил отдельного католикоса для своей части Армении. В результате на территории Армении начались споры по вопросу о двух природах Христа и Халкидонском соборе, а число халкидонитов возросло.