Спор о трёх главах
В 451 году был принят Халкидонский Символ веры, утверждающий две природы () во Христе, божественную и человеческую. Сторонники этой формулы желали утвердить идею о том, что Христос был в полной мере как Богом, так и человеком, тогда как критики этого символа интерпретировали его как неверное утверждение, что термин «Христос» стал обозначением двух различных сущностей, соединённых каким-то образом. Хотя формулировка основывалась на взглядах Кирилла Александрийского (ум. 444), Халкидонский собор не принял его теорию о том, что тот, кто пострадал на кресте, был Бог Сын, а не человек, соединённый с Богом. Оппоненты Халкидонского собора, получившие название монофизиты, утверждали, что собор следовал учению Нестория (ум. 451), осуждённому Эфесским собором в 431 году за разделение божества и человечества Христа на два различных лица. Они утверждали, что в Христе не две природы, а одна, понимая его человечество как набор некоторых дополнительных свойств, принятых воплощённым Логосом. Кроме того, они отвергали т. н. "Томос к Флавиану" папы Льва I (440—461) — его письмо константинопольскому патриарху Флавиану (447—449), заслушанное и одобренное Халкидонским собором, в котором различение двух природ имело для некоторых епископов восточной части Византийской империи несторианское звучание. Более того, этот собор восстановил на своих кафедрах Феодорита Кирского и Иву Эдесского, известных оппонентов Кирилла Александрийского и сторонников Нестория.
Ширакаванский собор
В 451 году состоялся Вселенский Четвёртый Халкидонский собор, созванный византийским императором Маркианом по поводу ереси Евтихия, то есть монофизитства. В силу сложной обстановки в Армении, где в то время происходило восстание под предводительством Вардана Мамиконяна против персов представители Армянской церкви на соборе не присутствовали. После подавления восстания у Армянской церкви появилась возможность уделить этому вопросу внимание, однако во второй половине V века начался монофизитский спор по поводу авторитета Халкидонского собора. В 482 году император Зенон (474—491) принял компромиссный документ, Энотикон, призванный примирить конфликтующие стороны. В 506 году католикос Бабкен I созвал собор в Двине, на котором был официально принят Энотикон. Согласно историку Армянской церкви патриарху Магакии, на этом соборе был подтверждён символ веры признаваемого Армянской церковью вселенского Эфесского собора 431 года и отвергнуты все исходящие от Нестория учения, к которым было отнесено учение Халкидонского собора. Согласно мнению Н. Г. Адонца решение Армянской церкви порвать с константинопольским патриархатом имело не догматическую, а иерархическую причину и было вызвано стремлением «стать на путь национализации церкви как иерархически автономного учреждения».