Спор о трёх главах
В 451 году был принят Халкидонский Символ веры, утверждающий две природы () во Христе, божественную и человеческую. Сторонники этой формулы желали утвердить идею о том, что Христос был в полной мере как Богом, так и человеком, тогда как критики этого символа интерпретировали его как неверное утверждение, что термин «Христос» стал обозначением двух различных сущностей, соединённых каким-то образом. Хотя формулировка основывалась на взглядах Кирилла Александрийского (ум. 444), Халкидонский собор не принял его теорию о том, что тот, кто пострадал на кресте, был Бог Сын, а не человек, соединённый с Богом. Оппоненты Халкидонского собора, получившие название монофизиты, утверждали, что собор следовал учению Нестория (ум. 451), осуждённому Эфесским собором в 431 году за разделение божества и человечества Христа на два различных лица. Они утверждали, что в Христе не две природы, а одна, понимая его человечество как набор некоторых дополнительных свойств, принятых воплощённым Логосом. Кроме того, они отвергали т. н. "Томос к Флавиану" папы Льва I (440—461) — его письмо константинопольскому патриарху Флавиану (447—449), заслушанное и одобренное Халкидонским собором, в котором различение двух природ имело для некоторых епископов восточной части Византийской империи несторианское звучание. Более того, этот собор восстановил на своих кафедрах Феодорита Кирского и Иву Эдесского, известных оппонентов Кирилла Александрийского и сторонников Нестория.
Юстиниан I
Монофизитство было объявлено ересью на Халкидонском соборе 451 года. Предшествующие Юстиниану византийские императоры V и VI веков Флавий Зенон и Анастасий I положительно относились к монофизитству, что только напрягало религиозные отношения между Константинополем и римскими епископами. Юстин I обратил вспять эту тенденцию и подтвердил халкидонскую доктрину, открыто осуждающую монофизитство. Юстиниан, продолживший религиозную политику своего дяди Юстина, пытался навязать абсолютное религиозное единство своим подданным, заставляя их идти на компромиссы, по его мнению, удовлетворяющие все стороны — и миафизитов, и диофизитов Рима, Церкви Востока, Сирии и Палестины. Он заимствовал (у сирийской церкви «несториан» и Церкви Востока) культ Девы Марии, апологетом которого был Ефрем Сирин; этот культ сохраняется с тех пор в римской церкви. К концу жизни Юстиниан стал жёстче относиться к диофизитам, особенно при проявлении им афтародокетства, но умер прежде, чем успел опубликовать законодательство, повышающее значение этих его догм.