Арианский спор
Весной 365 года был издан рескрипт, предписывающий удалить с кафедр епископов, низложенных при Констанции и возвратившихся к своим церквям при Юлиане. Сам император, отправившийся на Восток, в связи с возможной опасностью со стороны персов, изгнал из Антиохии Мелетия и заставлял всех под страхом наказания вступать в общение с Евзоием (омием), хотя (из евстафианской группы) он не тронул. В Александрии рескрипт был получен 5 мая, но Афанасий, поддерживаемый населением, бежал из города только 5 октября. Восстание Прокопия заставило императора просить Афанасия вернуться к управлению церковной жизнью Александрии.
С 370 года, после окончания войны с готами, снова начались гонения на не-омиев. По рассказу Сократа Схоластика, когда император находился в Никомедии, к нему прибыло посольство из 80 пресвитеров, жаловавшихся на притеснения со стороны ариан в Константинополе после того, как епископом стал Димофил. По приказанию Валента они были преданы смерти путём сожжения на корабле, отправленном в открытое море. По всей видимости, лежащий в основе этих событий реальный факт был преувеличен историком.
Константин I Великий
Предоставляя христианству особый статус и поддерживая церковь, Константин активно вмешивался в церковные дела, добиваясь единства кафолической (от  — всеобщей) церкви как условия единства империи и выступая арбитром в межцерковных спорах. Когда между александрийскими священником Арием и епископом Александром разгорелся тринитарный спор, грозивший церковным расколом, Константин созвал Никейский Собор 325 года, на котором поддержал сторонников Александра против ариан. На этом же соборе Константин заявил епископам «Вы — епископы внутренних дел церкви, я — поставленный от Бога епископ внешних дел» (). На соборе арианство было осуждено, указами Константина Арий и ряд арианских епископов были сосланы. Впоследствии Константин поддержал арианство, и Тирским Собором был осужден Афанасий Великий.