Арианский спор
Весной 365 года был издан рескрипт, предписывающий удалить с кафедр епископов, низложенных при Констанции и возвратившихся к своим церквям при Юлиане. Сам император, отправившийся на Восток, в связи с возможной опасностью со стороны персов, изгнал из Антиохии Мелетия и заставлял всех под страхом наказания вступать в общение с Евзоием (омием), хотя (из евстафианской группы) он не тронул. В Александрии рескрипт был получен 5 мая, но Афанасий, поддерживаемый населением, бежал из города только 5 октября. Восстание Прокопия заставило императора просить Афанасия вернуться к управлению церковной жизнью Александрии.
С 370 года, после окончания войны с готами, снова начались гонения на не-омиев. По рассказу Сократа Схоластика, когда император находился в Никомедии, к нему прибыло посольство из 80 пресвитеров, жаловавшихся на притеснения со стороны ариан в Константинополе после того, как епископом стал Димофил. По приказанию Валента они были преданы смерти путём сожжения на корабле, отправленном в открытое море. По всей видимости, лежащий в основе этих событий реальный факт был преувеличен историком.
Армянская апостольская церковь
Изгнав из Армении зороастрийское духовенство, армяне, предвидя неминуемое столкновение с Персией, стали готовиться к войне и обратились за военной помощью к христианской Византии. Император же Маркиан не только отказал в помощи, но и предупредил персов о том, что армяне ищут военной помощи на стороне. Персидская армия, с целью искоренить христианство вторглась в Армению. Согласно античным источникам, в Аварайрской битве, которая произошла в мае 451 года, против двухсоттысячной персидской армии выступили шестьдесят шесть тысяч армянских воинов во главе со спарапетом Варданом Мамиконяном. Несмотря на отчаянное мужество армянской армии, она была побеждена, Вардан Мамиконян был убит. Многие священнослужители церкви во главе с католикосом попали в плен. Но и для персов это была Пиррова победа. В конечном счете, Персия была вынуждена признать право армян исповедовать христианство