Oligonukleotidi
Kuunda oligonukleotidi fupi fupi zenye uimara wa kemikali ndiyo iliyokuwa changamoto ya kwanza katika kutengeneza tiba za ASO. Oligonukleotidi za asili huharibiwa kwa urahisi na nucleases, vimeng'enya ambavyo hupasua nukleotidi na vinapatikana kwa wingi katika kila aina ya seli.  Oligonukleotidi fupi pia huwa na mshikamano dhaifu, jambo ambalo huchangia kwa kuharibiwa kwake in vivo.