Neue Krebstherapien: was zielgerichtete Medikamente und ... - NZZ
Zwei besonders erfolgreiche Immun-Ansätze sind die Behandlung mit sogenannten Checkpoint-Hemmern und jene mit genetisch veränderten Immunzellen ...
die 2018 mit dem Medizinnobelpreis
Die Krebsforscher mussten erst Wege finden, wie sie die Immunzellen des Patienten auf die Krebszellen «abrichten» können. Ein wichtiger Forschungsdurchbruch war <anchor>die 2018 mit dem Medizinnobelpreis</anchor> geehrte Entdeckung der sogenannten Checkpoints bei Immunzellen. Diese Kontrollpunkte oder Immunregulatoren sind Proteine, über die der Organismus seine Immunantwort verstärkt und bremst. Pikantes Detail: Krebszellen können über solche Checkpoints die Immunantwort manipulieren und zu ihren Gunsten abschwächen.
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# Wie man die Immunbremse löst

Das Immunsystem hilft bei der Beseitigung von Krebszellen. Doch manchmal hat es die «Handbremse» angezogen. Wie man diese löst, haben James P. Allison und Tasuku Honjo in ihrer Forschungsarbeit gezeigt.

Alan Niederer
02.10.2018, 09.30 Uhr


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![Modell des Proteins CTLA-4: Dieses sitzt auf Immunzellen und wirkt als Bremse. Mit therapeutischen Antikörpern kann die Bremse gelöst werden – dadurch werden die Immunzellen zu effizienten Krebsvernichtern. (Bild: Imago)](https://img.nzz.ch/2018/10/2/ae983c27-7e6c-4e89-88a1-65433b274bbe.jpeg?width=654&height=392&fit=bounds&quality=75&auto=webp&crop=6000,3593,x0,y0)

## Modell des Proteins CTLA-4: Dieses sitzt auf Immunzellen und wirkt als Bremse. Mit therapeutischen Antikörpern kann die Bremse gelöst werden – dadurch werden die Immunzellen zu effizienten Krebsvernichtern. (Bild: Imago)

In reichen Ländern wie der Schweiz erkrankt jeder Dritte an Krebs – Tendenz steigend. Ist der Tumor bei der Diagnose bereits in andere Organe eingewandert und hat dort Metastasen gebildet, sah es bis vor wenigen Jahren für den Patienten sehr schlecht aus. Denn die klassischen Therapieansätze Operation, Bestrahlung und Chemo konnten in dieser Situation nicht mehr viel ausrichten.

Dass die Aussichten heute besser sind, ist auch den diesjährigen Medizinnobelpreisträgern zu verdanken. Wie am Montag bekanntwurde, erhalten der Amerikaner James P. Allison und der Japaner Tasuku Honjo die begehrte Auszeichnung für bahnbrechende Entdeckungen, die zu einer völlig neuartigen Krebstherapie geführt haben. Die als Checkpoint-Inhibition bezeichnete Behandlung löst in der Körperabwehr die «Bremsen», so dass das Immunsystem mit neuem Schwung die entarteten Zellen aufspüren und vernichten kann.

## Frühe Versuche mit Bakterien

Dass eine solche Immuntherapie funktionieren könnte, darauf hätten wohl nicht viele gewettet. Denn frühe Versuche, das Immunsystem des Patienten für die Krebstherapie einzuspannen, waren gescheitert. So hatten Ärzte bereits vor 150 Jahren Tumorpatienten mit gefährlichen Bakterien infiziert – in der Hoffnung, die aktivierte Abwehr würde auch die Krebsabwehr stärken.

Auch wenn solche Heilversuche bis auf wenige Ausnahmen nichts brachten, so haben sie doch etwas Positives bewirkt: Die biomedizinische Forschung hat sich ausführlich mit den Mechanismen der Immunität beschäftigt. Dabei hat man gelernt, dass die wichtigste Aufgabe des Immunsystems darin besteht, «Eigenes» von «Fremdem» zu unterscheiden. Nur wenn das gelingt, können gefährliche Eindringlinge wie Bakterien und Viren erkannt und unschädlich gemacht werden.

Forscher konnten zeigen, dass auch Körperzellen zu etwas Fremdem werden können – dann nämlich, wenn sie zu Krebszellen mutieren. Wie gefährliche Bakterien tragen solche Zellen auf ihrer Oberfläche ungewöhnliche (fremde) Eiweisse. Diese können von den Immunzellen erkannt werden. Für eine schlagkräftige Immunantwort sind allerdings noch weitere verstärkende Proteine und Zellen nötig.

Zudem gibt es Proteine, die bremsend auf die Immunzellen einwirken. Das ist biologisch sinnvoll, denn die Immunantwort muss stets in engen Bahnen kontrolliert werden. So gilt es die Körperabwehr während der Schwangerschaft zu drosseln, damit die werdende Mutter die vom Vater stammenden Fremdeiweisse beim Kind toleriert. Aber auch ausserhalb der Schwangerschaft muss die Immunabwehr stets angepasst werden. Gelingt das nicht und schiessen die Abwehrzellen bei ihrer Arbeit übers Ziel hinaus, kann sich die in Gang gesetzte Entzündungsreaktion gegen körpereigene Strukturen richten und so grossen Schaden verursachen.

Eine solche molekulare Bremse ist CTLA-4. Mit diesem Eiweissstoff hat sich der frischgebackene Nobelpreisträger James P. Allison in den 1990er Jahren intensiv beschäftigt. CTLA-4 sitzt auf der Oberfläche von spezialisierten Immunzellen. Diese sogenannten T-Zellen organisieren zusammen mit anderen Zellen und Molekülen die Abwehr gegen alles, was sie als fremd erkennen.

Weil CTLA-4 die Immunantwort dämpft, sahen viele Forscher darin den idealen Ansatzpunkt für Therapien gegen Autoimmunkrankheiten. Allison dagegen hatte ein anderes Ziel: Er wollte über dieses Molekül den Krebs besiegen. Denn der 1948 in Texas geborene Wissenschafter realisierte, dass CTLA-4 ein universeller Mechanismus ist, der unabhängig von der Tumorart funktioniert. Wenn es also gelänge, die CTLA-4-Bremse zu lösen, sollte sich die Situation bei allen Krebsarten verbessern.

Diese Hypothese überprüfte Allison mit einem eigens hergestellten Antikörper, mit dem CTLA-4 blockiert werden kann. Das Medikament testete die Forschergruppe 1994 an Mäusen, denen sie zuvor einen Tumor transplantiert hatten. Die Resultate waren so spektakulär, dass sie die Experimente über die Weihnachtsferien nochmals wiederholten. Wiederum liess sich bei vielen Mäusen der Tumor zum Verschwinden bringen.

## Skepsis bei Pharmafirmen

Trotz diesen Ergebnissen sei das Interesse der Pharmaindustrie anfänglich klein gewesen, steht in einem Hintergrundbericht des Karolinska-Instituts zu den diesjährigen Medizin-Nobelpreisträgern. Zu gross schien die Gefahr von schweren Immunschäden. Schliesslich fand sich mit Medarex doch noch eine Biotech-Firma, die für die Entwicklung und klinische Prüfung der neuen Antikörper-Therapie Hand bot. Der Durchbruch gelang 2010, als eine Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom die eindrückliche Wirksamkeit der Therapie dokumentierte. Ein Jahr später war das Medikament in den USA und in Europa zugelassen.

Eine ähnliche Erfolgsgeschichte spielte sich auch in Japan ab. Der zweite Nobelpreisträger, der 1942 in Kyoto geborene Tasuku Honjo, entdeckte 1992 ein weiteres Protein auf der Oberfläche von T-Zellen. Er nannte es PD-1, weil es beim programmierten Zelltod (Programmed Death) eine Rolle spielt. In Tierexperimenten konnte Honjo zeigen, dass «sein» Molekül wie CTLA-4 – aber über einen anderen Mechanismus – bremsend auf die T-Zellen wirkt.

Dass es sich auch bei diesem Protein lohnt, die «Bremse» zu lösen, machte eine klinische Studie von 2012 deutlich. Auch hier waren die Resultate «dramatisch», weshalb der erste PD-1-Hemmstoff zwei Jahre später zugelassen wurde: Bei vielen Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren hatte das Medikament zu einer langfristigen Unterdrückung des Krebses geführt. In einigen Fällen wird sogar von Heilung gesprochen – und das bei so schweren Krebserkrankungen, die zuvor als unbehandelbar galten und daher rasch zum Tod geführt hätten.

Inzwischen sind bereits mehrere Antikörper gegen PD-1 und CTLA-4 auf dem Markt, und die Forschung auf diesem Gebiet ist enorm. 15 Jahre nach der ersten Behandlung mit dem neuen Therapieansatz weiss man, dass die besten Resultate oft mit einer Kombination der beiden Checkpoint-Hemmer erzielt werden. Damit sind viele Krebspatienten behandelbar geworden, die vor einigen Jahren noch keine Chance gehabt hätten. Doch ganz ohne Schattenseiten ist auch diese Therapie nicht zu haben. So kann die gelockerte Immunbremse eine teilweise gefährliche Immunreaktion gegen eigenes Gewebe auslösen.

Weil alle Krebstherapien ihre Vor- und Nachteile haben, gilt es die neuen Möglichkeiten im Kampf gegen den Krebs mit den alten Behandlungsansätzen zu kombinieren. Ziel ist es, jedem Patienten die für seine Situation beste Behandlung anzubieten. Die diesjährigen Nobel-Laureaten haben dafür den behandelnden Ärzten wichtige neue Medikamente in die Hand gegeben.

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Lena Stallmach02.07.2016

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