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La investigación en ratones revela los mecanismos moleculares que subyacen al mapeo espacial en el cerebro
Cada vez que nos aventuramos en un lugar nuevo, el GPS integrado de nuestro cerebro se activa de inmediato y comienza a formar un mapa espacial de nuestro entorno.
Durante días e incluso semanas, este mapa puede solidificarse como un recuerdo que podemos recordar para ayudarnos a navegar más fácilmente cada vez que regresemos a ese lugar en particular.
La forma en que el cerebro forma estos mapas espaciales es asombrosamente compleja: un proceso que involucra una intrincada interacción molecular entre genes, proteínas y circuitos neuronales para dar forma al comportamiento. Quizás, como era de esperar, los pasos precisos de esta interacción multijugador han eludido a los neurobiólogos.
Ahora, los científicos, a través de una colaboración de múltiples laboratorios dentro del Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard, han logrado un gran avance hacia la comprensión de los mecanismos moleculares que están involucrados en la creación de mapas espaciales en el cerebro.
El nuevo estudio, realizado en ratones y publicado el 24 de agosto en Nature , establece que un gen llamado Fos es un actor clave en el mapeo espacial, ayudando al cerebro a usar células de navegación especializadas para formar y mantener representaciones estables del entorno.
“Esta investigación conecta los diferentes niveles de comprensión para establecer un vínculo bastante directo entre las moléculas y la función de los circuitos para el comportamiento y la memoria”,
dijo el autor principal Christopher Harvey , profesor asociado de neurobiología en el HMS. “Aquí podemos entender lo que realmente subyace a la formación y estabilidad de los mapas espaciales”.
Si los hallazgos se traducen en humanos, proporcionarán nueva información crucial sobre cómo nuestros cerebros construyen mapas espaciales. Eventualmente, este conocimiento podría ayudar a los científicos a comprender mejor qué sucede cuando este proceso se descompone, como sucede a menudo como resultado de una lesión cerebral o neurodegeneración.
El hipocampo se encuentra en lo profundo del lóbulo temporal del cerebro y juega un papel esencial en el aprendizaje, la memoria y la navegación para muchas especies, incluidos los ratones y los humanos. Los científicos saben desde hace mucho tiempo que para la navegación, el hipocampo contiene neuronas especializadas llamadas células de lugar que se activan selectivamente cuando un animal está en diferentes lugares del espacio. Al encenderse y apagarse a medida que un animal se mueve a través de su entorno, las células de lugar esencialmente construyen un mapa del área circundante que puede incorporarse a una memoria.
“Mi laboratorio ha estudiado la navegación espacial durante años, incluida la forma en que las células de lugar forman un mapa del entorno y forman memorias espaciales”, dijo Harvey, y, sin embargo, “los mecanismos moleculares que subyacen a esos procesos han sido difíciles de estudiar en el comportamiento animal”.
Para estudiar la cascada molecular involucrada en este proceso de mapeo, Harvey y el primer autor Noah Pettit , investigador en neurobiología en el laboratorio de Harvey, se asociaron con el coautor principal Michael Greenberg , profesor de neurobiología Nathan Marsh Pusey en HMS, y la autora Lynn Yap, graduada del Programa de Doctorado en Neurociencia de Harvard que realizó su trabajo de doctorado en el laboratorio de Greenberg.
El laboratorio de Greenberg estudia el gen Fos , que codifica una proteína del factor de transcripción que regula la expresión de otros genes. En investigaciones anteriores, Greenberg y sus colegas demostraron que Fos se expresa minutos después de que se activa una neurona, lo que lo convierte en un marcador útil para la actividad neuronal en el cerebro. También demostraron que Fos actúa como mediador de diferentes tipos de plasticidad neuronal, incluida la navegación y la formación de memoria. Sin embargo, no se conocía la relación entre Fos y las células de lugar en el hipocampo.
Los investigadores se preguntaron si Fos podría estar involucrado en cómo los ratones forman mapas espaciales mientras navegan por su entorno.
Para averiguarlo, el equipo utilizó una técnica desarrollada en el laboratorio de Harvey que coloca ratones en un laberinto de realidad virtual : un ratón corre sobre una pelota mientras mira una gran pantalla envolvente que muestra una tarea de navegación espacial, como resolver un laberinto para encontrar una recompensa. Mientras el ratón trota sobre la pelota y realiza la tarea, los investigadores registran la actividad neuronal y los cambios en la expresión de Fos en el hipocampo.
En lo que Greenberg llamó “un tour de force técnico”, Pettit dirigió una serie de experimentos complicados para desentrañar la conexión entre Fos y las células de lugar. El equipo descubrió que en las horas posteriores a que un ratón realizara una tarea de navegación, era más probable que las neuronas con una expresión alta de Fos formaran campos de lugar precisos (grupos de células de lugar que señalan la posición espacial) que aquellas con una expresión baja de Fos . Además, las neuronas con alta expresión de Fos tenían campos de lugar que eran más fiables a lo largo del tiempo para indicar la posición espacial a medida que el ratón repetía la tarea en los días siguientes.
“Esto nos dice que, momento a momento, mientras el ratón navega, las neuronas que inducen Fos tienen información muy sólida sobre la posición espacial del ratón, que es la variable clave necesaria para resolver y recordar la tarea”, explicó Pettit. .
Cuando los investigadores eliminaron Fos en un subconjunto de neuronas dentro del hipocampo, observaron que esas células tenían mapas espaciales del entorno menos precisos que las neuronas cercanas con expresión normal de Fos . Además, los mapas en las celdas que carecían de Fos eran menos estables a lo largo de los días y, por lo tanto, eran menos confiables como recuerdos del entorno.
” Fos parece ser importante para mantener la estabilidad y la precisión de las células de lugar y representar un mapa espacial en el cerebro a lo largo del tiempo”, dijo Greenberg.
“Ha habido muchos estudios sobre Fos y ha habido muchos estudios sobre células de lugar, pero este es uno de los primeros artículos que conecta directamente los dos”, agregó Harvey, “Abre muchas direcciones nuevas y emocionantes para investigando estos mecanismos”.
Por ejemplo, a Greenberg le gustaría profundizar en las moléculas y células específicas que están involucradas, ya que Fos ayuda al cerebro a formar y mantener mapas espaciales estables a lo largo del tiempo. También quiere comprender los diferentes roles que Fos puede desempeñar a medida que las memorias de mapas espaciales se transfieren desde el hipocampo a otras regiones del cerebro. De manera similar, Harvey está interesado en saber si Fos es parte del proceso por el cual los recuerdos del mapa espacial se solidifican durante el sueño.
Aunque el estudio se realizó en ratones, los investigadores notaron que gran parte del sistema se conserva en todas las especies, incluidos los humanos. Si los hallazgos se pueden confirmar en humanos, podrían ayudar a los científicos a comprender cómo nuestros cerebros forman mapas espaciales y qué sucede cuando perdemos esta capacidad debido a una lesión o enfermedad.
Más allá de la ciencia, los investigadores enfatizaron que la investigación representa una asociación inusual entre un laboratorio que estudia los mecanismos celulares y moleculares y uno que se enfoca en el comportamiento animal y los circuitos neuronales.
“Nuestros dos laboratorios están tan lejos el uno del otro en términos de lo que hacemos como cualquiera en el departamento, pero nos hemos unido para estudiar cómo las moléculas interactúan con los circuitos neuronales que controlan el aprendizaje, la memoria y el comportamiento”, dijo Greenberg.
“Esta fue una colaboración natural y emocionante para aprender que Fos juega un papel en las memorias espaciales y la navegación espacial”, estuvo de acuerdo Harvey. “Es difícil ser un experto en todos estos diferentes niveles de neurobiología, pero al trabajar juntos, los dos laboratorios han podido cerrar la brecha”.
El financiamiento fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones DP1 MH125776, R01 NS089521, R01 NS028829), Stuart HQ & Victoria Quan Fellowship, HMS Department of Neurobiology Graduate Fellowship y Harvard Aramont Fellowship Fund for Emerging Science Research. El laboratorio Greenberg cuenta con el apoyo del programa Allen Discovery Center, un programa asesorado por Paul G. Allen Frontiers Group de la Paul G. Allen Family Foundation.
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