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Miles de mutaciones genéticas diferentes están implicadas en cáncer, pero un nuevo análisis de casi 10.000 pacientes ha demostrado que independientemente del origen del cáncer, los tumores se pueden estratificar en 112 subtipos. En cada subtipo, las Master Regulator Proteins (MRP), que controlan el estado transcripcional del cáncer, eran las mismas, independientemente de las mutaciones genéticas específicas de cada paciente.
El estudio publicado en Cell, confirma que estas MRP proporcionan la lógica molecular que integra el efecto de muchas mutaciones específicas del paciente para implementar el estado transcripcional de un subtipo de tumor, lo que aumenta la fracción de pacientes que podrían responder al mismo tratamiento. El nuevo estudio sugiere que, en vez de buscar fármacos dirigidos a genes mutados asociados con un subconjunto pequeño de pacientes, fracciones mayores de pacientes podrían responder a nuevos fármacos diseñados contra estas MRP.
El análisis de miles de tumores de todos los tipos demostró que los programas genéticos clave necesarios para la supervivencia de las células cancerígenas están controlados por 24 módulos reguladores, llamados MR-Blocks y formados cada uno de ellos por unas pocas MRP.
Los autores sugieren que en vez de utilizar fármacos contra cada mutación específica de un tumor, solo se necesitarían unas pocas docenas de compuestos diferentes dirigidas a estos MR-Blocks. La identificación de los MR-Blocks activos en cada paciente serviría para seleccionar el fármaco o la combinación de fármacos para su tratamiento. Esta hipótesis se está analizando en diferentes ensayos clínicos de cáncer de mama, cáncer pancreático y en tumores neuroendocrinos, y también en la Columbia Precision Oncology Intiative, un programa a gran escala para determinar el valor los tratamientos genómicos, inmunoterápicos y basados en los MR, en 3.000 pacientes con 8 tipos de tumores agresivos.
Hoy en día la mayoría de pacientes con cáncer reciben el mismo tratamiento, que ha sido probado anteriormente en miles de pacientes. Si este tratamiento falla se puede optar por un enfoque más personalizado, en el que se identifican las mutaciones genéticas del tumor y se seleccionan fármacos específicos contra ellas. Pero pocos pacientes se acaban beneficiando de estos tratamientos personalizados, ya que la mayoría de tumores no tienen mutaciones tratables y los pocos que las tienen muchas veces no responden o si lo hacen, frecuentemente se producen recaídas de forma rápida. Estudios a gran escala han demostrado que solo entre un 5 y un 10% de los pacientes se benefician de estos tratamientos, y en muchos de ellos los tumores acaban generando una resistencia al fármaco.
En el trabajo publicado en Cell, los investigadores se han centrado en un enfoque diferente para personalizar la terapia. Se han utilizado métodos basados en las matemáticas y la física para modelar sistemas biológicos complicados, como las interacciones moleculares que implementan la lógica biológica en la célula. Los genes solo son importantes porque son los que dan lugar a las proteínas, mientras que estas son las que gobiernan las funciones específicas de la célula, como convertir una célula normal en una tumoral.
El autor principal del artículo dice que si se modela la célula como un circuito eléctrico complejo, es fácil identificar los componentes específicos donde convergen las señales aberrantes procedentes de los genes mutados. Más que las mutaciones individuales, estos componentes son las vulnerabilidades más universales de las células cancerosas. Muchos de estos puntos de convergencia son proteínas que dirigen el destino de la célula y que raramente están mutadas, son las llamadas Master Regulators.
Ya se habían identificado estas MR en varios tipos de tumores, el nuevo estudio las ha buscado en 20 tipos de cáncer diferentes. Para ello se han analizado 9.738 muestras de tejido del repositorio del Cancer Genome Atlas, mediante una herramienta informática que analiza la expresión génica y las mutaciones en los tumores. Se identificaron 407 Master Regulators que se organizan en 24 módulos o MR-Blocks. Por ejemplo, el MR-Block:2, activado con más frecuencia en los tumores más agresivos contiene 14 reguladores del crecimiento celular, la reparación del ADN, la división y la proliferación celular. La activación de este bloque es un indicador de mal pronóstico en diferentes tipos de cáncer. En cambio, el  MR-Block:24 se asocia con programas inflamatorios y respuesta inmune, y por tanto es un indicador de buen pronóstico en melanoma. De media, entre 2 y 6 MR-Blocks están activados en cada tumor individual.
Se ha demostrado que la actividad de los MR-Blocks en líneas celulares se puede modular mediante fármacos, y se ha propuesto que de esta manera se podría prevenir la resistencia celular a estos fármacos, ya que la célula tendría que activar y desactivar de forma aberrante muchos programas genéticos para sobrevivir.
Aunque la tecnología para identificar los MR-Blocks activos en cada paciente de cáncer ya está disponible, todavía existen muy pocos fármacos dirigidos a ellos. Se están desarrollando algoritmos para evaluar la capacidad de fármacos existentes para inhibir o activar individualmente los MR-Blocks. Por ejemplo, el estudio muestra que existen 4 compuestos experimentales aprobados por la FDA capaces de activar el MR-Block:14 en cáncer de próstata, reduciendo la capacidad de las células para migrar y metastatizar También existen varias colaboraciones para empezar a desarrollar esta clase de inhibidores.
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