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Das Stadtrecht besteht mindestens seit 1318, das Marktrecht vermutlich schon seit der ersten Hälfte des 9. Jahrhunderts. Von 1265 (evtl. früher) bis 1803 war Heppenheim Sitz des Kurmainzer Amtes (Oberamtes) Starkenburg. Mit dem Erwerb durch Hessen-Darmstadt wurde das Oberamt Starkenburg aufgelöst. Heppenheim war nunmehr zunächst Sitz eines (stark verkleinerten) Amtes, seit 1821 Sitz des Landratsbezirkes Heppenheim und ab 1832 Kreisstadt des Kreises Heppenheim sowie zwischenzeitlich, von 1848 bis 1852, Sitz des Regierungsbezirkes Heppenheim und ab 1938 Kreisstadt des Kreises Bergstraße, dem neben dem Kreis Heppenheim große Teile des damals aufgelösten Kreises Bensheim, nach dem Zweiten Weltkrieg auch die rechtsrheinischen Teile des Landkreises Worms zugeteilt wurden.
In den Jahren 1369 und 1693 (zuletzt aufgrund der französischen Verwüstungen im Pfälzer Erbfolgekrieg) wurde Heppenheim durch Stadtbrände fast völlig zerstört. Die beiden Weltkriege überstand die Stadt bis auf geringe Schäden beim Einmarsch der Amerikaner im März 1945 unversehrt.
In Heppenheim lebten Juden bereits im Mittelalter. Die Stadt gehörte von 1232 bis 1803 zum Erzstift Mainz. Die Schutzherren der Juden, die Mainzer Kurfürsten und Erzbischöfe, konnten allerdings nicht verhindern, dass es im Mittelalter zu Pogromen kam. Bei der Judenverfolgung während der Pestzeit 1348/49 wurde das jüdische Leben in der Stadt vernichtet. Die Entstehung der neuzeitlichen Gemeinde geht in das 17. Jahrhundert zurück. Um 1900 lebten etwa 40 jüdische Familien mit 200 bis 300 Personen in der Stadt. Danach ging die Zahl durch Aus- und Abwanderung bis auf 113 Personen 1933 zurück. Martin Buber, Zionist und Honorarprofessor für Religionswissenschaft an der Frankfurter Universität, lebte ab 1916 in Heppenheim. Im Februar 1938 sah er sich zur Auswanderung gezwungen und emigrierte mit der Familie nach Jerusalem. Beim Novemberpogrom 1938 wurde sein Haus geplündert und dabei die 3000 Bücher umfassende Bibliothek zerstört. Im Mai 1939 lebten noch 37 jüdische Personen am Ort. Im September 1942 wurden die letzten jüdischen Einwohner Heppenheims in Vernichtungslager deportiert. Von den in Heppenheim geborenen oder längere Zeit hier lebenden Personen kamen 53 durch die NS-Gewaltherrschaft ums Leben.[6] Am Standort der ehemaligen Synagoge (Gedenkstätte) befindet sich eine Metallplatte mit den Umrissen der 1938 zerstörten Synagoge. Sie trägt die Inschrift: Hier stand die 1900 erbaute und 1938 zerstörte Synagoge. Auf einer Zusatztafel „Im Gedenken an die Ermordeten“ werden 29 Namen ehemaliger Heppenheimer Juden genannt.
Die ehemalige Landesirrenanstalt Heppenheim, eine psychiatrische Einrichtung, war an den nationalsozialistischen „Euthanasie“-Verbrechen beteiligt, und zwar als sogenannte „Sammelanstalt“ für jüdische Psychiatriepatienten, d. h. als Zwischenstation auf dem Weg in die Gaskammer (neben Heppenheim auch Gießen), darüber hinaus als Anstalt, aus denen Patienten in Mordanstalten oder in Konzentrationslager verlegt wurden (neben Heppenheim auch Andernach, Hadamar, Eichberg, Weilmünster, Herborn, Kalmenhof (Idstein), Marburg, Merxhausen, Haina, Gießen, Goddelau, Scheuern).
Der Deutschamerikaner und spätere US-Außenminister Henry Kissinger lebte Mitte 1945 bis April 1946 in der Villa Schüssel, während er seinen Dienst beim Counter Intelligence Corps (CIC) in Bensheim (Hessen) versah. Im Mai 2005 besuchte Kissinger anlässlich des 60. Jahrestages des Kriegsendes zusammen mit dem hessischen Ministerpräsidenten Roland Koch Heppenheim und seine ehemalige Unterkunft.
Der FDP-Gründungsparteitag 1948 fand in Heppenheim statt.
Im Jahr 1955 feierte die Stadt ihr 1200-jähriges Bestehen und eröffnete zu diesem Anlass die neue Freilichtbühne mit dem Stück „Recht oder Gewalt? (Ein Spiel um König Heinrich IV.)“, ein zu diesem Ereignis geschriebenen Stück von Wolfgang Altendorf.[7] Sie ist bis heute in Benutzung, fasst etwa 2500 Personen und bewährte sich auch zum Hessentag 2004.
1982 wurde in Heppenheim das Bergsträßer Kreiskrankenhaus mit 373 Betten eröffnet. Bei dem zu diesem Anlass durchgeführten „Offenen Tag“ kamen innerhalb von vier Stunden 8000 Besucher. Bereits seit den 1960er Jahren gab es Bestrebungen zum Bau dieser Einrichtung, denn anders als in Bensheim, Lampertheim, Viernheim, Lorsch und Lindenfels gab es in Heppenheim keine Gesundheitsversorgung durch kirchliche Träger.[8]
Vom 18. bis 27. Juni 2004 war Heppenheim Ausrichter des alljährlichen Hessentages.
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