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L’information ci-dessous comprend la Partie I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.
Toviaz (fumarate de fésotérodine) est indiqué pour :
le traitement symptomatique de la vessie hyperactive, se caractérisant par une fréquence mictionnelle accrue, une urgence mictionnelle, une incontinence d’urgence ou toute combinaison de ces symptômes.
Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l'innocuité et l'efficacité de Toviaz n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants; 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants; 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).
Personnes âgées (≥ 65 ans) : D’après les études cliniques, il n’y a pas de différence globale apparente entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans) quant à l’innocuité de la fésotérodine en comprimés à libération prolongée. Par conséquent, un réglage posologique ne s’impose pas nécessairement chez les patients âgés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.4 Personnes âgées; 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques; 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).
Avez-vous trouvé une réponse à votre question? Oui Non
Toviaz est contre-indiqué en présence des troubles suivants :
glaucome à angle fermé non maîtrisé
Hypersensibilité aux comprimés de L-tartrate de toltérodine, aux capsules de L-tartrate de toltérodine à libération prolongée, au soya, aux arachides, au lactose.
Hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6, FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
Avez-vous trouvé une réponse à votre question? Oui Non
La posologie de Toviaz (fumarate de fésotérodine) peut être affectée par les facteurs suivants :
réponse et tolérance du patient;
emploi simultané d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4.
Veuillez consulter les sections 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2, Posologie recommandée et ajustement posologique.
On recommande d’amorcer le traitement par Toviaz à raison de 4 mg une fois par jour. La dose peut être portée à 8 mg une fois par jour, selon la réponse du patient et la tolérabilité du médicament.
La dose quotidienne de Toviaz ne doit pas dépasser 4 mg chez :
les patients prenant un inhibiteur puissant de la CYP3A4 tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le miconazole ou la clarithromycine.
Il est déconseillé d’employer Toviaz en présence d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh). Un réglage posologique ne s’impose pas nécessairement chez les patients âgés (≥ 65 ans).
Veuillez consulter les sections suivantes : 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique; 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale; 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.4, Personnes âgées; 10, PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées.
Santé Canada n’a pas approuvé une indication chez les enfants. Veuillez consulter les sections suivantes : 1, INDICATIONS, 1.1, Enfants; 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3, Enfants; 10, PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Enfants.
Toviaz peut être pris avec ou sans nourriture (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Effet des aliments). Les comprimés doivent être avalés entiers avec un liquide, sans être mâchés, coupés ou écrasés. Toviaz peut être pris pendant la journée ou au coucher (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Jour vs soir).
Si le patient oublie de prendre une dose de Toviaz, il doit la prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli, à moins qu’il soit presque temps de prendre la dose suivante; dans ce cas, le patient doit simplement sauter la dose oubliée. Il ne doit pas doubler la dose pour compenser l’oubli.
Avez-vous trouvé une réponse à votre question? Oui Non
Comme il peut avoir des effets antimuscariniques sévères, le surdosage par la fésotérodine doit être traité en conséquence.
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Comprimés à libération prolongée dosés à 4 mg
Béhénate de glycéryle, hypromellose, carmin d’indigo sur substrat d’aluminium, lactose monohydraté, lécithine de soya, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol/macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane, xylitol.
Comprimés à libération prolongée dosés à 8 mg
Béhénate de glycéryle, hypromellose, carmin d’indigo sur substrat d’aluminium, lactose monohydraté, lécithine de soya, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol/macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane, xylitol.
Toviaz (comprimés de fumarate de fésotérodine à libération prolongée) est offert en :
comprimés dosés à 4 mg (de couleur bleu pâle, portant l’inscription « FS »);
comprimés dosés à 8 mg (de couleur bleue, portant l’inscription « FT »).
Toviaz (comprimés de fumarate de fésotérodine à libération prolongée) se présente comme suit :
en flacons de 30 comprimés; ou
en plaquettes alvéolées de 7 comprimés (boîte de 28 ou de 84 comprimés).
Avez-vous trouvé une réponse à votre question? Oui Non
7 Mises en garde et précautions
Veuillez consulter la section 16, TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité.
Comme tous les autres antimuscariniques, Toviaz est associé à une accélération de la fréquence cardiaque, laquelle est corrélée à une augmentation de la dose (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.2 Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque et hémodynamique). On ne dispose ni de données cliniques ni de données de pharmacovigilance qui confirment que Toviaz est susceptible d’aggraver certaines maladies cardiaques. Cela dit, comme ce médicament appartient à la classe des anticholinergiques, qui sont réputés pour entraîner des effets cardiaques, la prudence est de mise lorsqu’on le prescrit à un patient présentant une cardiopathie ischémique, une insuffisance cardiaque, une arythmie ou une tachycardie.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Conseiller au patient d’éviter de conduire un véhicule, d’utiliser des machines ou de s’adonner à d’autres activités potentiellement dangereuses tant et aussi longtemps qu’il ne sait pas dans quelle mesure Toviaz peut affecter ses capacités. Veuillez consulter la section 8, EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5, Effets indésirables observés après la commercialisation.
Système endocrinien et métabolisme
CYP3A4 : La prudence est de mise lorsqu’on prescrit la fésotérodine ou qu’on fait passer la dose de 4 à 8 mg chez des patients prédisposés à une exposition accrue au métabolite actif en raison notamment de la prise concomitante d’inhibiteurs de la CYP3A4.
On déconseille d’administrer Toviaz à des doses supérieures à 4 mg en présence d’un inhibiteur puissant de la CYP3A4 tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le miconazole et la clarithromycine.
Aucun réglage posologique n’est recommandé en présence d’inhibiteurs modérés de la CYP3A4 tels que le fluconazole.
Bien qu’on n’ait pas étudié les effets des inhibiteurs faibles de la CYP3A4 telle la cimétidine, certaines interactions pharmacocinétiques sont à prévoir, mais dans une moindre mesure qu’avec les inhibiteurs modérés de cette isoenzyme (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament; 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme).
CYP2D6 : Un sous-ensemble d’individus présentent une carence en CYP2D6 fonctionnelle et sont, de ce fait, considérés comme des métaboliseurs lents (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme).
On a constaté que l’exposition au métabolite actif de la fésotérodine était plus importante chez les métaboliseurs lents sous kétoconazole (un inhibiteur puissant de la CYP3A4) que chez les métaboliseurs rapides qui ne prenaient pas de kétoconazole (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).
Puisque Toviaz (comprimés de fumarate de fésotérodine à libération prolongée), comme tous les autres antimuscariniques, peut entraîner une rétention gastrique, il faut l’administrer avec prudence aux patients qui présentent une réduction de la motilité gastro-intestinale, y compris une constipation sévère, ou qui souffrent de troubles digestifs obstructifs, telle une sténose pylorique (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS).
Risque de rétention urinaire : Toviaz, comme tout autre antimuscarinique, doit être administré avec prudence aux patients souffrant d’une obstruction vésicale d’importance clinique, en raison du risque de rétention urinaire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Toviaz doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance hépatique. Il n’est pas nécessaire de régler la posologie en présence d’insuffisance hépatique légère à modérée. L’usage de la fésotérodine chez les patients ayant une atteinte hépatique sévère n’est toutefois pas recommandé (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).
Des cas d’œdème angioneurotique de la face, des lèvres, de la langue et/ou du larynx ont été rapportés par suite de l’emploi de la fésotérodine, parfois après l’administration de la première dose. Lorsqu’il touche les voies respiratoires supérieures, l’œdème angioneurotique peut s’avérer mortel. En cas d’atteinte de la langue, de l’hypopharynx ou du larynx, il faut cesser sans tarder le traitement par la fésotérodine et instaurer un traitement approprié et/ou prendre les mesures qui s’imposent pour dégager rapidement les voies aériennes du patient (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
Lactose : Les comprimés Toviaz à libération prolongée contiennent du lactose. Les patients qui présentent des troubles héréditaires rares tels que l’intolérance au galactose, la déficience en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Comme dans le cas des autres antimuscariniques, il faut administrer Toviaz avec prudence aux patients souffrant de myasthénie grave.
Toviaz est associé à des effets anticholinergiques sur le système nerveux central (SNC). Divers effets anticholinergiques sur le SNC ont été rapportés, y compris des céphalées, des étourdissements et de la somnolence (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Il faut surveiller les patients pour déceler tout signe d’effets anticholinergiques sur le SNC, en particulier après l’instauration du traitement ou une augmentation de la dose. Il faut prévenir les patients de ne pas conduire un véhicule ni d’actionner de la machinerie lourde jusqu’à ce qu’ils sachent comment ils réagissent à Toviaz. Si un patient subit des effets anticholinergiques sur le SNC, il faut envisager une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.
Comme tous les antimuscariniques, Toviaz doit être employé avec prudence chez les patients recevant un traitement contre un glaucome à angle fermé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Il faut administrer Toviaz avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale. Aucun réglage posologique ne s’impose en présence d’insuffisance rénale légère ou modérée. On déconseille cependant d’administrer la fésotérodine à des doses supérieures à 4 mg en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).
Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes
Aucune étude clinique n’a été réalisée pour évaluer les effets de la fésotérodine sur la fertilité humaine.
Chez la souris, l’exposition à des doses toxiques pour la mère correspondant à environ 5 à 19 fois (exposition générale totale la plus faible et exposition générale totale la plus élevée) la dose maximale recommandée chez l’humain a affecté la fertilité des femelles; les implications cliniques de ces observations obtenues chez l’animal demeurent toutefois inconnues. Chez la souris, la fésotérodine à des doses allant jusqu’à 45 mg/kg/jour n’a pas eu d’effet sur la fonction reproductrice des mâles ni sur la fertilité (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
Aucun effet tératogène lié à la dose n’a été observé dans les études sur la reproduction menées chez la souris et le lapin (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
Il n’existe pas de données pertinentes sur l’emploi de la fésotérodine chez la femme enceinte. Comme le risque chez l’humain n’est pas connu, la fésotérodine ne doit être utilisée durant la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques auxquels le fœtus est exposé. La fésotérodine ne doit être administrée aux femmes aptes à procréer que si ces dernières utilisent une méthode de contraception adéquate. Dans des études de reproduction chez l’animal, l’administration orale de fésotérodine à des souris et à des lapines gravides au cours de la période d’organogenèse s’est révélée fœtotoxique après l’exposition de la mère à des doses correspondant à 7 fois et à 6 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, respectivement, d’après l’exposition générale la plus faible au médicament libre (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
7.1.2 Femmes qui allaitent
On ignore si la fésotérodine est excrétée dans le lait maternel. L’allaitement est donc déconseillé durant un traitement par la fésotérodine.
Enfants (< 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité de TOVIAZ n’ont pas été établies chez l’enfant (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants; et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans les études cliniques, aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre les sujets de 65 ans ou plus et les sujets plus jeunes. Il faut cependant souligner que les participants à ces études avaient été triés sur le volet et qu’ils étaient en relativement bonne santé. Cela dit, l’âge n’influe pas de façon significative sur la pharmacocinétique de la fésotérodine. Un réglage posologique ne s’impose pas nécessairement chez les patients âgés (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).
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8.1 Aperçu des effets indésirables
En raison des propriétés pharmacologiques de la fésotérodine, le traitement peut causer des effets antimuscariniques légers ou modérés comme une sécheresse buccale, de la constipation, une sécheresse oculaire et une dyspepsie.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
L’innocuité de Toviaz (comprimés de fumarate de fésotérodine à libération prolongée) a été évaluée essentiellement dans le cadre d’essais comparatifs de phases II et III, auxquels ont pris part un total de 2859 patients qui avaient une vessie hyperactive, dont 2288 ont été traités par la fésotérodine. De ce nombre, 782 et 785 ont reçu Toviaz à la dose de 4 mg/jour et de 8 mg/jour, respectivement, et ce, pendant 8 ou 12 semaines. Quelque 80 % des participants ont été exposés à Toviaz pendant plus de 10 semaines.
Les deux études de phase III d’une durée de 12 semaines sur l’efficacité et l’innocuité de la fésotérodine, de même que les études ouvertes de prolongation qui ont suivi ont réuni au total 1964 patients. Parmi eux, 554 ont reçu Toviaz à la dose de 4 mg/jour et 566, à la dose de 8 mg/jour.
Si l’on tient compte de tous les essais comparatifs combinés de phases II et III avec placebo, la fréquence des manifestations indésirables graves a été de 1,9 % chez les sujets sous placebo, de 3,5 % chez les patients ayant reçu Toviaz à la dose de 4 mg et de 2,9 % chez ceux qui ont reçu Toviaz à la dose de 8 mg. Les investigateurs ont jugé que ces manifestations n’étaient pas ou vraisemblablement pas liées au médicament à l’étude, sauf chez quatre patients sous Toviaz qui ont chacun fait état d’une manifestation indésirable grave : angine, douleur thoracique, gastro-entérite et allongement de l’intervalle QT à l’ECG.
La sécheresse buccale était la manifestation indésirable la plus souvent rapportée parmi les patients soumis à Toviaz. Elle était plus fréquente chez les sujets traités à la dose de 8 mg/jour (35 %) ou de 4 mg/jour (19 %) que chez les sujets recevant le placebo (7 %). Elle a mené à l’abandon du traitement chez 0,4 %, 0,4 % et 0,8 % des patients ayant reçu un placebo, Toviaz à 4 mg/jour et Toviaz à 8 mg/jour, respectivement. Dans la plupart des cas, elle est apparue moins de 1 mois après la mise en route du traitement.
La constipation venait au deuxième rang des manifestations indésirables signalées le plus fréquemment. Elle a touché 2 % des sujets sous placebo, 4 % des patients sous Toviaz à 4 mg/jour et 6 % des patients sous Toviaz à 8 mg/jour.
Le tableau 2 énumère les manifestations indésirables observées chez au moins 1 % des patients traités par Toviaz (à 4 ou à 8 mg/jour pendant au plus 12 semaines) et à une fréquence supérieure à celle enregistrée avec le placebo dans l’ensemble des essais comparatifs de phase III avec répartition aléatoire. Toutes les manifestations sont répertoriées, peu importe le lien de causalité avec le traitement.
Tableau 2 – Manifestations indésirables observées chez au moins 1 % des patients et à une fréquence supérieure à celle enregistrée avec le placebo dans les essais comparatifs à double insu de phase III d’une durée de 12 semaines
ALAT : alanine aminotransférase, GGT : gamma-glutamyl-transférase
Appareil ou système / Terme privilégié
Infection des voies urinaires
Infection des voies respiratoires supérieures
Troubles rénaux et urinaires
Sécheresse de la gorge
Troubles de l’appareil locomoteur
Augmentation du taux d’ALAT
Augmentation du taux de GGT
Des patients ont également reçu Toviaz pendant un maximum de 3 ans dans le cadre de la phase de prolongation ouverte d’un essai de phase II et de deux essais de phase III. Si l’on combine tous les essais ouverts, ce sont 857, 701, 529 et 105 patients qui ont reçu Toviaz pendant au moins 6 mois, 1 an, 2 ans et 3 ans, respectivement.
Les manifestations indésirables observées pendant les essais ouverts de longue durée étaient comparables à celles qui avaient été recensées dans les essais comparatifs avec placebo de 12 semaines, et comprenaient : la sécheresse buccale, la constipation, la sécheresse oculaire, la dyspepsie et les douleurs abdominales. Comme ce fut le cas dans les essais comparatifs, la sécheresse buccale et la constipation ont été la plupart du temps d’intensité légère à modérée. Les manifestations indésirables graves, jugées au mieux comme possiblement liées au médicament à l’étude par l’investigateur, et signalées plus d’une fois pendant la période ouverte de traitement d’une durée maximale de 3 ans sont : la rétention urinaire (3 cas), la diverticulite (3 cas), la constipation (2 cas), le syndrome du côlon irritable (2 cas) et un allongement de l’intervalle QTc (QT corrigé) à l’électrocardiographie (2 cas).
L’innocuité de Toviaz a par ailleurs été confirmée dans deux autres études à double insu avec répartition aléatoire d’une durée de 12 semaines, qui ont permis de comparer Toviaz à un placebo et à un agent actif (toltérodine à libération prolongée à 4 mg). Si l’on tient compte des deux études combinées, 1527 patients ont reçu Toviaz à 8 mg, 1552 patients, la toltérodine à libération prolongée et 755 patients, le placebo. Les manifestations indésirables survenues le plus souvent pendant le traitement avec Toviaz au cours de ces deux études (sécheresse buccale, constipation et céphalées) étaient similaires à celles qui avaient été observées dans les études comparatives de 12 semaines avec placebo.
Toviaz a été associé à une accélération de la fréquence cardiaque, effet bien connu des antimuscariniques, laquelle était corrélée à une augmentation de la dose. Dans les études comparatives de phase III avec placebo menées auprès de patients ayant une vessie hyperactive, les augmentations moyennes de la fréquence cardiaque par rapport au groupe placebo ont été de 3 à 4 battements par minute dans le groupe fésotérodine recevant la dose de 4 mg/jour et de 3 à 5 battements par minute dans le groupe fésotérodine recevant la dose de 8 mg/jour (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.2 Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque et hémodynamique).
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Des 1567 patients qui ont reçu Toviaz à raison de 4 ou de 8 mg/jour au cours des études comparatives avec placebo de phases II et III ayant porté sur l’efficacité et l’innocuité du médicament, 515 (33 %) avaient 65 ans ou plus, et 140 (9 %) avaient franchi le cap des 75 ans. En matière d’efficacité et d’innocuité, aucune différence globale particulière n’a été observée dans ces études entre les patients de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus. Cela dit, les effets indésirables antimuscariniques, dont la sécheresse buccale, la constipation, la dyspepsie, l’augmentation du volume résiduel d’urine, les étourdissements (à 8 mg seulement) et les infections des voies urinaires, ont été plus fréquents chez les patients de 75 ans et plus que chez les plus jeunes
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants
Enfants (  25 kg. Les patients ont reçu 4 mg une fois par jour (n = 21) pendant 4 semaines, puis la dose a été augmentée à 8 mg une fois par jour (n = 20) pendant 4 autres semaines. Un effet indésirable grave lié au traitement est survenu avec la dose de 8 mg une fois par jour chez un patient atteint d’hyperactivité neurogène du détrusor, qui a dû être hospitalisé en raison de constipation et cesser de prendre temporairement la fésotérodine. L’innocuité et l’efficacité de Toviaz n’ont pas été établies chez l’enfant.
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.
8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants
Des effets indésirables peu fréquents n’ont pas été relevés au cours des essais cliniques chez l’enfant. Le fumarate de fésotérodine n’est pas autorisé chez l’enfant. Veuillez consulter la section 1, INDICATIONS, 1.1, Enfants.
8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives
Dans les essais cliniques ayant comparé la fésotérodine à un placebo, on a rapporté des hausses marquées des taux d’enzymes hépatiques (ALAT et GGT) à une fréquence qui ne différait toutefois pas de celle observée chez les sujets recevant le placebo. Le lien avec la fésotérodine n’a pas été élucidé.
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Les manifestations suivantes ont été associées à l’utilisation de la fésotérodine dans le monde depuis sa commercialisation :
Troubles oculaires : Vision trouble.
Troubles cardiaques : Palpitations.
Troubles du système nerveux central : Étourdissements, céphalées, somnolence.
Troubles cutanés et sous-cutanés : Œdème angioneurotique y compris les cas s’accompagnant d’une obstruction des voies respiratoires, d’un œdème de la face, de réactions d’hypersensibilité, d’urticaire, de prurit et d’une éruption cutanée.
Troubles rénaux et urinaires : Rétention urinaire.
Étant donné que ces manifestations sont signalées de manière spontanée par des patients de partout au monde, ni leur fréquence, ni leur éventuel lien avec la fésotérodine ne peuvent être établis avec précision.
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9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
L’administration concomitante de Toviaz (comprimés de fumarate de fésotérodine à libération prolongée) et d’autres médicaments dotés de propriétés anticholinergiques peut entraîner une augmentation des effets indésirables et/ou de l’effet thérapeutique. Toviaz est rapidement hydrolysé par des estérases non spécifiques en 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT), son métabolite actif, lequel est par la suite métabolisé sous l’effet principalement des isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4. Aux concentrations thérapeutiques, la 5-HMT n’est pas un inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ni un inducteur des isoenzymes 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4 du CYP.
Administration en association avec d’autres médicaments : Alphabloquants pour le soulagement des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) chez l’homme : Une étude menée auprès d’hommes de 40 ans et plus qui présentaient des symptômes d’hyperactivité vésicale et qui prenaient un alphabloquant pour soulager des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) n’a pas permis d’établir l’efficacité de Toviaz. Il n’y a pas eu de hausse de la fréquence des cas de rétention urinaire aiguë. Cependant, des manifestations urinaires telles que la rétention urinaire et la dysurie ont été signalées plus souvent pendant le traitement dans le groupe recevant la fésotérodine en traitement d’appoint que dans le groupe recevant le placebo (rétention urinaire : 2,3 % vs 0,4 % et dysurie : 3,2 % vs 0,6 %). Toviaz doit être administré avec prudence aux hommes chez qui on soupçonne une obstruction vésicale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil génito-urinaire).
Les interactions avec les comportements individuels n’ont pas été établies.
Le choix des médicaments apparaissant dans le tableau 3 est fondé sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (c.-à-d. mettant en cause des associations contre‑indiquées).
Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles
EC : essai clinique; T : théorie; f.p.j. : fois par jour; Cmax : concentration maximale; ASC : aire sous la courbe
Kétoconazole (inhibiteurs puissants de la CYP3A4)
L’administration de kétoconazole à raison de 200 mg 2 f.p.j. pendant 5 jours a eu pour effet de multiplier par 2,0 et par 2,3, respectivement, la Cmax et l’ASC du métabolite actif de la fésotérodine chez des métaboliseurs rapides qui avaient reçu 8 mg de Toviaz par voie orale.
Chez les métaboliseurs lents, l’administration de kétoconazole à la dose de 200 mg 2 f.p.j. pendant 5 jours a eu pour effet de multiplier par 2,1 et par 2,5, respectivement, la Cmax et l’ASC du métabolite actif de la fésotérodine. Par ailleurs, chez les métaboliseurs lents sous kétoconazole, la Cmax et l’ASC ont été multipliées par 4,5 et 5,7, respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides qui ne prenaient pas de kétoconazole.
Sous l’effet de l’administration de 200 mg de kétoconazole 1 f.p.j. pendant 5 jours, la Cmax et l’ASC du métabolite actif de la fésotérodine ont augmenté par un facteur de 2,2 chez les métaboliseurs rapides, et de 1,5 et de 1,9, respectivement, chez les métaboliseurs lents. Par ailleurs, chez les métaboliseurs lents sous kétoconazole, la Cmax et l’ASC ont augmenté par un facteur de 3,4 et de 4,2, respectivement, comparativement aux métaboliseurs rapides non sous kétoconazole.
On déconseille d’administrer la fésotérodine à des doses supérieures à 4 mg chez les patients prenant un inhibiteur puissant de la CYP3A4 tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le miconazole et la clarithromycine.
Fluconazole (inhibiteurs modérés de la CYP3A4)
L’administration conjointe de 8 mg de fésotérodine et de 200 mg de fluconazole 2 f.p.j. a eu pour effet d’augmenter la Cmax et l’ASCinf du métabolite actif de la fésotérodine d’environ 19 % (11 – 28 %) et 27 % (18 – 36 %), respectivement.
Ces augmentations ne sont pas considérées comme pertinentes en clinique. Aucun réglage de la posologie n’est recommandé lorsque la fésotérodine est administrée en concomitance avec un inhibiteur modéré de la CYP3A4.
(inhibiteurs faibles de la CYP3A4)
On n’a pas étudié l’effet des inhibiteurs faibles de la CYP3A4, mais on ne prévoit pas qu’il soit supérieur à celui des inhibiteurs modérés.
(inducteurs de la CYP3A4)
L’induction de la CYP3A4 faisant suite à l’administration de 600 mg de rifampicine 1 f.p.j. a eu pour effet de faire diminuer la Cmax et l’ASC du métabolite actif de la fésotérodine d’environ 70 % et 75 %, respectivement, après l’administration orale de 8 mg de fésotérodine. La demi-vie terminale du métabolite actif est demeurée inchangée.
L’induction de la CYP3A4 peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de la fésotérodine. Si aucun réglage posologique n’est recommandé en présence d’inducteurs de la CYP3A4 comme la rifampicine ou la carbamazépine, leur emploi concomitant est néanmoins déconseillé.
Inhibiteurs de la CYP2D6
Chez les métaboliseurs lents, la Cmax et l’ASC du métabolite actif ont été multipliées par 1,7 et 2,0, respectivement.
L’interaction avec les inhibiteurs de la CYP2D6 n’a pas été évaluée en clinique.
Aucun réglage posologique n’est recommandé en présence d’inhibiteurs de la CYP2D6.
Une étude clinique a révélé que l’administration de 8 mg de fésotérodine 1 f.p.j. n’avait pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique ni sur l’activité anticoagulante d’une dose unique de 25 mg de warfarine chez des volontaires sains. La surveillance normale des effets thérapeutiques de la warfarine doit être maintenue.
La présence de fésotérodine n’a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux combinés renfermant 0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel.
Les comprimés de fésotérodine peuvent être pris avec ou sans nourriture. Les aliments n’exercent pas d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique de la fésotérodine. La prise concomitante d’aliments augmente l’ASC du métabolite actif de 19 %, et la Cmax, de 18 % (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration; et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Effet des aliments).
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
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La fésotérodine est un antagoniste compétitif unique des récepteurs muscariniques. À la suite de son administration orale, elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases non spécifiques en 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT), métabolite actif à l’origine de son activité antimuscarinique. La conversion de Toviaz (comprimés de fumarate de fésotérodine à libération prolongée) en son métabolite actif ne nécessite pas l’intervention des isoenzymes du cytochrome P450.
Les récepteurs muscariniques jouent un rôle dans la contraction des muscles lisses de la vessie et la stimulation de la sécrétion salivaire. On croit que la fésotérodine exerce son effet en inhibant ces récepteurs dans la vessie.
Dans une étude d’urodynamique ayant porté sur des patients aux prises avec des contractions involontaires du détrusor, on a évalué les effets de l’administration de fésotérodine sur la capacité vésicale ainsi que sur le volume atteint par la vessie lorsque se manifeste la première contraction. La fésotérodine a augmenté ces deux paramètres de façon proportionnelle à la dose, ce qui concorde avec un effet antimuscarinique sur la vessie.
Électrophysiologie cardiaque et hémodynamique
Afin d’évaluer l’effet de la fésotérodine à 4 mg (dose thérapeutique) et à 28 mg (dose suprathérapeutique) sur les paramètres électrocardiographiques, on a mené une étude à double insu d’une durée de 3 jours avec répartition aléatoire et groupes parallèles, comportant une comparaison avec un placebo et un agent actif (moxifloxacine à 400 mg une fois par jour) chez 261 hommes et femmes de 44 à 65 ans. Les paramètres électrocardiographiques ont été mesurés durant 24 heures avant et après l’administration de la première dose du médicament à l’étude, ainsi qu’après la troisième. La décision d’administrer 28 mg de fésotérodine avait été motivée par le fait qu’à cette dose, l’exposition au métabolite actif chez les métaboliseurs rapides se compare à celle que l’on observe chez les métaboliseurs lents qui reçoivent la fésotérodine à la dose de 8 mg en concomitance avec un inhibiteur de la CYP3A4. L’étude a montré qu’aux doses de 4 et de 28 mg/jour, la fésotérodine ne prolonge pas la durée du complexe QRS et n’allonge pas les intervalles QTc et PR.
Toviaz a été associé à une accélération de la fréquence cardiaque, effet bien connu des antimuscariniques, laquelle était corrélée à une augmentation de la dose. Au troisième jour de l’étude décrite ci-dessus, la fréquence cardiaque était plus élevée, en moyenne de 3 et de 11 battements par minute sur 24 heures, dans les groupes traités par la fésotérodine aux doses de 4 mg/jour et de 28 mg/jour, respectivement, par comparaison avec le groupe placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Dans cette étude, la surveillance systématique de l’innocuité prévoyait notamment la mesure de la tension artérielle. Ainsi, au troisième jour du traitement, on a mesuré la tension artérielle des patients de 4 à 5 heures après l’administration du médicament à l’étude. Par rapport aux valeurs initiales, la tension artérielle systolique (TAS) avait varié en moyenne de −1,9 mmHg (intervalle de confiance [IC] à 90 % : −4,0 à 0,1) dans le groupe ayant reçu la fésotérodine à 4 mg/jour, de 0,3 mmHg (IC à 90 % : −2,4 à 2,9) dans le groupe ayant reçu la fésotérodine à 28 mg/jour, et de −3,8 mmHg (IC à 90 % : −6,1 à −1,5) chez les témoins. Quant à la tension artérielle diastolique (TAD), les variations moyennes par rapport aux valeurs initiales s’établissaient comme suit : 1,4 mmHg (IC à 90 % : −0,2 à 3,1) avec la fésotérodine à 4 mg/jour; 3,7 mmHg (IC à 90 % : −1,9 à 5,4) avec la fésotérodine à 28 mg/jour; et −2,9 mmHg (IC à 90 % : −4,7 à −1,1) avec le placebo. Dans les essais cliniques comparatifs de phase III, on a mesuré la TAS et la TAD à l’état d’équilibre à l’occasion de chaque visite à la clinique. On n’a pas observé de différence entre le placebo et la fésotérodine, que ce soit à 4 ou à 8 mg/jour.
Évaluation de la fonction cognitive chez des personnes âgées en santé
Une étude de phase I comportant 4 traitements, menée à double insu avec permutation a comparé la fésotérodine à 4 mg, la fésotérodine à 8 mg, un placebo et l’alprazolam à 1 mg (agent de comparaison actif) administrés à des volontaires sains âgés (n = 20, âge moyen : 72 ans) afin d’en évaluer les effets à l’aide de divers tests cognitifs informatisés et tests de mémoire (tests CogState, comportant des tâches de détection, d’identification, de rappel d’une carte et d’apprentissage continu de paires associées ainsi que le labyrinthe de Groton) et le test RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test). Les analyses n’ont pas permis de déceler de différence statistiquement significative entre la fésotérodine à 4 mg et le placebo (p = 0,1198) ni entre la fésotérodine à 8 mg et le placebo (p = 0,2459) quant au paramètre principal (tâche de détection du CogState). Les résultats de la comparaison avec l’agent de comparaison actif ont confirmé la validité de l’évaluation réalisée. Des résultats comparables ont été obtenus pour tous les autres paramètres pharmacodynamiques, y compris le test RAVLT; ils se sont avérés non significatifs sur le plan statistique entre la fésotérodine et le placebo.
Le tableau 4 résume les paramètres pharmacocinétiques du métabolite actif (5-HMT) mesurés après administration d’une dose unique de 4 mg ou de 8 mg de Toviaz chez des métaboliseurs rapides (MR) et des métaboliseurs lents (ML) pour la CYP2D6 à jeun.
Tableau 4 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique – CV) du métabolite actif (5-HMT) mesurés après administration d’une dose unique de 4 mg ou de 8 mg de Toviaz chez des métaboliseurs rapides (MR) et des métaboliseurs lents (ML) pour la CYP2D6 à jeun
MR : métaboliseurs rapides, ML : métaboliseurs lents, CV : coefficient de variation
Cmax : concentration plasmatique maximale, ASC0-t : aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 au temps de la dernière concentration mesurable;
tmax : temps correspondant à l’atteinte de la concentration plasmatique maximale; t½ : demi-vie terminale
Toviaz à 4 mg
Toviaz à 8 mg
MR (n = 16)
ML (n = 8)
MR (n = 16)
ML (n = 8)
La fésotérodine est bien absorbée à la suite de son administration orale. Comme elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases non spécifiques en son métabolite actif (5-hydroxyméthyl toltérodine, ou 5-HMT), la fésotérodine ne peut être détectée dans le plasma. La biodisponibilité du métabolite actif est de 52 %. Après administration orale d’une dose unique ou de doses multiples de fésotérodine allant de 4 à 28 mg, les concentrations plasmatiques du métabolite actif sont proportionnelles à la dose et atteignent leur maximum après 5 heures environ. L’administration de doses multiples n’entraîne pas d’accumulation.
Le métabolite actif 5-HMT se lie dans une faible proportion (environ 50 %) aux protéines plasmatiques (albumine et 1‑glycoprotéine acide). Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre après perfusion intraveineuse du métabolite actif est de 169 L.
Après administration orale, la fésotérodine est rapidement et largement hydrolysée en son métabolite actif (5-HMT), lequel est ensuite métabolisé dans le foie pour former les métabolites carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyl suivant deux grandes voies faisant intervenir la CYP2D6 et la CYP3A4. Aucun de ces métabolites ne participe de façon notable à l’activité antimuscarinique de la fésotérodine.
Variabilité de la biotransformation par la CYP2D6 : Un sous-ensemble d’individus (environ 7 % des personnes de race blanche et quelque 2 % des Afro-Américains) présentent une carence en CYP2D6 fonctionnelle et sont, de ce fait, des métaboliseurs lents. Chez ces individus, la Cmax et l’ASC du métabolite actif sont multipliées par 1,7 et 2,0, respectivement, par comparaison avec les métaboliseurs rapides.
Le métabolisme hépatique et l’excrétion rénale contribuent de façon significative à l’élimination du métabolite actif. Environ 70 % de la dose de fésotérodine administrée par voie orale se retrouve dans les urines sous forme de métabolite actif (16 %), de métabolite carboxy (34 %), de métabolite carboxy-N-déisopropyl (18 %) ou de métabolite N-déisopropyl (1 %) alors qu’une quantité plus faible (7 %) est récupérée dans les fèces.
La demi-vie terminale apparente est d’environ 7 heures après administration orale.
Toviaz peut être pris pendant la journée ou au coucher. Dans une étude ouverte avec répartition aléatoire et permutation, au cours de laquelle on a administré une dose unique de 8 mg de Toviaz à des sujets sains à deux moments distincts, la biodisponibilité relative du métabolite actif de la fésotérodine (rapport des ASCinf) a été estimée à environ 93 %, et l’intervalle de confiance à 90 % des rapports se situait entièrement à l’intérieur des limites de bioéquivalence de 80 à 125 %. Le rapport des Cmax a été estimé à environ 78 %.
Il est peu probable que la légère baisse de la Cmax observée lorsque le médicament est pris au coucher plutôt que pendant la journée ait une incidence clinique sur l’effet antimuscarinique de Toviaz.
L’ingestion d’aliments n’a pas de portée clinique notable sur la pharmacocinétique de la fésotérodine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration). Dans une étude ayant examiné les effets des aliments sur la pharmacocinétique de la fésotérodine chez 16 volontaires sains de sexe masculin, l’ingestion concomitante d’aliments a entraîné une augmentation de l’ASC et de la Cmax du métabolite actif de la fésotérodine d’environ 19 % et 18 %, respectivement.
Populations particulières et états pathologiques
Enfants : Une étude de pharmacocinétique de phase II sur la fésotérodine a été menée sans insu auprès de 21 enfants. L’efficacité et l’innocuité du médicament dans cette population n’ont pas été établies. Par conséquent, la fésotérodine ne doit pas être administrée aux enfants (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants).
Personnes âgées : L’âge n’influe pas de façon marquée sur la pharmacocinétique de la fésotérodine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Sexe : Le sexe n’influe pas de façon marquée sur la pharmacocinétique de la fésotérodine. Par suite de l’administration d’une dose orale unique de 8 mg de fésotérodine, l’ASC et la Cmax moyennes (± écart type) du métabolite actif chez 12 hommes âgés (moyenne de 67 ans) étaient de 51,8 ± 26,1 hng/mL et de 3,8 ± 1,7 ng/mL, respectivement. Dans la même étude, ces deux paramètres mesurés chez 12 femmes âgées (moyenne de 68 ans) étaient de 56,0 ± 28,8 hng/mL et de 4,6 ± 2,3 ng/mL, respectivement.
Origine ethnique : L’origine ethnique n’influe pas de façon marquée sur la pharmacocinétique de la fésotérodine. On a évalué les effets de la race sur la pharmacocinétique de la fésotérodine dans une étude menée auprès de 12 jeunes volontaires de sexe masculin de race blanche et 12 autres de race noire d’origine africaine. Chacun de ces sujets a reçu une dose unique de 8 mg de fésotérodine par voie orale. L’ASC et la Cmax moyennes (± écart type) du métabolite actif étaient de 73,0 ± 27,8 hng/mL et 6,1 ± 2,7 ng/mL, respectivement, chez les sujets de race blanche, et de 65,8 ± 23,2 hng/mL et 5,5 ± 1,9 ng/mL, respectivement, chez les sujets de race noire. Par ailleurs, dans des études auprès de jeunes volontaires de sexe masculin d’origine japonaise ou coréenne, au cours desquelles on a administré des doses uniques ou multiples de 4 et de 8 mg de fésotérodine, l’ASC et la Cmax du métabolite actif ont varié proportionnellement à la dose, et elles étaient similaires à celles que l’on avait observées dans les études occidentales.
Insuffisance hépatique : Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la Cmax et l’ASC du métabolite actif étaient respectivement 1,4 et 2,1 fois plus élevées que chez les sujets sains. Aucun réglage de la dose n’est recommandé en présence d’une atteinte hépatique légère ou modérée. Comme aucune étude n’a porté sur des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), on déconseille l’emploi de Toviaz chez de tels patients (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 mL/min), la Cmax et l’ASC du métabolite actif (5-HMT) étaient respectivement jusqu’à 1,5 et 1,8 fois plus élevées que chez les sujets sains. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), elles étaient respectivement 2,0 et 2,3 fois plus élevées. Il n’est pas nécessaire de régler la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. On déconseille cependant d’administrer Toviaz à des doses supérieures à 4 mg en présence d’insuffisance rénale sévère (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).
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11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver à une température ambiante stable (25 °C); écart acceptable : 15 à 25 °C. Craint l’humidité.
Éliminer tout produit médicinal inutilisé conformément aux exigences locales.
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12 Particularités de manipulation du produit
Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour Toviaz.
Numéro de contrôle : 248542
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