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Trouver de l’information pharmaceutique sur CIBINQO:
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L’information ci-dessous comprend la Partie I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.
CIBINQO (abrocitinib) est indiqué pour le traitement de la dermatite atopique modérée ou sévère réfractaire, y compris pour le soulagement du prurit, chez les patients âgés de 12 ans ou plus qui ont obtenu une réponse insatisfaisante à d’autres médicaments à action générale (p. ex., corticostéroïde ou médicament biologique) ou pour qui l’emploi de tels médicaments est déconseillé.
CIBINQO peut être utilisé seul ou en association avec un traitement médicamenteux topique de la dermatite atopique.
Limites de l’utilisation: L’utilisation de CIBINQO avec un autre inhibiteur de protéines JAK (Janus kinases), un immunomodulateur biologique ou un immunosuppresseur puissant tel que le méthotrexate ou la cyclosporine n’a pas été évaluée et, par conséquent, n’est pas recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).
Adolescents (de 12 à 17 ans): Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de CIBINQO dans le traitement de la dermatite atopique modérée ou sévère ont été établies chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans.
Enfants (moins de 12 ans): L’efficacité et l’innocuité de CIBINQO n’ont pas encore été établies chez les enfants de moins de 12 ans. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
Personnes âgées (≥ 65 ans): Il faut administrer CIBINQO avec prudence aux personnes âgées. Les données disponibles sur les patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées. Selon les résultats d’études cliniques, les patients âgés sont exposés à un plus grand risque d’effets indésirables graves bien précis (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.4 Personnes âgées).
Avez-vous trouvé une réponse à votre question? Oui Non
CIBINQO est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes
Le traitement par CIBINQO peut accroître le risque d’infections bactériennes, fongiques, virales ou opportunistes graves susceptibles de mener à une hospitalisation ou à la mort. Les infections graves qui ont été signalées le plus souvent étaient principalement d’origine virale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). En cas d’infection grave, il faut interrompre le traitement par CIBINQO jusqu’à ce que celle-ci soit maîtrisée. Avant d’entreprendre un traitement par CIBINQO chez un patient atteint d’une infection chronique ou récurrente, il faut d’abord en soupeser les risques et les bienfaits. Pendant et après le traitement par CIBINQO, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler tout signe ou symptôme d’infection, notamment la présence éventuelle d’une tuberculose s’ils avaient obtenu des résultats négatifs aux épreuves de dépistage de la tuberculose latente effectuées avant le traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Des lymphomes et d’autres tumeurs malignes ont été observés chez des patients qui ont reçu un inhibiteur de protéines JAK pour le traitement de maladies inflammatoires. Au cours d’une étude clinique menée auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les cas de cancer ont été plus fréquents dans le groupe traité par un autre inhibiteur de protéines JAK que dans le groupe traité par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF)(voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Des cas de thrombose, dont la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire et la thrombose artérielle, sont survenus chez des patients qui ont reçu un inhibiteur de protéines JAK pour le traitement de maladies inflammatoires. Bon nombre de ces manifestations étaient graves, et certaines d’entre elles ont causé la mort. Par conséquent, avant d’instaurer un traitement par CIBINQO chez les patients à haut risque, il faut en soupeser les risques et les bienfaits. Au cours d’une étude clinique réalisée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus, les taux de mortalité de toutes causes et de thrombose étaient plus élevés chez les patients qui ont reçu un autre inhibiteur de protéines JAK que chez ceux qui ont reçu un inhibiteur du TNF. Tout patient qui présente des symptômes de thrombose doit être évalué rapidement et doit recevoir le traitement approprié dans les plus brefs délais (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Dans le cadre d’une étude clinique menée chez des patients de 50 ans ou plus atteints de polyarthrite rhumatoïde, des manifestations cardiovasculaires graves, dont des infarctus du myocarde non mortels, ont été observées plus fréquemment dans le groupe qui a reçu un autre inhibiteur de protéines JAK que dans le groupe traité par des inhibiteurs du TNF (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Avez-vous trouvé une réponse à votre question? Oui Non
CIBINQO doit être pris 1 fois par jour (à peu près à la même heure tous les jours), par voie orale, avec ou sans aliments.
Il est possible d’atténuer les nausées pouvant être associées au traitement par CIBINQO en prenant ce médicament avec des aliments.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
La posologie recommandée pour CIBINQO est de 100 ou 200 mg 1 fois par jour par voie orale pour les adolescents et pour les adultes de moins de 65 ans, selon les objectifs thérapeutiques du patient et le risque d’effets indésirables auquel il pourrait être exposé. Chez les patients qui prennent 200 mg 1 fois par jour, si les symptômes sont maîtrisés au bout de 12 semaines, envisager de réduire la posologie à 100 mg 1 fois par jour. Dans les études cliniques, le risque d’effets indésirables graves a diminué chez les patients dont la dose a été réduite à 100 mg après la 12e semaine, par rapport à ceux qui ont continué à prendre la dose de 200 mg. Si la maîtrise des symptômes ne persiste pas après la réduction de la dose, la dose peut être ramenée à 200 mg. Il est déconseillé de prendre plus de 200 mg par jour.
CIBINQO peut être utilisé seul ou en association avec un traitement médicamenteux topique de la dermatite atopique.
La dose initiale recommandée pour les patients de ≥ 65 ans est de 100 mg. Certains des effets indésirables qui ont été plus fréquents chez les personnes âgées dans les études cliniques, dont le zona, la lymphopénie et la thrombocytopénie, sont survenus plus souvent à la dose quotidienne de 200 mg (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).
La posologie recommandée pour CIBINQO chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans est de 100 ou 200 mg 1 fois par jour. L’ajustement posologique doit prendre en compte les objectifs thérapeutiques du patient et le risque d’effets indésirables auquel il pourrait être exposé.
L’innocuité et l’efficacité de CIBINQO n’ont pas encore été établies chez les enfants de moins de 12 ans. On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.
L’utilisation de CIBINQO n’a pas été évaluée chez des patients atteints de néphropathie terminale qui reçoivent un traitement de suppléance rénale.
Tableau 1 – Ajustements posologiques en cas d’insuffisance rénale
Taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe)
60 à < 90 mL/min
30 à < 60 mL/min
à 50 mg 1 f.p.j.
à 100 mg 1 f.p.j.
à 50 mg 1 f.p.j.
à 100 mg 1 f.p.j.
Aucun ajustement posologique ne s’impose en cas d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). L’innocuité d’un traitement quotidien par CIBINQO n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
L’utilisation de CIBINQO n’a pas été évaluée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Emploi avec des inhibiteurs de la CYP2C19 ou de la CYP2C9
Lorsque CIBINQO est utilisé avec des inhibiteurs puissants de la CYP2C19 ou des inhibiteurs modérés de la CYP2C9, sa dose doit être réduite de moitié (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
Emploi avec des inducteurs de la CYP2C19 ou de la CYP2C9
L’emploi de CIBINQO avec des inducteurs de la CYP2C19 ou de la CYP2C9 est déconseillé (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
CIBINQO doit être pris 1 fois par jour (à peu près à la même heure tous les jours), par voie orale, avec ou sans aliments.
Avaler les comprimés CIBINQO entiers et intacts avec de l’eau. Il ne faut pas les écraser, les couper, ni les mâcher.
Il est possible d’atténuer les nausées pouvant être associées au traitement par CIBINQO en prenant ce médicament avec des aliments.
Il faut informer le patient que s’il oublie une dose, il devra la prendre le plus vite possible, sauf s’il reste moins de 12 heures avant l’heure prévue de la prochaine dose, auquel cas il devra sauter la dose oubliée. Par la suite, il devra recommencer à prendre son médicament à l’heure prévue.
En cas d’infection grave, de sepsis ou d’infection opportuniste, il faut envisager d’interrompre le traitement par CIBINQO jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Il peut être nécessaire d’interrompre le traitement en vue de la prise en charge d’anomalies des résultats des analyses de laboratoire, suivant les recommandations fournies dans le tableau 3.
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Il n’existe pas de données sur le surdosage de CIBINQO. On ne connaît aucun antidote spécifique de CIBINQO. En cas de surdose, il est recommandé de surveiller l’état du patient afin de déceler les signes et les symptômes d’effets indésirables. Le traitement doit être symptomatique et de soutien.
Les données pharmacocinétiques relatives à l’administration de doses (y compris de doses uniques) pouvant atteindre jusqu’à 800 mg à des volontaires en bonne santé indiquent que plus de 90 % de la dose administrée devrait être éliminée en l’espace de 48 heures.
En cas de surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison de la région.
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6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Comprimé à 50, 100 ou 200 mg / abrocitinib
Phosphate dicalcique anhydre, hypromellose, oxyde de fer, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, glycolate sodique d’amidon, macrogol/PEG, dioxyde de titane et triacétine
CIBINQO est offert dans des flacons ou dans des plaquettes alvéolées. Chaque boîte contient 28 comprimés (4 plaquettes de 7 comprimés), et chaque flacon, 30 comprimés.
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7 Mises en garde et précautions
Consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES au début de la PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.
Des cas de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) ont été signalés lors du traitement par des inhibiteurs de protéines JAK, y compris CIBINQO. Dans une vaste étude de pharmacovigilance avec répartition aléatoire menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, les taux de thrombose de toute nature, de TVP et d’EP étaient plus élevés chez les patients qui ont reçu un autre inhibiteur de protéines JAK que chez les patients traités par un inhibiteur du TNF. Par conséquent, la prudence est de mise lorsque CIBINQO est administré à un patient exposé à un risque élevé de TVP ou d’EP. Les facteurs à prendre en compte pour évaluer le risque de TVP ou d’EP sont les suivants: âge avancé, obésité, antécédents médicaux de TVP ou d’EP, trouble prothrombotique, utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’une hormonothérapie substitutive, chirurgie lourde ou immobilisation prolongée. En cas d’apparition de signes cliniques de TVP ou d’EP, il faut cesser le traitement par CIBINQO, évaluer le patient rapidement et lui administrer le traitement approprié.
Des manifestations cardiovasculaires graves ont été signalées lors d’études cliniques portant sur le traitement de la dermatite atopique par CIBINQO. Dans une vaste étude de pharmacovigilance avec répartition aléatoire menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, on a observé un taux plus élevé de manifestations cardiovasculaires graves (qui comprenaient par définition la mort d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel et l’accident vasculaire cérébral non mortel) dans le groupe traité par l’inhibiteur de protéines JAK que dans le groupe traité par des inhibiteurs du TNF. L’emploi de CIBINQO n’est pas approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les patients qui sont des fumeurs ou d’anciens fumeurs courent un risque encore plus grand.
Évaluer les bienfaits et les risques du traitement par CIBINQO avant sa mise en route ou sa poursuite chez un patient, en particulier chez les patients qui sont des fumeurs ou d’anciens fumeurs et les patients qui présentent d’autres facteurs de risque cardiovasculaire. On recommande d’informer les patients des symptômes d’une manifestation cardiovasculaire grave et de leur indiquer la marche à suivre s’ils en observent l’apparition. Arrêter l’administration de CIBINQO chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Des étourdissements, susceptibles de nuire à la capacité de conduire ou d’utiliser des machines, ont été signalés chez certains patients traités par CIBINQO (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses. Les patients qui présentent des étourdissements doivent être avisés de ne pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à la disparition complète des symptômes.
Système endocrinien et métabolisme
Des augmentations des taux sanguins des paramètres lipidiques, qui étaient fonction de la dose, ont été signalées chez des patients ayant reçu CIBINQO. Il faut évaluer les paramètres lipidiques à peu près 4 semaines après l’instauration d’un traitement par CIBINQO, puis à la fréquence indiquée dans les lignes directrices cliniques relatives au traitement de l’hyperlipidémie. L’effet de ces augmentations sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été déterminé.
Système sanguin et lymphatique
Anomalies des paramètres hématologiques
Des cas confirmés de NAL < 0,5 × 103 cellules/mm3 et de numération plaquettaire < 50 × 103 cellules/mm3 ont été observés chez moins de 0,5 % des participants aux études cliniques. Il ne faut pas instaurer de traitement par CIBINQO chez les patients qui ont une numération plaquettaire < 150 × 103 cellules/mm3, un NAL < 0,5 × 103 cellules/mm3, un NAN < 1 × 103 cellules/mm3 ou un taux d’hémoglobine < 8 g/dL. Il faut vérifier la numération plaquettaire et le NAL 4 semaines après l’instauration du traitement par CIBINQO, puis les surveiller régulièrement par la suite dans le cadre de la prise en charge normale du patient.
CIBINQO ne doit pas être utilisé avec un immunosuppresseur puissant. L’utilisation de CIBINQO avec un immunosuppresseur puissant tel que le méthotrexate ou la cyclosporine ou avec un autre inhibiteur de protéines JAK n’a pas été évaluée dans les études cliniques. Il y a risque d’une immunosuppression additionnelle lorsque CIBINQO est administré en concomitance avec des immunosuppresseurs puissants.
Il faut éviter d’administrer un vaccin à virus vivant atténué pendant ou immédiatement avant le traitement par CIBINQO. Les patients devraient recevoir tous les vaccins recommandés, y compris un vaccin préventif contre le zona, conformément aux directives d’immunisation en vigueur, avant de commencer un traitement par CIBINQO.
Des cas d’infection grave ont été signalés chez des patients qui recevaient CIBINQO. L’herpès, le zona et la pneumonie ont été les infections graves les plus fréquentes lors des études cliniques. Avant d’entreprendre un traitement par CIBINQO chez tout patient atteint d’une infection évolutive, chronique ou récurrente, il faut d’abord en soupeser les risques et les bienfaits.
Pendant et après le traitement par CIBINQO, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler tout signe ou symptôme d’infection. Si un patient contracte une nouvelle infection pendant le traitement par CIBINQO, il faut procéder rapidement à des examens diagnostiques complets et commencer un traitement antimicrobien approprié. Il faut surveiller le patient de près et interrompre le traitement par CIBINQO s’il ne répond pas au traitement standard.
Un test de dépistage de la tuberculose (TB) s’impose avant l’instauration d’un traitement par CIBINQO, et il faut envisager des dépistages annuels de la TB chez les patients qui vivent dans des régions où cette infection est très endémique. CIBINQO ne doit pas être administré aux patients atteints d’une TB évolutive. En cas de TB latente nouvellement diagnostiquée ou d’antécédents de TB latente non traitée, il faut instaurer un traitement préventif de la TB latente avant d’entreprendre le traitement par CIBINQO.
Des cas de réactivation virale, comme la réactivation d’herpèsvirus (p. ex., virus varicelle-zona, virus de l’herpès), ont été signalés lors des études cliniques. Le taux de zona était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez les autres patients.
Il faut effectuer un dépistage de l’hépatite virale conformément aux lignes directrices cliniques avant et pendant le traitement par CIBINQO. Les patients qui présentaient des signes d’une hépatite B ou d’une hépatite C évolutives (résultat positif à la recherche de l’ARN du virus de l’hépatite C [VHC] par PCR [amplification en chaîne par polymérase]) ont été exclus des études cliniques. Les patients qui ont obtenu un résultat négatif à la recherche de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B [VHB], un résultat positif à la recherche d’anticorps dirigés contre l’antigène de la nucléocapside du VHB et un résultat positif à la recherche d’anticorps dirigés contre l’antigène de surface du VHB ont subi un dosage de l’ADN du VHB. Ceux qui avaient un taux d’ADN du VHB supérieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) ont été exclus des études cliniques. Les patients qui ont obtenu un résultat négatif au dosage de l’ADN du VHB ou qui avaient un taux d’ADN du VHB inférieur à la LIQ pouvaient commencer le traitement par CIBINQO, mais le taux d’ADN du VHB devait être surveillé dans ce cas. Si la présence de l’ADN du VHB est décelée chez un patient, celui-ci doit consulter un hépatologue.
Des cas de cancer, y compris des cas de cancer de la peau non mélanique (CPNM), ont été observés lors des études cliniques sur CIBINQO. Les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour que la relation qui pourrait exister entre l’exposition à CIBINQO et l’apparition d’un cancer puisse être évaluée. L’innocuité à long terme de CIBINQO est en cours d’évaluation.
Des cas de cancers, y compris des lymphomes, ont été observés chez des patients qui ont reçu des inhibiteurs de protéines JAK pour le traitement d’autres maladies inflammatoires. Dans une vaste étude de pharmacovigilance avec répartition aléatoire portant sur l’emploi d’un autre inhibiteur de protéines JAK dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, les taux de cancers (à l’exclusion du cancer de la peau non mélanique) étaient plus élevés chez les patients qui avaient reçu l’inhibiteur de protéines JAK que chez ceux ayant reçu des inhibiteurs du TNF. L’emploi de CIBINQO n’est pas approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Des lymphomes ont été observés à une fréquence plus élevée chez les patients qui avaient reçu l’un inhibiteur de protéines JAK que chez ceux ayant reçu des inhibiteurs du TNF. On a de plus observé un taux plus élevé de cancers du poumon chez les fumeurs ou les anciens fumeurs traités par l’inhibiteur de protéines JAK que chez ceux qui avaient reçu un inhibiteur du TNF. Au cours de cette étude, les fumeurs et les anciens fumeurs couraient un risque encore plus grand de cancer, quel qu’il soit.
Il convient d’évaluer les risques et les bienfaits du traitement par CIBINQO avant sa mise en route chez les patients que l’on sait atteints d’un cancer autre qu’un CPNM traité avec succès ou d’un cancer du col de l’utérus in situ, ou lorsqu’on envisage de poursuivre le traitement par CIBINQO après l’apparition d’un cancer. Il est recommandé d’effectuer des examens de la peau à intervalles réguliers chez les patients exposés à un risque accru de cancer de la peau.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Tableau 3 – Principes de surveillance des résultats des épreuves de laboratoires
Hémogramme, avec numération plaquettaire, nombre absolu de lymphocytes (NAL), nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAN) et taux d’hémoglobine (Hb)
Avant l’instauration du traitement, 4 semaines après celle-ci, puis dans le cadre de la prise en charge normale du patient.
Plaquettes : Abandonner le traitement si la numération plaquettaire est < 50 × 103 cellules/mm3.
NAL : Interrompre le traitement si le NAL est < 0,5 × 103 cellules/mm3, et le reprendre une fois que le NAL aura dépassé ce seuil.
Abandonner le traitement en cas de confirmation d’une telle anomalie.
NAN : Interrompre le traitement si le NAN est < 1 × 103 cellules/mm3, et le reprendre une fois que le NAN aura dépassé ce seuil.
Hb : Interrompre le traitement si le taux d’Hb est < 8 g/dL et le reprendre une fois que le taux aura dépassé ce seuil.
Avant l’instauration du traitement, 4 semaines après celle-ci, puis à la fréquence indiquée dans les lignes directrices relatives au traitement de l’hyperlipidémie.
Surveiller les patients conformément aux lignes directrices relatives au traitement de l’hyperlipidémie.
Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes
Compte tenu de ce qui a été observé chez les rates, l’administration orale de CIBINQO pourrait altérer la fertilité de la femme. L’altération de la fertilité des rates a été réversible 1 mois après l’arrêt de l’administration orale de l’abrocitinib (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
Femmes aptes à procréer
Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par CIBINQO et pendant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose. Il faut envisager des mesures de planification des naissances et de contraception chez les femmes aptes à procréer.
Les données limitées recueillies à ce jour sur l’utilisation de CIBINQO chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour qu’on puisse évaluer le risque de malformations graves ou de fausse couche qui pourrait être associé à ce médicament. Lors des études sur le développement embryofœtal menées chez l’animal, l’administration orale de CIBINQO à des rates gravides durant l’organogenèse à une dose associée à une exposition à peu près 17 fois supérieure à l’aire sous la courbe (ASC) de la fraction libre de ce médicament observée chez l’humain à la dose clinique maximale recommandée (200 mg 1 fois par jour) s’est traduite par une fœtotoxicité. Aucune malformation fœtale n’a été observée. CIBINQO a fait augmenter l’incidence d’anomalies du squelette à des doses supérieures ou égales à celle associée à une exposition 11 fois supérieure à l’ASC de la fraction libre de ce médicament observée chez l’humain à la dose clinique maximale recommandée (200 mg 1 fois par jour) (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
Dans le cadre d’une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l’administration orale de CIBINQO à des rates gravides, à partir de la gestation jusqu’à la lactation, à des doses supérieures ou égales à celle associée à une exposition à peu près 11 fois supérieure à l’ASC de la fraction libre de ce médicament observée chez l’humain à la dose clinique maximale recommandée (200 mg 1 fois par jour) s’est traduite par une diminution de la survie postnatale et du poids corporel des rejetons et/ou par une dystocie associée à la prolongation de la parturition (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement). CIBINQO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration ne soit absolument nécessaire.
7.1.2 Femmes qui allaitent
On ne dispose d’aucune donnée sur la présence de CIBINQO dans le lait maternel, ses effets sur le nourrisson allaité ou ses effets sur la production de lait. CIBINQO est passé dans le lait de rates en lactation. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant un traitement par CIBINQO. Comme on ne peut exclure l’existence d’un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons, CIBINQO ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Adolescents (de 12 à 17 ans)
Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de CIBINQO dans le traitement de la dermatite atopique modérée ou sévère ont été établies chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans.
Sur les 2856 patients atteints de dermatite atopique qui ont été exposés à CIBINQO, il y avait 364 adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) qui ont été admis aux études cliniques sur ce médicament. La marge d’innocuité de CIBINQO observée chez les adolescents dans le cadre des études cliniques sur la dermatite atopique était comparable à celle observée au sein de la population adulte. Aucun cas de numération plaquettaire < 75 × 103 cellules/mm3 ou de NAL < 0,5 × 103 cellules/mm3 n’a été observé chez les adolescents.
Enfants (moins de 12 ans)
L’efficacité et l’innocuité de CIBINQO n’ont pas encore été établies chez les enfants de moins de 12 ans. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
En tout, 145 patients âgés de 65 ans ou plus ont été admis aux études sur CIBINQO. La marge d’innocuité de CIBINQO observée chez les patients âgés était en général comparable à celle observée au sein de l’ensemble de la population adulte de ces études. La proportion de patients qui ont abandonné les études cliniques était plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez les patients plus jeunes. Parmi les patients qui ont été exposés à CIBINQO, y compris lors de l’étude de prolongation de longue durée, les cas confirmés de NAL < 0,5 × 103 cellules/mm3  ont été observés uniquement chez des patients âgés de 65 ans ou plus. Les cas de numération plaquettaire < 75 × 103 cellules/mm3 ont été plus nombreux chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez les autres patients. Le taux d’incidence du zona a été plus élevé chez les patients âgés de 65 ans ou plus sous CIBINQO (7,40 cas par 100 années-patients) que chez les patients âgés de 18 ans à moins de 65 ans (3,44 cas par 100 années-patients) et les patients âgés de moins de 18 ans (2,12 cas par 100 années-patients) qui ont reçu ce médicament. Les données disponibles sur les patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées (voir 10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).
Pour en savoir plus sur le programme d’éducation sur CIBINQO (brochure des professionnels de la santé et feuillet à l’intention des patients), veuillez visiter le www.pfizer.ca.
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8.1 Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables qui ont été signalés le plus souvent (soit chez ≥ 2 % des patients traités par CIBINQO) et qui étaient fonction de la dose lors des études comparatives avec placebo sont les nausées (10,3 %), les céphalées (6,8 %), l’herpès (3,8 %), l’acné (3,2 %), l’élévation du taux sanguin de créatine phosphokinase (2,6 %), les étourdissements (2,3 %) et les vomissements (2,3 %). Les infections ont été les effets indésirables graves les plus fréquents.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.
En tout, 2856 patients ont reçu CIBINQO lors des études cliniques de phase II et de phase III sur la dermatite atopique, ce qui représente 1614 années-patients d’exposition. Plus particulièrement, 606 patients ont été exposés à CIBINQO pendant plus de 1 an. L’âge médian des patients était de 31,0 ans; 12,7 % d’entre eux étaient des adolescents, et 5,1 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Près de la moitié des patients (45,6 %) étaient de sexe féminin. La majorité des patients étaient des Blancs (72,2 %); cela dit, il y avait également une forte proportion de patients asiatiques (19,4 %) et de patients noirs ou afro-américains (6 %).
Les données de 4 études comparatives avec placebo ont été regroupées (608 patients traités par CIBINQO à 100 mg 1 f.p.j., 590 patients traités par CIBINQO à 200 mg 1 f.p.j. et 342 patients sous placebo) pour évaluer l’innocuité de CIBINQO par comparaison à un placebo sur une période maximale de 16 semaines. Le tableau 4 présente par terme préférentiel et par ordre décroissant de gravité sur le plan médical les effets indésirables liés à la dose signalés pendant ces études qui ont été associés à CIBINQO.
Tableau 4 – Effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients traités par CIBINQO pendant une période maximale de 16 semaines
Nombre de patients (%)
Douleur abdominale haute, n (%)
Élévation du taux sanguin de créatine phosphokinase, n (%)
L’herpès englobe l’herpès buccal, l’herpès ophtalmique, l’herpès génital et la dermatite herpétique.
Les autres effets indésirables qui ont été signalés chez moins de 2 % des patients traités par CIBINQO, pendant une période maximale de 12 ou de 16 semaines, lors des études comparatives avec placebo, sont la pneumonie et le zona.
Dans l’ensemble, des infections ont été signalées chez 26,3 % des patients sous placebo, chez 35,2 % des patients traités par CIBINQO à 100 mg et chez 34,6 % des patients traités par CIBINQO à 200 mg pendant une période maximale de 16 semaines dans le cadre des études comparatives avec placebo. La plupart de ces infections étaient légères ou modérées.
Lors des études comparatives avec placebo, des infections graves ont été signalées chez 2 patients sous placebo (2,31 cas par 100 années-patients), chez 6 patients traités par CIBINQO à 100 mg (3,80 cas par 100 années-patients) et chez 2 patients traités par CIBINQO à 200 mg (1,28 cas par 100 années-patients) pendant une période maximale de 16 semaines. Parmi les patients qui ont reçu CIBINQO, y compris lors de l’étude de prolongation de longue durée, des infections graves ont été signalées chez 17 patients traités par CIBINQO à 100 mg (2,65 cas par 100 années-patients) et chez 24 patients traités par CIBINQO à 200 mg (2,33 cas par 100 années-patients). Les infections graves qui ont été signalées le plus souvent étaient l’herpès, le zona et la pneumonie.
Tous les cas d’infection opportuniste étaient des cas de zona multimétamérique. Parmi les patients qui ont reçu CIBINQO, y compris lors de l’étude de prolongation de longue durée, des infections opportunistes ont été signalées chez 1 patient ayant reçu CIBINQO à 100 mg (0,16 cas par 100 années-patients) et chez 9 patients ayant reçu CIBINQO à 200 mg (0,87 cas par 100 années-patients). La plupart des cas de zona opportuniste étaient légers ou modérés.
Parmi les patients qui ont reçu CIBINQO, y compris lors de l’étude de prolongation de longue durée, une embolie pulmonaire (EP) a été signalée chez 3 patients (0,18 cas par 100 années-patients), qui avaient tous reçu CIBINQO à 200 mg. Des cas de thrombose veineuse profonde (TVP) ont été signalés chez 2 patients traités par CIBINQO à 200 mg (0,09 cas par 100 années-patients).
Dans le cadre des études comparatives avec placebo, menées pendant une période maximale de 16 semaines, le traitement par CIBINQO a été associé à une diminution de la numération plaquettaire, qui était fonction de la dose. Les effets maximums du traitement sur la numération plaquettaire ont été observés en l’espace de 4 semaines; après quoi ce paramètre s’est rapproché de sa valeur initiale malgré la poursuite du traitement. Un cas confirmé de numération plaquettaire < 50 × 103 cellules/mm3 a été signalé chez 1 patient (0,1 %) exposé à CIBINQO à 200 mg, mais il n’y en a eu aucun chez les patients traités par CIBINQO à 100 mg ou sous placebo. Parmi les patients qui ont été exposés à CIBINQO, y compris lors de l’étude de prolongation de longue durée, des cas confirmés de numération plaquettaire < 50 × 103 cellules/mm3 ont été signalés chez 2 patients (0,1 %) qui recevaient tous les deux CIBINQO à 200 mg.
Dans le cadre des études comparatives avec placebo, d’une durée maximale de 16 semaines, des cas confirmés de NAL < 0,5 × 103 cellules/mm3 ont été observés chez 2 patients (0,3 %) traités par CIBINQO à 200 mg, alors qu’il n’y en a eu aucun chez les patients qui ont reçu CIBINQO à 100 mg ou un placebo. Ces 2 cas sont survenus au cours des 4 premières semaines d’exposition. Parmi les patients qui ont été exposés à CIBINQO, y compris lors de l’étude de prolongation de longue durée, des cas confirmés de NAL < 0,5 × 103 cellules/mm3 ont été signalés chez 4 patients (0,1 %) qui ont reçu CIBINQO à 200 mg, alors qu’il n’y en a eu aucun chez les patients qui ont reçu CIBINQO à 100 mg.
Les nausées ont surtout été fréquentes au cours de la première semaine de traitement par CIBINQO, et en général, elles ont cessé avec la poursuite de celui-ci. La durée médiane des nausées était de 15 jours. Dans la plupart des cas, elles étaient légères ou modérées.
Sur les 2856 patients atteints de dermatite atopique qui ont été exposés à CIBINQO, il y avait 364 adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) qui ont été admis aux études cliniques sur ce médicament. La marge d’innocuité de CIBINQO observée chez les adolescents dans le cadre des études cliniques sur la dermatite atopique était comparable à celle observée au sein de la population adulte. Aucun cas de numération plaquettaire < 75 × 103 cellules/mm3 ou de NAL < 0,5 × 103 cellules/mm3 n’a été observé chez les adolescents.
En tout, 145 patients âgés de 65 ans ou plus ont été admis aux études sur CIBINQO. La marge d’innocuité de CIBINQO observée chez les patients âgés était comparable à celle observée au sein de l’ensemble de la population adulte de ces études. La proportion de patients qui ont abandonné les études cliniques était plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez les patients plus jeunes. Parmi les patients qui ont été exposés à CIBINQO, y compris lors de l’étude de prolongation de longue durée, les cas confirmés de NAL < 0,5 × 103 cellules/mm3 ont été observés uniquement chez des patients âgés de 65 ans ou plus. Les cas de numération plaquettaire < 75 × 103 cellules/mm3 ont été plus nombreux chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez les autres patients. Le taux d’incidence du zona a été plus élevé chez les patients âgés de 65 ans ou plus traités par CIBINQO (7,40 cas par 100 années-patients) que chez les patients âgés de 18 ans à moins de 65 ans (3,44 cas par 100 années-patients) et les patients âgés de moins de 18 ans (2,12 cas par 100 années-patients) qui ont reçu ce médicament. Les données disponibles sur les patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées.
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, lymphopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperlipidémie (dyslipidémie et hypercholestérolémie)
Affections vasculaires: thromboembolie veineuse (qui englobe l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde)
8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives
Élévation des taux des paramètres lipidiques
Dans le cadre des études comparatives avec placebo, menées pendant une période maximale de 16 semaines, le traitement par CIBINQO a été associé à une augmentation en pourcentage des taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C LDL), de cholestérol total et de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) à la 4e semaine, comparativement au placebo, et cette augmentation, qui était fonction de la dose, s’est maintenue jusqu’à la visite finale de la période de traitement. Il n’y a eu aucune variation du rapport C-LDL/C-HDL ni du taux de triglycérides. Des manifestations liées à une hyperlipidémie ont été observées chez 1 patient (0,2 %) exposé à CIBINQO à 100 mg et chez 7 patients (1,2 %) exposés à CIBINQO à 200 mg; il n’y en a eu aucune chez les patients exposés au placebo.
Élévation du taux de créatine phosphokinase (CPK)
Dans le cadre des études comparatives avec placebo, menées pendant une période maximale de 16 semaines, des cas d’élévation du taux sanguin de CPK ont été signalés chez 1,5 % des patients sous placebo, chez 2,3 % des patients qui ont reçu 100 mg de CIBINQO et chez 2,9 % des patients qui ont reçu 200 mg de ce médicament. La plupart de ces élévations étaient passagères, et aucune d’entre elles n’a mené à l’abandon du traitement. Aucun cas de rhabdomyolyse n’a été signalé lors des études cliniques.
8.5 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques chez les enfants
Selon les données groupées de tous les patients exposés à CIBINQO (dans 5 études cliniques et une étude de prolongation de longue durée), les adolescents étaient plus susceptibles de subir une manifestation indésirable (MI), quelle qu’elle soit, que les patients âgés de 18 à < 65 ans. Les résultats d’une autre étude, réalisée auprès d’adolescents et portant sur l’association de CIBINQO à un traitement médicamenteux topique, allaient dans le même sens. Cette différence n’était pas attribuable à une catégorie particulière de MI; en fait, les tableaux de MI observés dans ces deux groupes d’âge étaient similaires.
Selon les données groupées de tous les patients exposés à CIBINQO, il n’y avait pas de différence notable entre les adolescents et les autres groupes d’âge quant à la proportion de patients ayant contracté une infection grave. De tous les groupes d’âge, le groupe des adolescents est celui qui a affiché le taux d’incidence du zona (tous types confondus) le plus faible. Aucun adolescent n’a obtenu de résultat aux analyses des paramètres hématologiques qui correspondait aux critères d’abandon prédéfinis. Au sein de la population de l’analyse principale, les proportions d’adolescents dont le taux de C-LDL a dépassé 130 mg/dL étaient similaires dans les groupes abrocitinib et le groupe placebo.
8.6 Effets indésirables observés après la commercialisation
Avez-vous trouvé une réponse à votre question? Oui Non
La dose indiquée de CIBINQO, soit 100 ou 200 mg 1 f.p.j., doit être réduite de moitié, c. à d. ramenée à 50 ou à 100 mg 1 f.p.j., chez les patients qui reçoivent un inhibiteur puissant de l’isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP) (p. ex., fluconazole, fluvoxamine, fluoxétine) et chez ceux qui reçoivent simultanément au moins un autre médicament qui entraîne une inhibition modérée de la CYP2C9 (p. ex., amiodarone, fluconazole) et une forte inhibition de la CYP2C19. Il est déconseillé d’administrer CIBINQO en concomitance avec un inducteur puissant des isoenzymes du CYP (p. ex., rifampine).
Le tableau 5 se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c. à d. mettant en cause des associations contre-indiquées).
Effets potentiels d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’abrocitinib
L’abrocitinib est principalement métabolisé par la CYP2C19 et la CYP2C9. Ses métabolites actifs, qui sont des substrats du transporteur d’anions organiques de type 3 (OAT3, pour organic anion transporter 3), sont éliminés par voie rénale. Par conséquent, il se peut que les inhibiteurs et les inducteurs puissants de la CYP2C19 ou de la CYP2C9 et les inhibiteurs du transporteur OAT3 influent sur l’exposition à l’abrocitinib et/ou à ses métabolites actifs. Les ajustements posologiques qui s’imposent selon le cas, à la lumière de ces résultats, sont répertoriés dans le tableau ci-dessous.
Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles
L’administration concomitante de CIBINQO à 100 mg et de fluvoxamine (un inhibiteur puissant de la CYP2C19 et un inhibiteur modéré de la CYP3A) ou de fluconazole (un inhibiteur puissant de la CYP2C19, un inhibiteur modéré de la CYP2C9 et un inhibiteur de la CYP3A) a été associée à des augmentations de l’exposition à la fraction active de l’abrocitinib de 91 % et de 155 % respectivement, comparativement à l’administration de ce médicament en monothérapie.
La prudence est de mise lors de l’administration concomitante de CIBINQO et d’agents qui sont à la fois des inhibiteurs puissants de la CYP2C19 et des inhibiteurs modérés de la CYP2C9 ou seulement des inhibiteurs puissants de la CYP2C19.
Il est recommandé de réduire la posologie de CIBINQO dans ce cas (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
L’administration de CIBINQO à 200 mg après celle de doses multiples de rifampine (un inducteur puissant des isoenzymes du CYP) s’est traduite par une réduction d’environ 56 % de l’exposition à la fraction active de l’abrocitinib.
L’administration concomitante de CIBINQO et d’inducteurs puissants ou modérés de la CYP2C19/CYP2C9 est déconseillée (voir 10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
L’administration concomitante de CIBINQO à 200 mg et de probénécide (un inhibiteur d’OAT3) a été associée à une augmentation d’environ 66 % de l’exposition à la fraction active de l’abrocitinib.
Comme il ne s’agit pas là d’effets d’importance clinique, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Légende : EC = essai clinique
Effets potentiels de l’abrocitinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
In vitro, l’abrocitinib et ses métabolites n’ont pas exercé d’effets inhibiteurs ou inducteurs significatifs sur les isoenzymes du CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) ni sur les isoenzymes du système uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). In vitro, l’abrocitinib inhibe la glycoprotéine P (P-gp), OAT3, le transporteur de cations organiques OCT1 (OCT, pour organic cation transporter), les protéines d’extrusion de multiples médicaments et de toxines MATE1 et MATE2K (MATE, pour multidrug and toxin compound extrusion protein) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour breast cancer resistance protein); en revanche, à des concentrations d’importance clinique, il n’inhibe pas les polypeptides transporteurs d’anions organiques OATP1B1 et OATP1B3 (OATP, pour organic anion transporting polypeptide), la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP, pour bile salt export pump), ni OAT1 ou OCT2. Il n’y a pas de différence entre le risque d’inhibition des transporteurs associé à l’abrocitinib et celui associé à ses métabolites.
On n’a pas observé d’effet d’importance clinique de CIBINQO dans le cadre des études sur les interactions médicamenteuses avec les contraceptifs oraux (p. ex., éthinylestradiol/lévonorgestrel) ou avec les substrats de BCRP et d’OAT3 (p. ex., rosuvastatine), de MATE1 et de MATE2K (p. ex., metformine), ou de la CYP3A4 (p. ex., midazolam).
L’administration concomitante de dabigatran etexilate (un substrat de la P-gp) et d’une dose unique de 200 mg de CIBINQO a accru l’ASCinf (aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, de 0 jusqu’à l’infini) et la Cmax (concentration maximale) de ce médicament d’environ 53 % et 40 %, respectivement, comparativement à son administration en monothérapie.
CIBINQO a été administré sans égard aux repas.
9.5 Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions entre CIBINQO et les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été évaluées.
9.6 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Les effets de CIBINQO sur les examens de laboratoire n’ont pas été évalués.
9.7 Interactions médicament-mode de vie
Les effets de CIBINQO sur le mode de vie n’ont pas été évalués.
Avez-vous trouvé une réponse à votre question? Oui Non
10 Mode d’action et pharmacologie clinique
L’abrocitinib est un inhibiteur très sélectif de la protéine JAK1 (Janus kinase 1). Les protéines JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent des signaux portés par les cytokines ou générés par des interactions entre les facteurs de croissance et leurs récepteurs membranaires et qui influent ainsi sur les processus cellulaires sous-jacents à l’hématopoïèse et à la fonction des cellules immunitaires. Les protéines JAK interviennent dans les voies de signalisation : elles phosphorylent et activent les facteurs STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription; transducteur du signal et activateur de la transcription), qui modulent l’activité intracellulaire, y compris l’expression génique. L’abrocitinib module la voie de signalisation JAK/STAT au niveau de JAK1 et inhibe ainsi la phosphorylation et l’activation des facteurs STAT.
L’abrocitinib inhibe la protéine JAK1 de façon sélective et réversible en bloquant le site de liaison de celle-ci à l’adénosine triphosphate (ATP). Dans un système enzymatique isolé acellulaire, la sélectivité biochimique de l’abrocitinib pour la protéine JAK1 était plus élevée que sa sélectivité pour les 3 autres isoformes JAK, à savoir JAK2 (sélectivité 28 fois plus élevée pour JAK1), JAK3 (sélectivité > 340 fois plus élevée pour JAK1) et TYK2 (pour tyrosine kinase 2; sélectivité 43 fois plus élevée pour JAK1), et elle était encore plus élevée que sa sélectivité pour le reste du kinome en général. Dans le milieu cellulaire, où les enzymes JAK transmettent leurs signaux par paires (soit JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2 et JAK2/TYK2), l’abrocitinib inhibe préférentiellement la phosphorylation des facteurs STAT induite par les cytokines qui est médiée par les récepteurs de cytokines associés à JAK1 par rapport à celle qui est médiée par les récepteurs associés à JAK2 seulement ou à la paire JAK2/TYK2. On ignore pour l’instant dans quelle mesure l’inhibition de certaines enzymes JAK influe sur l’efficacité thérapeutique. La molécule mère (abrocitinib) et ses métabolites actifs (M1 et M2) inhibent les voies de signalisation des cytokines à des degrés de sélectivité similaires.
Le traitement par CIBINQO a été associé à une réduction des taux sériques de marqueurs de l’inflammation, notamment l’hsCRP (high sensitivity C-reactive protein; protéine C réactive mesurée au moyen d’une méthode de dosage ultrasensible), l’interleukine 31 (IL-31) et la chimiokine TARC (thymus and activation-regulated chemokine), et cette réduction était fonction de la dose. Ces taux sont retournés près des valeurs initiales au cours des 4 semaines qui ont suivi l’arrêt du traitement.
Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’abrocitinib et de ses métabolites actifs mesurés après l’administration orale* d’une dose unique d’abrocitinib à des participants en bonne santé**
Dose de 100 mg
Dose de 200 mg
La Cmax à l’état d’équilibre de la fraction active libre (abrocitinib + M1 + M2) était supérieure d’environ 1,37 fois à celle obtenue après l’administration d’une dose unique.
La Cmax et l’ASC de l’abrocitinib à l’état d’équilibre chez les patients atteints de dermatite atopique sont supérieures de 30 % environ aux valeurs obtenues chez des patients en bonne santé, d’après une analyse pharmacocinétique populationnelle.
(métabolites M1 et M2)
Absorption: L’abrocitinib est bien absorbé, soit à plus de 91 %, lorsqu’il est administré par voie orale, et sa biodisponibilité orale absolue est d’environ 60 %. La Cmax et l’ASC de l’abrocitinib augmentent proportionnellement à la dose dans la gamme des doses quotidiennes recommandées. L’administration de CIBINQO pendant un repas riche en matières grasses n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition à l’abrocitinib (l’ASC et la Cmax ont augmenté d’environ 26 % et 29 % respectivement, et le Tmax a été prolongé de 2 heures). Lors des études cliniques, CIBINQO a été administré sans égard aux repas.
Distribution: Après l’administration intraveineuse de CIBINQO, le volume de distribution de l’abrocitinib est d’environ 100 L. Les taux de liaison aux protéines plasmatiques de l’abrocitinib circulant et de ses métabolites actifs M1 et M2 étaient respectivement de 64 %, de 37 % et de 29 % environ. L’abrocitinib et ses métabolites actifs se lient principalement à l’albumine. L’abrocitinib et ses métabolites actifs se distribuent également entre les globules rouges et le plasma.
Métabolisme: Le métabolisme de l’abrocitinib est médié par diverses isoenzymes du CYP, soit la CYP2C19 (~53 %), la CYP2C9 (~30 %), la CYP3A4 (~11 %) et la CYP2B6 (~6 %). Dans le cadre d’une étude menée chez l’humain sur l’administration de doses radiomarquées d’abrocitinib, ce médicament était la principale substance circulante, et il a été biotransformé en trois métabolites mono-hydroxylés polaires : M1 (3-hydroxypropyl), M2 (2-hydroxypropyl) et M4 (pyrrolidinone pyrimidine). De ces trois métabolites circulants, M1 et M2 ont des profils inhibiteurs semblables à celui de l’abrocitinib à l’égard des protéines JAK, alors que M4 est inactif sur le plan pharmacologique. L’activité pharmacologique de CIBINQO est attribuable à l’exposition aux fractions libres de la molécule mère (~60 %) et des métabolites M1 (~10 %) et M2 (~30 %) présentes dans la circulation générale. La somme des degrés d’exposition aux fractions libres de l’abrocitinib, de M1 et de M2, qui sont tous exprimés en unités molaires et corrigés en fonction des puissances relatives de ces substances, est désignée par le terme fraction active de l’abrocitinib.
Élimination: CIBINQO est principalement éliminé par voie métabolique, et moins de 1 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée. Les métabolites de l’abrocitinib (M1, M2 et M4), qui sont des substrats du transporteur OAT3, sont principalement excrétés dans les urines.
Populations particulières et états pathologiques
Adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans)
D’après les estimations établies dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique populationnelle, l’exposition moyenne à CIBINQO à l’état d’équilibre chez les adolescents serait à peu près 30 % inférieure à celle observée chez des adultes de même poids, mais les valeurs minimales et maximales observées chez les adultes et les adolescents étaient similaires. Il a été établi que ces différences d’exposition moyenne n’avaient pas d’importance clinique.
Enfants (moins de 12 ans)
La pharmacocinétique de CIBINQO n’a pas encore été établie chez les patients âgés de moins de 12 ans.
Après évaluation des effets de l’insuffisance hépatique ou rénale par rapport à ceux du vieillissement chez les personnes âgées, on constate que l’exposition à l’abrocitinib ou aux autres substances actives du médicament n’est pas modifiée de façon cliniquement significative chez les personnes de 65 ans ou plus.
Le poids corporel, le sexe, le génotype CYP2C19/CYP2C9, la race et l’âge n’ont pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition à CIBINQO.
Femmes enceintes ou qui allaitent
Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par CIBINQO et pendant 1 mois après la prise de la dernière dose. Les données limitées recueillies à ce jour sur l’utilisation de CIBINQO chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour qu’on puisse évaluer le risque de malformations graves ou de fausse couche qui pourrait être associé à ce médicament.
Dans le cadre d’une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l’administration orale de CIBINQO à des rates gravides, à partir de la gestation jusqu’à la lactation, à des doses supérieures ou égales à celle associée à une exposition à peu près 11 fois supérieure à l’ASC de la fraction libre de ce médicament observée chez l’humain à la dose clinique maximale recommandée (200 mg 1 fois par jour) s’est traduite par une diminution de la survie postnatale et du poids corporel des rejetons. CIBINQO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration ne soit absolument nécessaire.
Dans une étude sur l’insuffisance rénale, des augmentations d’environ 191 % et 110 % de l’ASCinf de la fraction active de l’abrocitinib ont été observées respectivement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (TFGe < 30 mL/min) et chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (TFGe de 30 à < 60 mL/min), comparativement aux patients qui avaient une fonction rénale normale (TFGe ≥ 90 mL/min). D’après ces résultats, il ne devrait pas y avoir d’augmentation d’importance clinique de l’exposition à la fraction active de l’abrocitinib en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à < 90 mL/min). Le TFGe des patients a été estimé au moyen de l’équation MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).
L’utilisation de CIBINQO n’a pas été évaluée chez les patients atteints de néphropathie terminale qui reçoivent un traitement de suppléance rénale. Dans le cadre des études cliniques de phase III, l’utilisation de CIBINQO n’a pas été évaluée chez les patients atteints de dermatite atopique qui avaient une clairance de la créatine < 40 mL/min au début.
L’ASCinf de la fraction active de l’abrocitinib a diminué d’environ 4 % chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et augmenté d’environ 15 % chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), comparativement aux patients dont la fonction hépatique était normale. Ces différences n’ont pas d’importance sur le plan clinique; par conséquent, aucun ajustement posologique ne s’impose en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Lors des études cliniques, l’utilisation de CIBINQO n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ni chez ceux qui avaient obtenu un résultat positif aux tests de dépistage des infections évolutives par le VHB ou le VHC.
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11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver CIBINQO à la température ambiante, soit entre 15 et 30 °C, dans l’emballage d’origine.
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12 Particularités de manipulation du produit
Éliminer le produit médicinal inutilisé et les déchets conformément aux exigences locales.
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