el es el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el el en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en da en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en el el el el el es ja el el ru en es tr en es en el en en en el el el en el en el el el el en en el el
ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΤΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΠΕΡΙΡΡΙΖΙΟ - Ιατρείο Χειρουργού Οδοντιάτρου - Π.Μπόσνα Αριδαία Πέλλας
Το ιατρείο & ο εξοπλισμός
Μέτρα του ιατρείου για COVID
Συχνές ερωτήσεις για την Περιοδοντίτιδα
Συχνές ερωτήσεις για τα εμφυτεύματα
Επιμήκυνση μύλης σε σπασμένο δόντι
Εξαγωγή έγκλειστου ή ημιέγκλειστου φρονιμήτη
Τα δόντια επηρεάζουν την καρδιά;
ΤΑ ΝΕΑ ΤΟΥ ΙΑΤΡΕΙΟΥ ΜΑΣ
Η γνώμη των ασθενών μας
Το ιατρείο & ο εξοπλισμός
Μέτρα του ιατρείου για COVID
Συχνές ερωτήσεις για την Περιοδοντίτιδα
Συχνές ερωτήσεις για τα εμφυτεύματα
Επιμήκυνση μύλης σε σπασμένο δόντι
Εξαγωγή έγκλειστου ή ημιέγκλειστου φρονιμήτη
Τα δόντια επηρεάζουν την καρδιά;
ΤΑ ΝΕΑ ΤΟΥ ΙΑΤΡΕΙΟΥ ΜΑΣ
Η γνώμη των ασθενών μας
ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΤΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΠΕΡΙΡΡΙΖΙΟ
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΟΜΑΤΟΣ Ι Συντονιστης μαθήματος: καθ. Α.Β. Κωνσταντινίδης
Το περιρρίζιο είναι ο μαλακός, αγγειοβριθής και κυτταροβριθής συνδετικός ιστός, που περιβάλλει τις ρίζες των δοντιών και συνδέει την οστεΐνη της ρίζας με το ενδοφατνιακό οστικό πέταλο των γνάθων. Οι ίνες του είναι πολυάριθμες και δημιουργούν ένα πολύπλοκο δίκτυο που εκτείνεται μεταξύ της οστεΐνης και του οστού (Α.Β.Κωνσταντινίδης).
Το περιρρίζιο και το φατνιακό οστό αποτελούν αναπόσπαστο τμήμα του στοματογναθικού συστήματος και συνεπώς εκτίθενται συνέχεια στις φυσικές δυνάμεις που ασκούνται τόσο κατά τη μάσηση και την ομιλία, όσο και κατά τις παραλειτουργικές έξεις και την ορθοδοντική μετακίνηση των δοντιών. Η φυσιολογική φόρτιση των δοντιών ή η μετακίνηση τους με ορθοδοντική οδηγεί στον ανασχηματισμό (remodeling) της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας του περιοδοντικού και ουλικού συνδετικού ιστού. Από μορφολογικές παρατηρήσεις του περιρριζίου και του οστού, μετά από εφαρμογή δυνάμεων σε δόντια θηλαστικών, βρέθηκε πως το περιρρίζιο κατανέμει τις εφαρμοζόμενες δυνάμεις στο γειτονικό οστό. Επιπλέον, η κατεύθυνση, η συχνότητα, η διάρκεια και το μέγεθος των δυνάμεων καθορίζουν εν μέρει την έκταση και την ταχύτητα του οστικού ανασχηματισμού, ενώ όταν οι δυνάμεις εφαρμόζονται σε δόντια τα οποία στερούνται περιρριζίου ή σε εμφυτεύματα, ο ρυθμός και η έκταση του οστικού ανασχηματισμού είναι πολύ περιορισμένος. Το περιρρίζιο, λοιπόν, αποτελεί το ρυθμιστή και τον φορέα μεταβίβασης των δυνάμεων στο φατνιακό οστό (McCulloch και συν. 2000).
Αγγειακός και φλεγμονώδης μηχανισμός αντίδρασης του περιρριζίου στις μηχανικές δυνάμεις
Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους οι ασκούμενες δυνάμεις δημιουργούν αντιδραστικές αλλαγές στον περιοδοντικό σύνδεσμο και τα κύτταρα του οστού δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Σε μια πρώτη προσέγγιση, οι ερευνητές απέδωσαν τον οστικό ανασχηματισμό, που παρατηρείται μετά από άσκηση δυνάμεων στο περιοδόντιο, σε αγγειακά και φλεγμονώδη φαινόμενα.
Έτσι, υποστήριξαν ότι κατά την άσκηση φυσιολογικών δυνάμεων στα δόντια, το αίμα ωθείται έξω από το αγγειακό πλέγμα του περιοδοντικού συνδέσμου και οδεύει σε μεγαλύτερες φλέβες στο μυελό του οστού. Με αυτόν τον τρόπο, το αγγειακό πλέγμα λειτουργεί ως ένα μέσο απορρόφησης των δυνάμεων και βοηθάει στην προστασία του δοντιού από τις δυνάμεις που αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της μάσησης (Matsuo και Tkahashi 2002).
Μέχρι κάποιο συγκεκριμένο επίπεδο πίεσης και διάρκειας, οι αντιδράσεις προκύπτουν κυρίως στο περιρρίζιο, αυξάνοντας την αγγειοβρίθεια, την κυτταρική αύξηση, την δημιουργία ινών και την εναπόθεση οστεοειδούς στην οστική επιφάνεια (Svanberg 1974). Πέρα από αυτό το επίπεδο πίεσης και διάρκειας, η αγγειακή παροχή στο περιρρίζιο μειώνεται, με αποτέλεσμα τον κυτταρικό θάνατο, που προκύπτει μεταξύ των τεταμένων περιοδοντικών ινών. Οι αντιδράσεις είναι πιο έκδηλες μέσα στο φατνιακό οστό με απομάκρυνση και απορρόφηση των ινών του Sharpey. Αυτό, επιτρέπει την εισβολή των κυττάρων από το αγγειακό πλέγμα του φατνιακού οστού στον περιοδοντικό σύνδεσμο. Σε παρατεταμένη μεγάλη δύναμη, παρατηρείται προσωρινή αύξηση του εύρους της περιοδοντικής μεμβράνης, που σχετίζεται με μείωση του ύψους και του πάχους του φατνιακού οστού.
Αναλυτικότερα, έχει αναφερθεί ότι σε περιπτώσεις εφαρμογής έντονων δυνάμεων δημιουργείται προσωρινή εξάλειψη των αγγείων με αποτέλεσμα τη δημιουργία ζωνών υαλινοποίησης στις περιοχές πίεσης και μια διαστολή των αγγείων στις περιοχές τάσης, ενώ οι Coolidge (1938), Oppenheim (1944) και Macapanpan και Weinmann (1954) αναφέρουν ανάμεσα στα ευρήματά τους βλάβη στα τριχοειδή, μικρή αιμορραγία και παρουσία οστεοκλαστών στις περιοχές τάσης.
Μεταξύ της 2ης και 21ης μέρας, από την άσκηση δυνάμεων, μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση της αγγειακής δραστηριότητας, με αύξηση του χώρου που καλύπτεται από τα αγγεία, κυρίως στο μέσον του περιρριζίου και του φατνιακού οστού (Rygh και συν. 1986, Biancu και συν. 1995). Αναλογικά μειώνεται ο όγκος των κολλαγόνων ινών που εκτείνονται από το δόντι στο φατνιακό οστό. Επιπλέον, με την αγγειακή διήθηση, ένας μεγάλος αριθμός κυττάρων, κυρίως μακροφάγα, παρατηρείται κοντά και σε κάποια απόσταση από τα αγγεία. Τα μακροφάγα βρίσκονται σε μεγάλους αριθμούς στις περιοχές τάσης, όπως συμβαίνει εξάλλου και στη φλεγμονή. Παρατηρείται, δηλαδή, έναρξη φλεγμονώδους εξεργασίας, με αύξηση του αγγειακού όγκου και εισβολή των μακροφάγων (Knouw και Goldhaber 1970).
Στις περισσότερες περιπτώσεις ορθοδοντικής μετακίνησης δοντιών, προκαλείται βλάβη του ιστού, καθώς τα τριχοειδή του περιοδοντικού συνδέσμου πιέζονται υπερβολικά. Αυτή η αγγειακή βλάβη επιτρέπει στο αίμα να εξέλθει στους φλεγμαίνοντες ιστούς και να παρέχει μεγάλες ποσότητες αιμοπεταλίων, τα οποία είναι ζωτικής σημασίας κύτταρα στην διαδικασία της επούλωσης. Αυτά τροφοδοτούν τον περιοδοντικό σύνδεσμο με διάφορες κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες και κυρίως με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό παράγοντα (PDGF), οι οποίοι προάγουν τη χημειοταξία, τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, όπως θα αναφερθεί εκτενέστερα παρακάτω.
Αξίζει να σημειωθεί ότι, σύμφωνα με τους Attal και συν. (2001) η περιοδοντική αγγείωση παρουσιάζει παρόμοιες αλλαγές στις περιοχές πίεσης και τάσης, αλλά τα αγγεία μεγάλης διαμέτρου μένουν ανεπηρέαστα από τη μηχανική φόρτιση. Οι ίδιοι ερευνητές βρήκαν μια σημαντική μείωση στο μέσο αριθμό των τελικών αρτηριολίων, ενώ υπήρχε αύξηση στις τριχοειδείς και μετατριχοειδείς φλέβες στο ακρορριζικό τμήμα του δοντιού. Αυτές οι αγγειακές αλλαγές παραμένουν ακόμα και 12 βδομάδες μετά την απομάκρυνση των δυνάμεων.
Οι Mostafa και συν. (1983) εξέτασαν την επίδραση ορθοδοντικών δυνάμεων στους περιοδοντικούς ιστούς κατά τη μετακίνηση του δοντιού και απέδωσαν την μετακίνηση αυτή σε κλασική φλεγμονώδη αντίδραση. Οι ορθοδοντικές δυνάμεις προκαλούν διάταση των αγγείων, αύξηση της διαπερατότητάς τους ή ρήξη αυτών, με αποτέλεσμα την εισβολή των αμυντικών κυττάρων και το έναυσμα για φλεγμονώδεις εξεργασίες στα εμπλεκόμενα δόντια και τους περιοδοντικούς ιστούς ( Graber και Swain 1975, Roberts και συν. 1981, Goldring και συν. 1979). Τα λεμφοκύτταρα, τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα που εισβάλουν σε αυτούς τους ιστούς, απελευθερώνουν διάφορα μόρια κλειδιά, όπως κυτοκίνες, μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέους, αυξητικούς παράγοντες, υδρολυτικά ένζυμα και νευροδιαβιβαστές. Αυτά τα μόρια μπορούν να προκαλέσουν την αντίδραση των διαφόρων κυτταρικών τύπων, που υπάρχουν μέσα και γύρω από τα δόντια και να εξασφαλίσουν ένα ευνοϊκό μικροπεριβάλλον για την ιστική σύνθεση ή απορρόφηση (Baggiolini και συν. 1979, Davidovitch 1991, Davidovitch και συν. 1988, Krishnana & Davidovitch 2006). Ο ρόλος των μορίων αυτών αναλύεται εκτενώς στην ενότητα που ακολουθεί.
Στο πλαίσιο της αγγειακής και φλεγμονώδους απάντησης του περιοδοντίου στην άσκηση μηχανικών δυνάμεων, οι κυτοκίνες, οι προσταγλανδίνες και τα λευκοτριένια διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο. Οι κυτοκίνες είναι μικρά μόρια που παράγονται από κύτταρα τα οποία με τη σειρά τους τροποποιούν την συμπεριφορά άλλων κυττάρων. Αρχικά υπήρχε η αντίληψη ότι επρόκειτο για σηματοδοτικά μόρια που παράγονταν από λευκοκύτταρα με στόχο την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων του αμυντικού συστήματος (Davidovitch 1991). Οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν τις ιντερλευκίνες( ILs) , τους παράγοντες νέκρωσης όγκων (TNFs) ,τις ιντερφερόνες (IFNs) ,τους αυξητικούς παράγοντες διέγερσης αποικιών (CSFs) και διάφορους άλλους αυξητικούς παράγοντες. Οι κυτοκίνες που βρέθηκε να επηρεάζουν τον μεταβολισμό του οστού περιλαμβάνουν την ιντερλευκίνη 1( IL-1) , την ιντερλευκίνη 2 ( IL-2) , την ιντερλευκίνη 3( IL-3) ,την ιντερλευκίνη 6(IL-6) , την ιντερλευκίνη 8 (IL-8) ,τον παράγοντα νέκρωσης όγκων α (TNFa) , την ιντερφερόνη γ (IFN γ) και τον παράγοντα διαφοροποίησης οστεοκλαστών (ODF) (Davidovitch 1995).
H ιντερλευκίνη 1 αποτελεί τον κυρίαρχο μεσολαβητή οστικής απορρόφησης κατά την άσκηση μηχανικών δυνάμεων, καθώς άμεσα προάγει την οστεοκλαστική δραστηριότητα, μέσω ενός υποδοχέα της ιντερλευκίνης τύπου 1. Η έκκρισή της προάγεται από διάφορα ερεθίσματα, περιλαμβανομένων των νευροδιαβιβαστών , βακτηριακών προϊόντων, άλλων κυτοκινών και των μηχανικών δυνάμεων (Davidovitch 1995). Η ιντερλευκίνη 1 έχει δύο μορφές την α και β οι οποίες φαίνεται να έχουν παρόμοια βιολογική δράση τόσο τοπικά όσο και συστηματικά. Η δράση τους περιλαμβάνει την χημειοταξία των λευκοκυττάρων και την ενεργοποίηση των ινοβλαστών , ενδοθηλιακών κυττάρων ,οστεοκλαστών και οστεοβλαστών, έτσι ώστε να προάγουν την οστική απορρόφηση και να αναστείλουν τον οστικό ανασχηματισμό (Sabatini και συν. 1988). Οι οστεοβλάστες αποτελούν κύτταρα στόχους για την ιντερλευκίνη 1, οι οποίοι με τη σειρά τους μεταβιβάζουν μηνύματα στους οστεοκλάστες για οστική απορρόφηση (Davidovitch 1995).
Ο TNFa, μια άλλη προφλεγμονώδης κυτοκίνη, ενεργοποιεί την οστική απορρόφηση. Πρόσφατες μελέτες (Davidovitch και συν. 1988, Saito και συν. 1990, Alhashimi και συν. 2001, Alhashimi και συν.2000) έδειξαν ότι ο TNFa προάγει την διαφοροποίηση των πρόδρομων οστεοκλαστικών κυττάρων σε ώριμους οστεοκλάστες, με την παρουσία του παράγοντα διέγερσης αποικιών των μακροφάγων (M-CSF) . Επίσης, προάγει την έκκριση της ιντερλευκίνης 1 και αυξάνει την προσκόλληση των λευκοκυττάρων.
Όσον αφορά την ιντερφερόνη γ (IFNγ), οι Αlhashimi και συν. 2000 μελέτησαν το ρόλο της στον οστικό ανασχηματισμό κατά τη διάρκεια ορθοδοντικής μετακίνησης. Η IFNγ είναι γνωστό ότι συμβάλλει στην παραγωγή αντιγόνων του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας στα μακροφάγα, το οποίο αποτελεί έναν πρώιμο δείκτη ενεργοποίησης της άμυνας κατά τη διάρκεια της φλεγμονής. Ακόμη αναστέλλει τη σύνθεση άλλων κυτοκινών όπως της IL-1 και του TNFa. Αυτές οι κυτοκίνες φαίνεται να συμβάλλουν στην παραγωγή νιτρικού οξειδίου ,ενός παράγοντα σημαντικού στην σύνδεση οστεοβλάστη-οστεοκλάστη. Οι Alhashimi και συν. 2000 παρατήρησαν ότι κατά τη διάρκεια ορθοδοντικής θεραπείας, η IFNγ προκαλούσε οστική απορρόφηση και απόπτωση των Τ κυττάρων.
Μια άλλη δράση της IL-1 είναι η ρύθμιση της παραγωγής της PGE . Μελέτες έδειξαν ότι η IL-1 προάγει την παραγωγή της PGE έχοντας έτσι έναν επιπρόσθετο ρόλο στην οστική απορρόφηση (Davidovitch 1991, Saito και συν. 1991). Φαίνεται να υπάρχουν δυο μηχανισμοί με τους οποίους η IL-1 ενεργοποιεί τη σύνθεση της PGE α) με υδρόλυση φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης κατόπιν ενεργοποίησης συγκεκριμένων φωσφολιπασών και β) με μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε PGE μέσα από το δρόμο της κυκλοξυγενάσης.
Αρχικά θεωρήθηκε ότι οι προσταγλανδίνες παράγονταν από τον προστάτη αδένα, όταν πρωτοανακαλύφθηκαν στο ανθρώπινο σπέρμα (Von Euler 1934). Αργότερα αποδείχθηκε ότι διάφοροι τύποι κυττάρων παράγουν προσταγλανδίνες. Ο Harrel και συν. 1977 υποστήριξε ότι οι προσταγλανδίνες είναι σημαντικοί μεσολαβητές κατά την άσκηση μηχανικών δυνάμεων. Στη συνέχεια οι Yamaski και συν. 1984 βρίσκουν αύξηση του αριθμού των οστεοκλαστών μετά την τοπική έγχυση προσταγλανδινών στους περιοδοντικούς ιστούς τρωκτικών. Αυτή η συσχέτιση καταδείχθηκε από τον μειωμένο ρυθμό ορθοδοντικής μετακίνησης του δοντιού μετά τη χορήγηση ινδομεθακίνης, ενός αντιφλεγμονώδους παράγοντα και αναστολέα της σύνθεσης των προσταγλανδινών (Chumbley και συν. 1986).
Κλινικές μελέτες καθώς και μελέτες σε ζώα έδειξαν το ρόλο των προσταγλανδινών (PGE1 και PGE2) στην προαγωγή της κυτταρικής απορρόφησης (Lee 1990, Leiker και συν. 1995, Klein και συν. 1970). Αναφέρεται μια άμεση δράση των προσταγλανδινών στους οστεοκλάστες, με αύξηση της δραστηριότητάς τους και την πρόκληση οστικής απορρόφησης. Βέβαια, όπως και άλλοι παράγοντες που προκαλούν απορρόφηση οστού, η PGE2 ενεργοποιεί και την οστεοβλαστική διαφοροποίηση και συμβάλλει, με τον τρόπο αυτό, στον οστικό ανασχηματισμό.
Τέλος, τα λευκοτριένια (LTs) προέρχονται επίσης από φλεγμονώδη κύτταρα κατά την μετατροπή του αραχιδονικού οξεός μέσα από το δρόμο της λιποοξυγενάσης. Διακρίνονται σε δύο κατηγορίες που διαφέρουν τόσο στις χημικές όσο και στις βιολογικές τους ιδιότητες: – τα περιέχοντα κυστεϊνη LTC4, LTD4 και LTE4 και τα διυδροξυοξέα LTB4 (Collett και συν. 1991, Piper και συν. 1987). Τα λευκοτριένια προκαλούν αγγειοδιαστολή και αυξάνουν τη διαπερατότητα των αγγείων. Απόδειξη της δράσης των λευκοτριενίων στον οστικό ανασχηματισμό αποτελούν τα συμπεράσματα της εργασίας του Collins και συν. 1987, που απέδειξαν ότι η εφαρμογή ενός αναστολέα S-λιποοξυγενάσης σε συνδυασμό με την άσκηση μηχανικών δυνάμεων προήγαγε τον οστικό σχηματισμό. Άλλοι αναστολείς που εφαρμόζονται σε συνδυασμό με μηχανικά ερεθίσματα σε δόντια πειραματόζωων φαίνεται να προκαλούν μείωση στα επίπεδα των λευκοτριενίων LT (Mohamed και συν. 1989).
Οι Α.Π. είναι πολυπεπτιδικές ορμόνες που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό, την χημειοταξία και την διαφοροποίηση των γειτονικών προς αυτούς κυττάρων και αυτών που διεισδύουν στην βλάβη, κατά την διάρκεια της μετατραυματικής επούλωσης των ιστών, δηλαδή, των ενδοθηλιακών και των κυττάρων της φλεγμονής. Οι Α.Π. δεν μπορούν να διαπεράσουν την κυτταρική μεμβράνη και ασκούν την δράση τους με την ενεργοποίηση δευτερευόντων μηνυμάτων, μετά την σύνδεσή τους σε ειδικούς υποδοχείς που υπάρχουν σε αυτήν. Mπορoύν να επηρεάζουν το ίδιο το κύτταρο που συνθέτει το βιομόριο (αυτοκρινική διέγερση), ή γειτονικά κύτταρα (παρακρινική διέγερση) (Giannobile1996, American Academy of Periodontology (position paper) 1996). Παρακάτω γίνεται ανάλυση των σημαντικότερων Α.Π. που παίζουν ρόλο στο φλεγμονώδη μηχανισμό αντίδρασης του περιρριζίου στις μηχανικές δυνάμεις. Ένας από αυτούς είναι ο ο τροποποιητικός αυξητικός παράγοντας β (TGF β), ο οποίος ανήκει στη μεγάλη υπεροικογένεια των μορφογόνων και παραγόντων διαφοροποίησης TGF-β. Αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες, που κωδικοποιούνται από πέντε διαφορετικά γονίδια. Ο TGF-β είναι ανενεργός και ενεργοποιείται μέσω πρωτεόλυσης σε χαμηλό ρΗ. Βρίσκεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις στα αιμοπετάλια και στο οστό. Ενισχύει τον πολλαπλασιασμό και την χημειοταξία των ινοβλαστών και αυξάνει την παραγωγή της εξωκυττάριας ουσίας. Από την άλλη πλευρά, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων και έχει πλειοτροπική δράση στους οστεοβλάστες μιας και διεγείρει την οστεόλυση, αλλά ταυτόχρονα προάγει και την οστεογένεση, παίζοντας κύριο ρόλο στον οστικό ανασχηματισμό (Giannobile1996, American Academy of Periodontology (position paper) 1996, Schwartz και συν. 1996, 1997). Oι Davidovitch και συν. το 1995 παρατήρησαν αύξηση στην παραγωγή του TGF β, σε κύτταρα του περιοδοντικού συνδέσμου και στους οστεοβλάστες σε γάτες, κατά τη διάρκεια ορθοδοντικής μετακίνησης, μία ώρα μετά την εφαρμογή των δυνάμεων. Από τα επτά μέλη που απαρτίζουν την οικογένεια του ινοβλαστικού αυξητικού παράγοντα (FGF), δύο είναι αυτά που έχουν μελετηθεί σε βάθος: ο βασικός (b-FGF) και ο όξινος (a-FGF) FGF. Αυτοί οι δύο, αν και είναι προϊόντα διαφορετικών γονιδίων, είναι όμοιοι στην δομή και τη λειτουργία. Είναι ισχυρά μιτογόνοι και χημειοτακτικοί παράγοντες για τα ενδοθηλιακά και για μια σειρά από μεσεγχυματικά κύτταρα, όπως τους ινοβλάστες, τους οστεοβλάστες, τα χονδροκύταρα, τις λείες μυϊκές ίνες και άλλα. Παράγονται από οστεοβλάστες και οστεοκύτταρα και αυξάνουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των αρχέγονων οστεογενετικών κυττάρων και τη σύνθεση των κολλαγονούχων και μη πρωτεϊνών του οστού (Giannobile1996, American Academy of Periodontology (position paper) 1996, Schwartz και συν. 1996, 1997, Sodek και McKee 2000).
Ένας ακόμη Α.Π., που συμμετέχει στο μηχανισμό αυτό είναι και ο Α.Π. προσομοιάζων την ινσουλίνη (Insulin–like growth factor, IGF). Υπάρχουν δύο μορφές, ο IGF–I και ο IGF–IΙ που έχουν κοινή δράση και είναι δομικά παρόμοιοι με την προϊνσουλίνη. Συντίθενται από ιστούς, όπως το ήπαρ, οι λείοι μύες και ο πλακούντας και μεταφέρονται στο πλάσμα συνδεδεμένοι με ειδικές συνδετικές πρωτεΐνες. Επίσης, τοπικά, παράγονται από τους οστεοβλάστες και τα μακροφάγα. Ενεργούν ως χημειοτακτικοί και μιτογόνοι παράγοντες για τους ινοβλάστες του περιρριζίου, διεγείρουν την οστεογένεση, προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την διαφοροποίηση και την σύνθεση του κολλαγόνου τύπου Ι (Giannobile1996, American Academy of Periodontology (position paper) 1996, Schwartz και συν. 1996, 1997).
Τέλος, ο αιμοπεταλιακός αυξητικός παράγοντας (PDGF) αρχικά απομονώθηκε από τα αιμοπετάλια, αλλά αργότερα αποδείχθηκε ότι συντίθεται από διάφορους τύπους κυττάρων, όπως οι οστεοβλάστες. Είναι ένα διμερές 30 Κda, προϊόν της έκφρασης δύο γονιδίων και υπάρχει σε τρεις ισοτύπους, PDGF ΑΑ, PDGF ΒΒ, PDGF ΑΒ ( Graves και συν. 1989, Rydziel και συν. 1992). Η επούλωση ενός τραύματος χαρακτηρίζεται από πρώιμη μετανάστευση στην περιοχή αιμοπεταλίων και λευκοκυττάρων και στη συνέχεια ινοβλαστών και ενδοθηλιακών κυττάρων. Αυτή η μετανάστευση προάγεται από τον PDGF που λειτουργεί χημειοτακτικά (Pierce και συν. 1991, Deuel και Kawahara 1991) και αποτελεί ένα μιτογόνο παράγοντα για τα μεσεγχυματικά κύτταρα (Ross και συν. 1974, Kohler και Lipton 1974). Πέρα από την έκφραση γονιδίων που λειτουργούν ως μιτογόνα σήματα, ο PDGF προάγει την μεταγραφή γονιδίων που κωδικοποιούν διάφορες κυτοκίνες όπως IL-6, TGF-β και M-CSF (Pierce και συν. 1989α, Pierce και συν. 1989β, Cochran και συν. 1983, Kohase και συν. 1987, Rollins και συν. 1988). Στο οστό, ο PDGF αυξάνει την σύνθεση του DNA καθώς επίσης την σύνθεση και την αναδόμηση κολλαγόνου (Canalis και συν. 1989, Centrella και συν. 1989, Hanks και συν. 1986, Piché και Graves 1989), προφανώς με το να αυξάνει την παραγωγή της κολλαγενάσης από τους οστεοβλάστες ή με το να μειώνει τη σύνθεση των αναστολέων της κολλαγενάσης.
Νευρογενής μηχανισμός αντίληψης των δυνάμεων από το περιρρίζιο
Σημαντικό ρόλο κατά την άσκηση των μηχανικών δυνάμεων έχουν τα στοιχεία του νευρικού συστήματος (νευρικά κύτταρα, νευρικές απολήξεις, νευροπεπτίδια), αφού μετέχουν στην ανάπτυξη των νευρογενών μηχανισμών αντίληψης των δυνάμεων από το περιρρίζιο.
Τα νευροπεπτίδια διακρίνονται σε πεπτίδια νευροδιαβιβαστές, πεπτίδια νευροτροποποιητές και πεπτίδια νευροορμόνες. Τα σημαντικότερα νευροπεπτίδια είναι η SP (substance P), το VIP (vasoactive intestinal polypeptide), η CGRP (calcitonic gene-related peptide) (Jacobsen και συν.1997). Τα νευροπεπτίδια αυτά βρίσκονται αποθηκευμένα στις τελικές νευρικές απολήξεις και είτε απελευθερώνονται εξωκυττάρια, είτε μετακινούνται προς τα κύτταρα του νευρικού γαγγλίου.
Η SP εμφανίζεται σε περιοχές τάσης και σε αρχικά στάδια εφαρμογής της δύναμης. Έτσι σε πρώιμα στάδια ορθοδοντικής μετακίνησης η SP προκαλεί αγγειοδιαστολή και αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα συμβάλλοντας έτσι στην αυξημένη αιματική ροή που συνοδεύει τη φλεγμονώδη απάντηση (Davidovitch 1995). Επώαση της με ανθρώπινους ινοβλάστες του περιρριζίου in vitro οδήγησε σε αύξηση του cAMP στα κύτταρα και της PGE2 στο θρεπτικό υλικό μέσα σε 1 λεπτό (Davidovitch και συν. 1988).
Ένα άλλο νευροπεπτίδιο είναι η CGRP. Φαίνεται να παρουσιάζεται σε περιοχές τάσης και σε αρχόμενες φάσεις εφαρμογής της δύναμης. Οι Kvinnsland και Kvinssland 1990, τοποθέτησαν CGRP στο περιοδόντιο και τον πολφό δοντιών κατά την διάρκεια ορθοδοντικής μετακίνησης σε γάτες. Ενώ αρχικά η CGRP ανιχνεύθηκε σε νεύρα γύρω από αιμοφόρα αγγεία , 3 μέρες μετά την έναρξη της μετακίνησης βρέθηκε στους ινοβλάστες σε περιοχές τάσης. Αντίθετα σε ανάλογη μελέτη σε περιοχές πίεσης και στον πολφό των δοντιών βρέθηκε το VIP (Saito και συν. 1990). Αυτό το πεπτίδιο που αποτελείται από 28 αμινοξέα βρέθηκε να είναι ένας σημαντικός παράγοντας οστικής απορρόφησης in vitro, με έναν μηχανισμό ανεξάρτητο της PGE2( Hοhman και συν. 1983).Βρέθηκε στις πλευρές , την κνήμη και την σπονδυλική στήλη χοίρων (Hohman και συν. 1986) και στο περιοδόντιο ποντικών κυρίως γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία( Harness και συν. 1989). Υψηλής συγγένειας υποδοχείς για το VIP έχουν βρεθεί σε μελέτες σχετιζόμενες με τα κύτταρα του ανθρώπινου οστεοσαρκώματος (Hohman και Tashjian 1984).
Έτσι οι νευροδιαβιβαστές όπως η SP,το VIP και η CGRP ίσως έχουν ένα διπλό ρόλο για το περιοδόντιο κατά την άσκηση των μηχανικών δυνάμεων. Από τη μια πλευρά αυτά τα σηματοδοτικά μόρια επιδρούν πάνω στα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών προάγοντας την αγγειοδιαστολή και διευκολύνοντας τη μετανάστευση των λευκοκυττάρων στον εξωαγγειακό χώρο. Από την άλλη πλευρά, μετά την απελευθέρωση τους από τις νευρικές απολήξεις συνδέονται με υποδοχείς διαφόρων κυττάρων στο περιοδόντιο, ρυθμίζοντας έτσι τη δράση τους.
Μοριακός μηχανισμός αντίληψης των μηχανικών δυνάμεων από το περιρρίζιο
Αν και οι παλιότερες μελέτες της επίδρασης των μηχανικών δυνάμεων στο περιοδόντιο επικεντρώθηκαν στο ρόλο των πιεζοηλεκτρικών φορτίσεων, στην αντίδραση των αγγείων, στις κυτοκίνες και στους άλλους μεσολαβητές της φλεγμονής, οι πιο πρόσφατες μελέτες ερευνούν την ικανότητα των ίδιων των κυττάρων του περιοδοντίου να απαντούν άμεσα στις μηχανικές δυνάμεις. Έτσι ενώ οι εφαρμοζόμενες δυνάμεις μπορεί να προκαλέσουν αντιδραστικές αλλαγές σε κύτταρα του περιοδοντίου εξαιτίας δευτερευόντων αγγειακών και φλεγμονωδών αντιδράσεων, σύγχρονα αποδεικτικά στοιχεία δείχνουν πως τα κύτταρα του περιοδοντίου διαθέτουν ένα μηχανισμό για να ανταποκρίνονται άμεσα σε μηχανικές δυνάμεις με ενεργοποίηση μιας ευρείας ποικιλίας μηχανοαισθητικών συστημάτων σηματοδότησης (signaling), συμπεριλαμβανομένων της αδενυλικής κυκλάσης, καναλιών ιόντων που ενεργοποιούνται από την πίεση και με αλλαγές της οργάνωσης του κυτταροσκελετού. Αυτές οι αλλαγές επιδρούν στην παραγωγή ενδοκυττάριων δευτερευόντων μηνυμάτων όπως του ασβεστίου, της 1,4,5-τριφωσφορικής ινοσιτόλης και της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης, όπως αναφέρεται αμέσως παρακάτω.
Η εφαρμογή μηχανικών δυνάμεων στο περιρρίζιο προκαλεί την παραγωγή ή ενεργοποίηση ενδοκυττάριων μορίων σήμανσης. Αυτά τα μόρια έχουν ως σκοπό την μετάδοση ερεθισμάτων από τον εξωκυττάριο στον ενδοκυττάριο χώρο και την προσαρμογή της συμπεριφοράς των κυττάρων με βάση τα εξωτερικά αυτά ερεθίσματα (Binderman 1984, Jones και συν. 1991, Jones & Scholübbers 1987). Οι κύριοι ˝διαβιβαστές˝ σε αυτή την διαδικασία είναι τα ιόντα ασβεστίου Ca++ (Jones και συν. 1991, Charles και συν. 1991, Watson 1991), το cAMP (Davidovitch και συν. 1984, Saito και συν. 1991, Scott και συν. 1994, Scott και συν. 1993 ), η τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) και η πρωτεϊνική κινάση (PKC) (Jones& Scholübbers 1987, Bourne και συν. 1989, Brighton και συν. 1991). Αυτά τα μόρια συμμετέχουν στους δύο κύριους δρόμους, της αδενυλικής κυκλάσης (cAMP) και της φωσφοινοσιτόλης (IP3), οι οποίοι σε συνδυασμό με ενδοκυττάρια ενεργοποίηση ενζύμων και φωσφορυλιώσεις πρωτεϊνών, μεταφράζουν τα εξωτερικά ερεθίσματα σε αλλαγή της κυτταρικής δραστηριότητας.
Όσον αφορά στο δρόμο της αδενυλικής κυκλάσης, το εξωκυττάριο ερέθισμα προκαλεί την σύνδεση διαμεμβρανικού υποδοχέα με ειδική πρωτεΐνη G. Υπάρχουν δύο ειδών πρωτεΐνες G στον δρόμο της αδενυλικής κυκλάσης που συνδέονται με υποδοχείς της μεμβράνης, οι διεγερτικές Gs και οι ανασταλτικές Gi. Αν ο υποδοχέας συνδεθεί με διεγερτική Gs πρωτεΐνη θα ενεργοποιηθεί το ένζυμο της μεμβράνης αδενυλική κυκλάση ACe, το οποίο θα παράγει cAMP από ATP. Αν όμως ο υποδοχέας συνδεθεί με Gi πρωτεΐνη θα προκαλέσει την μείωση της παραγωγής cAMP από ATP. Το cAMP είναι ένα σημαντικό μόριο, γιατί συμμετέχει σε αρκετούς ενδοκυττάριους μηχανισμούς, όπως αυτός της cAMP- πρωτεϊνικής κινάσης (cAMP-k*).Η ενεργοποιημένη cAMP-k* φωσφορυλιώνει μία σειρά πρωτεϊνών του κυττάρου.
Στον μηχανισμό της φωσφοινοσιτόλης τα εξωκυττάρια ερεθίσματα προκαλούν την σύνδεση διαμεμβρανικού υποδοχέα με ειδική G πρωτεΐνη (Gq). Το ενεργό τμήμα της G πρωτεΐνης ενεργοποιεί το ένζυμο φωσφολιπάση C (PLC). Η φωσφολιπάση καταλύει την διάσπαση της 4,5-διφωσφορικής φωσφοινοσιτόλης ΡΙΡ2 σε 1,4,5-τριφωσφορική ινοσιτόλη ΙΡ3 και διακυλγλυκερόλη DG. Η τριφωσφορική ινοσιτόλη ΙΡ3 προκαλεί την απελευθέρωση ενδοκυττάριων αποθεμάτων Ca++ ενώ η διακυλγλυκερόλη DG παραμένει στην μεμβράνη και ενεργοποιεί το ένζυμο πρωτεϊνική κινάση (PKC). Η ενεργοποιημένη PKC φωσφορυλιώνει μία σειρά πρωτεϊνών του κυττάρου.
Οι G πρωτεΐνες αποτελούνται από 3 υποομάδες (αβγ) από τις οποίες μόνο η α είναι ενεργή. Όταν ο υποδοχέας της μεμβράνης συνδεθεί με G πρωτεΐνη, η α υποομάδα αποσυνδέεται από το σύμπλεγμα των β-γ , για να ενεργοποιήσει τα ένζυμα αδενυλική κυκλάση (ACe) και φωσφολιπάση C (PLC) (Brighton και συν. 1991, Rubin & Hausman 1988). Οι G πρωτεΐνες έχουν την ιδιότητα να δεσμεύουν GTP απελευθερώνοντας GDP όταν συνδεθούν με τον υποδοχέα της μεμβράνης.
Υπάρχουν σήμερα δύο μοντέλα σύνδεσης του υποδοχέα της G πρωτεΐνης με το ενδοκυττάριο ένζυμο: αυτό που υποστηρίζει ότι η σύνδεση προϋπάρχει του εξωτερικού ερεθίσματος και αυτό που υποστηρίζει ότι η σύνδεση δημιουργείται μετά την επίδραση του εξωτερικού μηνύματος (Livitzki & Bar-Sinai 1991). Η ενεργοποίηση της αδενυλοκυκλάσης AC και η παραγωγή cAMP φαίνεται να ακολουθούν το δεύτερο μοντέλο. Μετά την επίδραση του εξωτερικού ερεθίσματος αυξάνεται η συγγένεια του υποδοχέα για το καταλυτικό ένζυμο. Η μεμβράνη που βρίσκεται σε μία κατάσταση ρευστότητας, επιτρέπει την πλάγια μετακίνηση υποδοχέων και ενζύμων, και φυσικά την αλληλεπίδρασή τους. Έτσι η πρόσκρουση υποδοχέων, G πρωτεϊνών και αδενυλκυκλάσης οδηγεί στη σύζευξη του ενζύμου με το σύμπλοκο του υποδοχέα και στην ενεργοποίησή της AC , με συνακόλουθο σχηματισμό cAMP (Gross & Lohse 1991). Η ικανότητα διάχυσης των υποδοχέων μέσα στην κυτταρική μεμβράνη είναι πολύ αργή και η σύνδεση Gs – υποδοχέα καθυστερεί, μειώνοντας την καταλυτική δράση της Gs. Έτσι το cAMP δρά σαν ‘καθυστερημένο σήμα’ μετάδοσης του ερεθίσματος (Carvalho και συν. 1996).
Από τους δύο δρόμους που αναφέρθηκαν παραπάνω, φαίνεται ότι αυτός της ινοσιτόλης είναι ο πρώτος που ενεργοποιείται, δευτερόλεπτα μετά την άσκηση τάσης πάνω στον ιστό (Jones και συν. 1991, Jones & Scholübbers 1987, Brighton και συν. 1992) . Η τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) έχει βρεθεί ότι αυξάνεται μέσα σε 1 λεπτό και η πρωτεϊνική κινάση C (PKC) σε πέντε λεπτά (Carvalho και συν. 1996, Sandy & Farndale 1991). Τα δύο αυτά μόρια δρουν συνεργικά, πολλαπλασιάζοντας την κυτταρική αντίδραση (Morgan 1989). Από την άλλη πλευρά, στον δρόμο της αδενυλικής κυκλάσης έχει βρεθεί ότι η παραγωγή cAMP στους οστεοβλάστες φτάνει στα ανώτερα επίπεδα 10 λεπτά μετά την αύξηση της πίεσης. Δεν αποκλείεται πάντως η εφαρμογή μηχανικής τάσης στους οστεοβλάστες να αυξάνει την ικανότητα πλάγιας διάχυσης μέσα στην μεμβράνη των υποδοχέων και των πρωτεϊνών (Τρακατέλλης 1997).
Σχεδόν όλα τα κύτταρα περιέχουν πρωτεϊνοκινάσες που ενεργοποιούνται από το cAMP. Σε απουσία του cAMP οι καταλυτικές και οι ρυθμιστικές υποομάδες των ενζύμων σχηματίζουν ανενεργά συμπλέγματα. Το cAMP είναι αλλοστερικός τροποποιητής των ενζύμων και συνδέεται με τις ρυθμιστικές υποομάδες τους. Η σύνδεση αυτή προκαλεί τη διάσταση των συμπλεγμάτων. Οι ελεύθερες καταλυτικές υποομάδες είναι ενεργές ενζυμικά (Τρακατέλλης 1997).
Στην μετάδοση των δευτερευόντων μηνυμάτων, τα παράγωγα του αραχιδονικού οξέως όπως οι προσταγλαδίνες PGs και οι ορμόνες όπως η παραθορμόνη PTH, έχουν την ικανότητα να αυξάνουν την κυτταρική αντίδραση (Carvalho και συν. 1996, Reich & Frangos 1991, Steiner 1970). Έχει βρεθεί ότι οι οστεοβλάστες έχουν υποδοχείς στην μεμβράνη για την απ’ ευθείας σύνδεση G πρωτεϊνών και παραθορμόνης , που διεγείρει την έκκριση τόσο cAMP όσο και IP3 (Fujimori et al 1992). Η παραθορμόνη έχει αποδειχθεί επιπλέον να αυξάνει τα επίπεδα Ca++ στο εσωτερικό του κυττάρου. Αναστολή της δράσης της ΡΤΗ προκαλεί ο TNF-α και η IL-4. Η επίδραση της PGΕ2 έχει βρεθεί να είναι παρόμοια με της παραθορμόνης, τόσο στο δρόμο της αδενυλικής κυκλάσης όσο και της φωσφοινοσιτόλης (Farndale και συν. 1988).
Η άσκηση τάσης στο περιρρίζιο προκαλεί παραμόρφωση της κυτταρικής μεμβράνης και αλλαγή του σχήματος του κυττάρου (Sandy και συν. 1993). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αναδιοργάνωση του σκελετού ακτίνης στο κυτταρόπλασμα (Ben-Ze’ev 1991, Buckley και συν. 1988, Gingell & Owens 1992, Pender & McCulloch 1991). Η ακτίνη στο εσωτερικό του κυττάρου βρίσκεται σε δυναμική ισορροπία μεταξύ της μονομερούς μορφής, και της πολυμερούς. Η πολυμερής μορφή σχηματίζει το δίκτυο από δεσμίδες νηματίων ακτίνης, που απαρτίζουν τον σκελετό του κυττάρου. Η αντίδραση πολυμερισμού απαιτεί ATP, Mg, και ελαφρά όξινο pH. Τα μονομερή της ακτίνης προστίθενται και αποκόβονται από τα άκρα των νηματίων, σε μία διαδικασία που απαιτεί την καταλυτική δράση μίας σειράς ενζύμων και την παρουσία Ca++ (Garrant 2003).
Οι οστεοβλάστες και οι ινοβλάστες προσκολλώνται στο εξωκυττάριο υπόστρωμα με την μεσολάβηση υποδοχέων της μεμβράνης, οι κυριότεροι από τους οποίους είναι οι ιντεγκρίνες. Η σύνδεση γίνεται με μόρια της θεμέλιας ουσίας όπως το κολλαγόνο, η λαμινίνη, η φιμπρονεκτίνη και η βιτρονεκτίνη, και παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην οργάνωση της εξωκυττάριας ουσίας και στην ρύθμιση της συμπεριφοράς των κυττάρων. Με την σύνδεση που επιτυγχάνουν οι υποδοχείς της μεμβράνης, ερεθίσματα από το εξωτερικό περιβάλλον του κυττάρου μεταφέρονται μέσω των πρωτεϊνών της θεμέλιας ουσίας στον κυτταροσκελετό (Hynes 1992). Οι ιντεγκρίνες παίζουν κεντρικό ρόλο στην μετανάστευση των λευκοκυττάρων, των επιθηλιακών κυττάρων και των ινοβλαστών , όσο και στην αλληλεπίδραση των Τ κυττάρων και των μακροφάγων και στην δημιουργία θρόμβου, και εκφράζονται σε υψηλά ποσοστά σε κύτταρα που συμμετέχουν σε επούλωση.
Οι ιντεγκρίνες είναι διμερή μόρια, που αποτελούνται από α και β υποομάδες. Έχουν βρεθεί 14 α και 8 β υποομάδες, συνδυασμοί των οποίων δημιουργούν υποδοχείς που εξυπηρετούν την προσκόλληση διαφορετικών υποστρωμάτων σε διαφορετικά κύτταρα (Clover και συν. 1992). Κάθε υποομάδα του υποδοχέα αποτελείται από ένα μεγάλο εξωκυττάριο τμήμα, την διαμεμβρανική περιοχή και ένα μικρό κυτταροπλασματικό τμήμα (Gailit και συν. 1993). Το ενδοκυττάριο τμήμα έχει την ικανότητα να συνδέεται με αρκετές πρωτεΐνες του κυττάρου (Hynes 1992, Burridge και συν. 1988). Ο τρόπος σύνδεσης των ιντεγκρινών με το εξωκυττάριο υπόστρωμα καθορίζει την λειτουργία του κυττάρου (Horton & Davies 1989, Horton και συν. 1991). Επομένως οι ιντεγκρίνες συμμετέχουν στην αλλαγή της μορφής του κυττάρου, ως απάντηση στην μετάδοση του μηνύματος που προκαλεί η εφαρμογή τάσης στο κύτταρο.
Η εφαρμογή τάσης έχει βρεθεί ότι προκαλεί αύξηση της σύνθεσης και ανακατανομή των υποομάδων α και β στην κυτταρική μεμβράνη (Carvalho και συν. 1996, Carvalho και συν. 1994). Αυτό προκαλεί αλλαγή του φαινότυπου στο κύτταρο (Milam και συν. 1991). Είναι επίσης πιθανό οι αλλαγές που συμβαίνουν στις εξωκυττάριες συνθήκες να προκαλούν διαφοροποίηση της ειδίκευσης και της λειτουργίας των υποδοχέων (Cress και συν. 1990). Ο μηχανισμός με τον οποίο συμβαίνουν οι μεταβολές στις ιντεγκρίνες δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Το αποτέλεσμα πάντως είναι η μηχανική ενεργοποίηση των υποδοχέων να οδηγεί σε βιοχημική ενεργοποίηση των G πρωτεϊνών και στη φωσφορυλίωση των ενδοκυττάριων συστημάτων.
Εκτός από τις ιντεγκρίνες, άλλοι γνωστοί κυτταρικοί υποδοχείς είναι οι καδερίνες (οι οποίες μαζί με τις ιντεγκρίνες ανήκουν στις διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες προσκόλλησης), η περιοχή σύνδεσης της IgG με τον συγγενικό Fc υποδοχέα, τα συμπλέγματα των CD44 και CD45 γλυκοπρωτεϊνών, οι Na+/K+ ATPάσες, κάποιοι υποδοχείς αυξητικών παραγόντων, η γλυκοπρωτεΐνη 1b/9, κ.α (Stossel 1993).
Οι υποδοχείς που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη και κυρίως οι ιντεγκρίνες, διαμορφώνουν το φυσικό σύνδεσμο ανάμεσα στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και τις πρωτεϊνες του κυτταροσκελετού. Ο σύνδεσμος αυτός, συμβάλλει στις δομικές και βιοχημικές αλλαγές που υφίσταται το κύτταρο που δέχεται την εφαρμοζόμενη δύναμη (Beckerle και Yeh 1990, Bodary και McLean 1992, Hynes 1992, Otey και συν. 1990). Οι αλληλεπιδράσεις των ιντεγκρινών και του κυτταροσκελετού παρέχουν τον μηχανισμό μεταφοράς και ερμηνείας του μηχανικού ερεθίσματος στις διαδικασίες της κυτταρικής διαφοροποίησης (Akiyama και συν. 1989, Milam και συν. 1989).
Υποστηρίζεται, ότι οι πρωτεϊνες του κυτταροσκελετού είναι τα καταλληλότερα στοιχεία του κυττάρου, που μπορούν να ανιχνεύσουν τις δυνάμεις που εφαρμόζονται πάνω στα κύτταρα (Carvalho και συν. 1994, Sandy και συν. 1993, Scott και συν. 1994, Scott και συν. 1993). Η κυριότερη από αυτές τις πρωτεϊνες είναι η ακτίνη, η οποία έχει δείξει ότι αλλάζει συμπεριφορά εντός των ινοβλαστών, όταν οι τελευταίοι υπόκεινται σε κάποια μηχανική πίεση (Carvalho και συν. 1993, Pender και McCulloch 1991, Scott και συν. 1994). Τα μικροϊνίδια της ακτίνης καταλήγουν σε ειδικές θέσεις της κυτταρικής μεμβράνης, που ονομάζονται εστιακές προσκολλήσεις (focal adhesions), στις οποίες οι κυριότερες πρωτεϊνες είναι η ταλίνη και η βινκουλίνη (Beckerle και Yeh 1990, Burridge, και συν. 1998). Έτσι, η εφαρμογή μιας δύναμης προκαλεί παραμόρφωση της κυτταρικής μεμβράνης και ενεργοποίηση των υποδοχέων της ιντεγκρίνης, οι οποίοι με τη σειρά τους μεταφέρουν το μηχανικό ερέθισμα, μέσω της παραμόρφωσής τους, στις εστιακές προσκολλήσεις (ταλίνη,βινκουλίνη). Οι τελευταίες μεταφέρουν το ερέθισμα στα ινίδια ακτίνης, που όπως αναφέρθηκε παραπάνω, είναι συνδεδεμένα με τις εστιακές προσκολλήσεις. Με τον τρόπο αυτό, το μηχανικό ερέθισμα μεταφέρεται από την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία εντός του κυτταρικού σκελετού (Beckerle και Yeh 1990, Burridge, και συν. 1998). Στο μηχανισμό αυτό συμμετέχει και η πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης, η οποία παίρνει μέρος στη φωσφορυλίωση ειδικών κυτταρικών πρωτεϊνών, όπως η τενσίνη, η οποία συνδέεται εντός του κυτταρικού σκελετού με την ακτίνη.
Στο σημείο αυτό πρέπει να αναφέρουμε ότι η σχέση των ινιδίων ακτίνης και των εστιακών προσκολλήσεων, καθώς επίσης και των ιντεγκρινών είναι μια δυναμική σχέση. Οι πρωτεϊνες των εστιακών προσκολλήσεων αλλάζουν την κατανομή τους και τη σύνθεσή τους όταν υπόκεινται σε κάποιο μηχανικό ερέθισμα (Stossel 1993). Σύμφωνα με τους Haskin και Cameron, οι κυτταρικές αλλαγές που γίνονται στα ινίδια της ακτίνης, με τον αποπολυμερισμό αυτών, κάτω από την εφαρμογή μηχανικού ερεθίσματος, έχει ως αποτέλεσμα τη διατάραξη και πιθανότατα τη λύση του συμπλέγματος ιντεγκρινών-κυτταρικού σκελετού (Haskin και Cameron 1993). Με τον τρόπο αυτό εξηγείται η αύξηση της σύνθεσης των υποδοχέων και των εστιακών προσκολλήσεων μετά από εφαρμογή δυνάμεων, ως αποτέλεσμα αντίδρασης του κυττάρου στην διατάραξη του παραπάνω συμπλέγματος (Brunette 1984, Ingber 1993).
Οι υποδοχείς της ιντεγκρίνης, έχουν αναγνωρισθεί ως μεταφορείς βιοχημικών σημάτων (Bodary και McLean 1992, Ingber 1993, Juliano και Haskill 1993, Kornberg 1991). Υφίστανται τροποποιήσεις που ενεργοποιούν συγκεκριμένα ένζυμα της κυτταρικής μεμβράνης, τα οποία με τη σειρά τους ενεργοποιούν τον κύκλο της φωσφοινοσιτόλης, όπως αναφέρθηκε και παραπάνω. Αυτό οδηγεί στην αναπαραγωγή του σήματος (Koch 1991). Στην πραγματικότητα, η φωσφορυλίωση αποτελεί το πρώτο βήμα στη διαδικασία της μεταφοράς του σήματος, που παράγεται από την εφαρμογή του μηχανικού ερεθίσματος (Gingell και Owens 1992).
Επίδραση της μηχανικής διέγερσης στην έκφραση των γονιδίων
Η μηχανική διέγερση είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση της έκφρασης των γονιδίων, που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση των υποδοχέων της ιντεγκρίνης. Έρευνα που μελέτησε την επίδραση της μηχανικής διέγερσης στα οστικά κύτταρα, έδειξε αύξηση των επιπέδων του mRNA των β1 υπομονάδων της ιντεγκρίνης, η οποία ήταν ειδική για τις υπομονάδες αυτές, αφού τα επίπεδα mRNA των αν υποδοχέων παρέμειναν αμετάβλητα (Carvalho και συν. 1993).
Το ερώτημα που εύλογα εγείρεται από το παραπάνω παράδειγμα, είναι με ποιο τρόπο τα μηνύματα που παράγονται από τα μηχανικά ερεθίσματα διεγείρουν τη μεταγραφή των γονιδίων. Είδαμε πιο πάνω, ότι η μηχανική διέγερση προκαλεί αποδιοργάνωση της κυτταρικής μεμβράνης και ενεργοποίηση των υποδοχέων της ιντεγκρίνης. Ακολούθως, η συμμετοχή των δομικών πρωτεϊνών και η φωσφορυλίωση που λαμβάνει χώρα κατά τη μεταφορά του μηνύματος εντός του κυτταρικού σκελετού, συμμετέχουν εν μέρει στη μεταφορά του μηνύματος αυτού στον πυρήνα του κυττάρου. Οι ενεργοποιημένες πρωτεϊνική κινάση C και αυτή της τυροσίνης διεγείρουν τους μηχανικούς υποδοχείς που βρίσκονται είτε ελεύθεροι εντός του κυτταροσκελετού, είτε στον πυρήνα του κυττάρου. Αν οι τελευταίοι διεγερθούν στο κυτταρόπλασμα, τότε μεταφέρονται μέσα στον πυρήνα και συνδέονται με τα λεγόμενα αντιδραστικά στοιχεία (responsive elements), που αποτελούν ειδικές περιοχές του DNA, με συγκεκριμένη αλληλουχία βάσεων, που βρίσκονται στην περιοχή του DNA, που ονομάζεται προαγωγός (promoter regions). Τα παραπάνω στοιχεία έχουν την ικανότητα να ενώνονται με πρωτεϊνικούς υποδοχείς, που καλούνται μεταγραφικοί παράγοντες (transcription factors). Η σύνδεση αυτή μπορεί να αυξήσει ή να καταστείλει τη μεταγραφή ενός γονιδίου, οδηγώντας, με τον τρόπο αυτό, στην απάντηση του κυττάρου στη μηχανική διέγερση, μεταβάλλοντας το επίπεδο των mRNA για τη σύνθεση των πρωτεϊνών. Στην όλη διαδικασία η φωσφορυλίωση παίζει σημαντικό ρόλο, αφού α) ενεργοποιεί τους μεταγραφικούς παράγοντες που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα να μεταναστεύσουν στον πυρήνα, β) ρυθμίζει τη σύνδεση του DNA, είτε διεγερτικά, είτε ανασταλτικά και γ) ρυθμίζει την ενεργοποίηση των γονιδίων, είτε διεγερτικά, είτε ανασταλτικά (Bohman 1990, Freed και συν. 1989, Hsieh και συν. 1991). Έτσι, σε μακρομοριακό επίπεδο, η έκφραση των γονιδίων, ως απάντηση στην εφαρμογή δυνάμεων, έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της σύνθεσης του κολλαγόνου, της φιμπρονεκτίνης και των προφλεγμονωδών κυτοκινών (Saito και συν. 1991, Howard και συν. 1998).
Πάντως, ο συγκεκριμένος μηχανισμός αποτελεί μια από τις πρώτες ενδείξεις ότι οι πληροφορίες που υπάρχουν στο κύτταρο για την ανταπόκρισή του στις μηχανικές διεγέρσεις βρίσκονται σε γενετικό επίπεδο. Απαιτούνται, όμως, πιο εκτεταμένες μελέτες, για να εξακριβωθεί ο ρόλος και η εξάρτηση της ενεργοποίησης των πρωτεϊνικών κινασών από τις μηχανικές διεγέρσεις στους γενετικούς μηχανισμούς. Παλαιότερα είχε προταθεί ότι η αλλαγή του σχήματος του κυττάρου και οι μορφογενετικές αλλαγές που υφίσταται το κυτταρόπλασμα, από την επίδραση των δυνάμεων, καθορίζουν την έκφραση των γονιδίων (Wang και συν. 1993). Ο μηχανισμός αυτός φαίνεται ότι υποχωρεί, δίνοντας τη θέση του σε εκείνον που περιγράψαμε πιο πάνω, δηλαδή, μεταφοράς των μηχανικών διεγέρσεων, από την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία στον πυρήνα του κυττάρου, μέσω μοριακών μηνυμάτων.
Οι παλαιότερες μελέτες για το μηχανισμό της μεταφοράς των φυσικών δυνάμεων στους περιοδοντικούς ιστούς, κατά τη διάρκεια της μάσησης, της ομιλίας, των παραλειτουργικών συνηθειών και των ορθοδοντικών μετακινήσεων των δοντιών είχαν επικεντρωθεί στο ρόλο της διέγερσης των ελεύθερων νευρικών απολήξεων, στον τραυματισμό των αγγείων και την εξαγγείωση των αμυντικών κυττάρων και στις κυτοκίνες και τους άλλους προφλεγμονώδεις παράγοντες, ως απάντηση των κυττάρων του περιρριζίου στις μηχανικές δυνάμεις. Οι νεότερες,όμως, μελέτες έδειξαν ότι τα ίδια τα κύτταρα του περιρριζίου (οι μελέτες έχουν επικεντρωθεί κυρίως στους ινοβλάστες και τους οστεοβλάστες) έχουν την ικανότητα να αντιλαμβάνονται μόνα τους, απ’ευθείας, τις εξωτερικές δυνάμεις και να αντιδρούν σε αυτές.
Στη βιβλιογραφική αυτή ανασκόπηση περιγράφτηκε ο μοριακός μηχανισμός αντίληψης και αντίδρασης των κυττάρων στις εξωτερικές δυνάμεις. Οι δυνάμεις αυτές προκαλούν αλλαγές στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και αυτή με τη σειρά της, μέσω της φιμπρονεκτίνης ενεργοποιεί τους υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης, δηλαδή τις ιντεγκρίνες. Οι ιντεγκρίνες μεταβιβάζουν το ερέθισμα στις εστιακές προσκολλήσεις και μέσω αυτών φθάνουν στα ινίδια ακτίνης. Έτσι, το μηχανικό ερέθισμα μεταφέρεται εντός του κυττάρου μέσω μιας σειράς μοριακών μηνυμάτων. Στην όλη διαδικασία σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν οι πρωτεϊνικές κινάσες και το φαινόμενο της φωσφορυλίωσης, τα οποία αντικατοπτρίζουν την ενεργοποίηση του κυττάρου. Οι μηχανισμοί αυτοί οδηγούν στην κινητοποίηση του πυρήνα, κυρίως, μέσω της ενεργοποίησης του μεταγραφικού παράγοντα, ο οποίος θα ενωθεί με την ειδική αλληλουχία του DNA (promoter region) και θα διεγείρει, με τον τρόπο αυτό, τη μεταγραφή των γονιδίων, της συγκεκριμένης περιοχής του DNA. Με άλλα λόγια, υποστηρίζεται ότι οι πληροφορίες, οι οποίες είναι απαραίτητες για την ανταπόκριση των κυττάρων στις δυνάμεις, είτε αυτές είναι δυνάμεις τάσης ή πίεσης, βρίσκονται εντός του πυρήνα του κυττάρου με τη μορφή αλληλουχιών DNA, οι οποίες μπορεί να διεγείρουν, ή να καταστείλουν την γονιδιακή έκφραση, ως απάντηση στα μηχανικά ερεθίσματα κάθε είδους. Σε μακρομοριακό επίπεδο, αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αντίδραση του κυττάρου στις εξωτερικές δυνάμεις, με την αποσύνθεση, την παραγωγή κολλαγόνου, την παραγωγή κυτοκινών και άλλων παραγόντων της φλεγμονής, που η δράση τους σε μακρομοριακό επίπεδο ξεφεύγει από τους σκοπούς της βιβλιογραφικής αυτής ανασκόπησης.
Από όλα τα παραπάνω στοιχεία, οδηγούμαστε στο συμπέρασμα, ότι τα κύτταρα του περιρριζίου και ιδίως οι ινοβλάστες και οι οστεοβλάστες, τα οποία είναι και αυτά που έχουν μελετηθεί περισσότερο από το σύνολο των κυττάρων του περιρριζίου, διαθέτουν τους κατάλληλους μηχανισμούς για να αντιλαμβάνονται τις εφαρμοζόμενες δυνάμεις και να αντιδρούν σε αυτές, με κύριο στόχο τη διατήρηση του εύρους του περιοδοντικού συνδέσμου και κυρίως της ζωτικότητας των κυττάρων, που υπάρχουν σε αυτό. Στην περίπτωση του περιρριζίου και του φατνιακού οστού όλοι αυτοί οι μοριακοί μηχανισμοί που περιγράφτηκαν έχουν ένα σημαντικό επακόλουθο: ο περιοδοντικός σύνδεσμος αποτελεί την απόλυτη προαπαίτηση για τον ανασχηματισμό του οστού, όταν εφαρμόζονται εξωτερικές δυνάμεις στο δόντι, δηλαδή παίζει μείζονα ρόλο στη διατήρηση της ομοιοστασίας του οστού.
-Akiyama SK, Negata K, Yamada KM. Cell surface receptors for extracellular matrix components. Biochim Biophys Acta 1989;1031: 91-110.
-Alhashimi N, Frithiof L, Brudvik P, Bakheit M. Orthodontic movement and de novo synthesis of proinflammatory cytocines. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2001;119:307-12
-Alhashimi N, Frithiof L, Brudvik P, Bakheit M. Orthodontic movement induces high numbers of cells expressing interferon γ at mRNA and protein levels. J Interferon Cytokine Res 2000;20:7-12
– American Academy of Periodontology: The potential role of growth and differentiation factors in periodontal regeneration (position paper). J Periodontol 1996; 67: 545-553
-Attal U, Blaushild N, Brin I, Steigman S. Histomorphometric study of the periodontal vasculature during and after experimental tipping of the rat incisor. Arch Oral Biol 2001;46:891- 900.
-Baggiolini, M., Schnyder, J., and Bretz, U.: Lysosomal enzymes and neutral proteinases as mediators of inflammation. In Advances in inflammation research, Vol. 1. New York, 1979, Raven Press, vol. 1, p. 263.
-Beckerle MC, Yeh RK. Talin: role at sites of cell-substratum adhesion. Cell Motil Cytoskeleton 1990;16: 7-13.
-Ben-Ze’ev A. Animal shape changes and gene expression. Bioassays 1991;13:207-211
-Biancu S., Ericsson I., Lindhe J. Periodontal ligament tissue reactions to trauma and gingival inflammation. An experimental study in the beagle dog. J Clin Periodontol 1995;22: 772-779.
-Binderman I. Biochemical pathways involved in the translation of physical stimulus into biological message. Calcif Tissue Int 1984;36:82-85
-Bodary SC, McLean JW. The integrin beta 1 subunit associates with the vitronectin receptor alpha v to form a novel vitronectin receptor in a human embryonic cell line. J Biol Chem 1992;265: 5938-5941.
-Bohman D. Transcription factor phosphorylation: a link between signal transduction and the regulation of gene expression. Cancer Cells 1990;2: 337-343.
-Bourne H, Cohen P, Hardie G, et al. Cell signaling. In: Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Molecular Biology of the Cell, ed 2. New York: Garland, 1989
-Brighton CT, Sennet BJ, Farmer JC, et al. The inositol phosphate pathway as a mediator in the proliferative response of rat calvarial bone cells to cyclic biaxial mechanical strain. J Orthop Res 1992;10:385-393
-Brighton CT, Strattford B, Gross SB, et al. The proliferative and synthetic response of isolated calvarial bone cells of rats to cyclic biaxial mechanical strain. J Bone Joint Surg 1991;73:320-331
-Brunette DM. Mechanical stretching increases the number of epithelial cells synthesizing DNA in culture. J Cell Sci 1984;69: 35-45.
-Buckley MJ, Banes AJ, Levin LG, et al. Osteoblasts increase their rate of division and align in response to cyclic mechanical tension in vitro. Bone Miner 1988;4;225-236
-Burridge K, Fath K, Kelly T, et al. Focal adhesions: transmembrane junctions between the extracellular matrix and the cytoskeleton. Annu Rev Cell Biol 1988;4:487-525
-Burridge K, Fath K, Kelly T, et al. Focal adhesions: transmembrane juctions between the extracellular matrix and the cytoskeleton. Annu Rev Cell Biol 1998;4: 487-525.
-Canalis E, Mc Carthy TL and Centrella M(1989) Effects of platelet-derived growth factor on bone formation in vitro. J Cell Physiol 140, 530-537
-Carvalho RS, Scott JE, Suga DM, et al. Stimulation of signal transduction pathways in osteoblasts by mechanical strain is potentiated by parathyroid hormone. J Bone Miner Res 1994;7: 999-1011.
-Carvalho RS, Scott JE, Yen EHK. Mechanical stimulation alters the synthesis and distribution of integrin subunits and cytoskeletal proteins in human osteosarcoma cells. Rev Esp Orthod 1996;26:81-93
-Carvalho RS, Scott JE, Yen EHK. Selective expression of Β1 and av integrin subunits mRNA in mechanically stimulated human osteosarcoma TE-85 cells(submitted).
-Centrella M, Mc Carthy TL and Canalis E(1989) Platelet-derived growth factor enhances deoxyribonucleic acid and collagen synthesis in osteoblasts-enriched cultures from fetal rat parietal bone. Endocrinology 125, 13-19
-Charles AC, Merril JE, Dirksen ER, et al. Intracellular signaling in glial cells: calcium waves and oscillations in response to mechanical stimulation and glutamate. Neuron 1991;6:983-992
-Chumbley AB, Tuncay OC. The effect of indomethacin (as aspirin-like drug) on the rate of orthodontic tooth movement. Am J Orthod 1986;89:312-4
-Clover J, Dodds RA, Gowen M. Integrin subunit expression by human osteoblasts and osteoclasts in situ and in culture. J Cell Sci 1992;103:267-271
-Cochran BH, Reffel AC and Stiles CD (1983) Molecular clioning of gene sequences regulated by platelet-derived growth factor. Cell 33,939-947
-Collet ASR, Stewart AG. Eicosanoids: physiology update and orthodontic implications. Aust Orthod J 1991;12:116-123
-Collins JL, Daniel JW, Cederquist R, et al. The role of leukotrienes in force-induced bone development. J Dent Res 1987;66:328-333
-Coolidge ED (1938) Traumatic and functional injuries occurring in the supporting tissues of human teeth. J Am Dent Assoc 25, 343-357.
-Cress AE, Majda JA, Glass JR, et al. Alteration of cellular adhesion by heat shock. Exp Cell Res 1990;190:40-46
-Davidovitch Z, Nicolay OF, Ngan PW, Shanfeld JL. Neurotransmitters, cytocines and the control of alviolar bone remodeling in orthodontics. Dent Clin North Am 1988;32:411-35
-Davidovitch Z, Shanfeld J, Montgomery E, et al. Biochemical mediators of the effect of mechanical forces and electric currents in mineralized tissues. Calcif Tissue Int 1984;36:86-97
-Davidovitch Z. Cell biology associated with orthodontic tooth movement. In: Berkovitz BB, Moxham BJ, Newman HN, editors. The periodontical ligament in health and disease. St Louis: Mosby; 1995
-Davidovitch Z. Tooth movement. Crit Rev Oral Biol Oral Med 1991;2:411-450
-Deuel TF and Kawahara RS (1991) Growth factors and wound healing: platelet-derived growth factor as a model cytokine. Annu Rev Med 42, 567-584
-Farndale RJ, Sandy JR, Atkinson SJ, et al. Parathyroid hormone and prostaglandin E2 stimulate both inositol phosphates and cyclic AMP accumulation in mouse osteoblasts cultures. Biochem J 1988;79:230-239
-Freed E, Gailit J, van der Geer, et al. A novel integrin B subunit is associated with the vitronectin receptor a subunit (av) in a human osteosarcoma cell line and is a substrate for protein Kinase C. EMBO J 1989;8: 2955-2965.
-Fujimori A, Cheng S, Avioli LV, et al. Structure-function relationship of parathyroid hormone: activation of phospholipase-C, protein kinase-A and –C in osteosarcoma cells. Endocrinology 1992;130:29-36
-Garrant TH: Oral cells and tissues. Quintessence publ. Co. 2003, 169-171
-Gailit J, Colflesh D, Rabner L, et al. Redistribution and disfynction of integrins in cultered renal epithelial cells exposed to oxidative stress. Am Physiol Soc 1993;263:149-157
-Gianelly AA, Goldman HM: Biologic basis of orthodontics, Philadelphia, 1971, Lea & Febiger.
-Giannobile WV: Periodontal tissue engineering by growth factors. Bone 1996; 19 (suppl.): 23s-37s.
-Gingell D, Owens N. How do cells sense and respond to adhesive contacts. Diffusion-trapping of laterally mobile membrane proteins at maturing adhesions may initiate signals leading to local cytoskeletal assembly response and lamella formation. J Cell Sci 1992;101: 255-266.
-Globus KB, Plouet J, Gospodarowicz D. Cultured bovine bone cells synthesize basic fibroblast growth factor and store it in extracellular matrix. Endocrinology 1989;250:619-21
-Goldring, S. R., Dayer, J. M., and Krane, S.: Regulation of hormone induced CAMP response to PTH, and prostaglandin E2 in cells cultured from human giant cell tumors of bone, Calcif. Tissue Int. 29: 193-200, 1979.
-Graber, T. M., and Swain, B. F.: Current orthodontic concepts and techniques, ed. 2, Philadelphia, 1975, W. B. Saunders Company.
-Graves DT, Valentin-Opran A, Delgado R, Valente AJ, Mundy G and Piché J (1989) The potential role of platelet-derived growth factor as an autocrine or paracrine factor for human bone cells. Tissue Res 23, 209-218
-Gross W, Lohse MJ. Mechanism of activation of A2 adenosine receptors, II. A restricted collision-coupling model of receptor-effector interaction. Mol Pharmacol 1991;39:524-530
-Hanks CT, Kim JS and Edwards CA(1986) Growth control of cultured rat calvarium cells by platelet-derived growth factor.J Oral Pathol 15,476-483
-Harell A, Dekel S, Bindermen I. Biochemical effect of mechanical stress on cultured bone cells. Calcif Tissue Res 1977;22(Suppl):202-7
-Harness MS(1989) Vasoactive intestinal peptide –like immunoreactivity in rodents taste cells. Neuroscience 33, 411-419
-Haskin C, Cameron I. Physiological levels of hydrostatic pressure alter morphology and organization of cytoskeletal and adhesion proteins in MG-63 osteosarcoma cells. Biochem Cell Biol 1993;71: 27-35.
-Hohmann EL and Tashjian AH Jr(1984) Functional receptors for vasoactive intestinal peptide of human osteosarcoma cells. Endocrinology 114,1321-1327
-Hohmann EL, Elde RP, Pysany JA,Einzing S and Gebhard RL(1986)Innervation of periosteum and bone by sympathetic vasoactive intestinal peptide-containing nerve fibers. Science 232, 868-871
-Hohmann EL, Levine L and Tashjian AH Jr(1983) Vasoactive intestinal peptide stimulates bone resorption via cyclic adenosine 3,5-monophosphate-dependent mechanism. Endocrinology 112,1233-1239
-Horton MA, Davies J. Perspectives: adhesion receptors in bone. J Bone Miner Res 1989;4:803-807
-Horton MA, Taylor ML, Arnett TR, et al. Arg-Gly-Asp (RGD) peptides and the anti vitronectin receptor antibody 23C6 inhibit dentine bone resorption and cell spreading by osteoclasts. Exp Cell Res 1991;195:368-375
-Howard PS, Kucich U, Taliwal R, Korostoff JM. Mechanical forces alter extracellular matrix synthesis by human periodontal ligament fibroblasts. J Per Res 1998;33: 500-508.
-Hsieh H, Li N, Frangos JA. Shear stress increases endothelial platelet-derived growth factor mRNA levels. Am Physiol Soc1991;260: Η642-Η646.
-Hynes RO. Integrins: versatility, modulation and signalingin cell adhesion. Cell 1992;69:11-25
-Ingber DE. Cellular tensegrity: defining new rules of biological design that govern the cytoskeleton. J Cell Sci 1993;104: 613-627.
-Jacobsen EB, Heyerans KJ. Pulpal intersitial tissue fluid pressure and blood flow after denervation and electrical tooth stimulation in the ferret. Arch Oral Biol 1997;21:231-47
-Jones DB, Nolte H, Scholübbers JG, et al. Biochemical signal transduction of mechanical strain in osteoblast-like cells. Biomaterials 1991;12:101-110
-Jones DB, Scholübbers JG. Evidence that phospholipase C mediates the mechanical strain response in bone. Calcif Tissue Int 1987;41;4-10
-Juliano RL, Haskill S. Signal transduction from the extracellular matrix. J Cell Biol 1993;120: 577-585.
-Khouw FF, Goldhaber P: Changes in vasculature of the periodontium associated with tooth movement in the Rhesus monkey and dog. Arch Oral Biol 15:1125-1132, 1970.
-Klein DC, Raisz LG. Prosaglandins stimulation of bone resorption in tissue culture. Endocrinology 1970;86:1436-40
-Koch CA, Anderson D, Moran MF, et al. SH2 and SH3 domains: elements that control interactions of cytoplasmic signaling proteins. Science 1991;252: 668-674.
-Kohase M, May LT, Tamm IV, Vilcek J and Sehgal PB(1987) A cytokine network in human diploid fibroblasts: interactions of beta-interferons, tumor necrosis factor, platelet-derived growth factor and interleukin-1. Mol Cell Biol 7,273-280
-Kohler N and Lipton A (1974) Platelets as a source of fibroblast growth-promoting activity. Exp Cell Res 87, 297-308
-Kornberg L, Earp HS, Turner C, et al. Signal transduction by integrins: increased protein tyrosine kinase phosphorylation caused by clustering of beta 1 integrins. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88: 8392-8396.
-Kvinnslad and Kvinnslad (1990) Changes in CGRP- immunoreactive nerve fibers during experimental tooth movement in rats. Eur J Orthod 12,320-329
-Lee W. Experimental study of the effect of prostaglandin administration on tooth movement with particular emphasis on the relationship to the method of PGE1 administration. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1990;98:238-41
-Leiker BJ, Nanda RS, Currier GF, Howes RI, Sinha PK. The effects of exogenous prostaglandins on orthodontic tooth movement in rats. Am J Orthod Dentofacial Othop 1995;108:380-8
-Livitzki A, Bar-Sinai A. The regulation of adenyl cyclase by receptor-operated G proteins. Pharmacol Ther 1991;50:271-283
-Macapanpan LC and Weinmann JP (1954) The influence of injury to the periodontal membrane on the spread of gingival inflammation. J Dent Res 33, 263-272.
-Matsuo M., Tkahashi K. Scanning electron microscopic observation of microvasculature in periodontium. Microsc Res Tech 2002; 56: 3-14.
-McCulloch C, Lekic P, McKee M. Role of physical forces in regulating the form and fuction of the periodontal ligament. Periodontol 2000, 2000;v. 24:56-72.
-Milam SB, Magnuson VL, Steffensen B, et al. IL-1b prostagladins regulate integrin mRNA expression. J Cell Physiol 1991;149:173-183
-Mohamed AH, Tatakis DN, Dziak R. Leukotrienes in orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1989;95:231-237
-Morgan NG. Cell Signaling. London: Guilford, 1989
-Mostafa YA, Weaks-Dybrig M, Osdoby P. Orchestration of tooth movement. Am J Orthod 1983;83(3):245-50.
-Oppenheim A: Possibility of physiologic orthodontic movement. AM J ORTHOD 301 277-328, 1944.
-Otey CA, Pavalko FM, Burridge K. An interaction between a-actinin and β1-subunit in vitro.J Cell Biol 1990;111: 721-729.
-Pender N, McCulloch AG. Quantitation of actin polymerization in two human fibroblast sub-types responding to mechanical stretching. J Cell Sci 1991;100: 187-193.
-Piché JE and Graves DT(1989) Study of the growth factor requirements of human bone derived cells: Acomparison with human fibroblasts. Bone 10, 131-138
-Pierce GF, Mustoe TA, Altrock BW, Deuel TF and Thomason A (1991) Role of platelet-derived growth factor in wound healing. J Cell Biochem 45, 319-326
-Pierce GF, Mustoe TA, Lingelbach J, Masakowski VR, Gramates P and Deuel TF (1989) Transforming growth factor beta reverses the glucocorticoid-induced wound-healing deficit in rats:possible regulation in macrophages by platelet-derived growth factor. Proc Natl Acad Sci USA 86, 2229-2233
-Pierce GF, Mustoe TA, Lingelbach J, Masakowski VR, Griffin GL, Senior RM and Deuel TF (1989) Platelet-derived growth factor and transforming growth factor-beta enhance tissue repair activities by unique mechanisms. J Cell Biol 109, 429-440
-Piper PJ, Samhoun MN. Leukotrienes in inflammation-mediators and mechanisms. Br Med Bull 1987;43:297-311
-Reich KM, Frangos JA. Effect of flow on prostaglandin E2 and inositol triphosphate levels in osteoblasts. Am J Physiol 1991;26:428-432
-Roberts, W. E., Goodwin, W. C., and Hemer, S. R.: Cellular responses to orthodontic force, Dent. Clin. North Am. 25: 5-17, 1981.
-Rollins BJ, Morrison ED and Stiles CD(1988) Cloning and expression of JE , a gene inducible by platelet-derived growth factor and whose product has cytokine-like properties. Proc Natl Acad Sci USA 85. 3738-3742
-Ross R, Glomset J, Kariya B and Harker L (1974) A platelet-dependent serum factor that stimulates the proliferation of arterial smooth muscle cells in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 71, 1207-1210
-Rubin CT, Hausman MR. The cellular basis of Wolff’s law. Transduction of physical stimuli to skeletal adaptation. Rheum Dis Clin North Am 1988;14:503-517
-Rygh, P., Bowling, K., Hovlandsdal, L., and Williams, S., Activation of the vascular system: another man mediator of periodontal fiber remodeling in orthodontic tooth movement, Am J Orthod, 89, 453, 1986.
-Sabatini M, Boyce B, Aufdemorte T, Bonewald L, Mundy GR. Infusion of recombinant human interleukin 1α and 1β – cause hypercalcemia in normal mice. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:5235-9
-Saito M, Saito S, Nugan PW, et al. Interleukin 1 beta and prostaglandin E are involved in the response of periodontal cells to mechanical stress in vivo and in vitro. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1991;99;226-240
-Saito S, Ngan P, Saito M, Kim K, Lanese R, Shanfeld J, et al. Effect of cytocines of prostaglandin E and cAMP in human periodontal ligament fibroblasts in vivo. Arch Oral Biol 1990;35:387-95
-Saito S, Ngan PW, Saito M, Shanfield JL, Davidovitch Z. Interactive effects between cytokines on PGE production by human periodontal ligament fibroblasts in vitro. J Dent Res 1990;69:1456-62
-Sandy J, Farndale RW, Meikle MC. Recent advances in understanding mechanically induced bone remodelling and their relevance to orthodontic theory and practice. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1993;103: 212-222.
-Sandy J, Farndale RW. Second messengers: regulators of mechanically-induced tissue remodeling. Eur J Orthod 1991;13:271-278
-Schwartz Z, Dean DD, Boyan BD (1996). The physiology of bone. In: Wilson TG, Kornman KS eds. Fundamentals of Periodontics. Chicago: Quintessence Publ, pp 87-107.
-Schwartz Z, Goultschin J, Dean DD, Boyan BD (1997). Mechanisms of alveolar bone destruction in periodontics. Periodontology 2000 14, 158-172.
-Scott JE, Oulton MR, Anderson JE. Strain induces change in phospholipids and DNA synthesis cAMP levels and cytoskeletal fibers in isolated fetal rabbit type II alveolar cells. In: Muller B. von Wichert P (eds). Lung Surfactant: Basic research in the Pathogenesis of Lung Disorders. Basel, Switzerland: Karger, 1994.
-Scott JE, Yang SY, Stanik E, et al. Influence of strain on (3H)thymidine incorporation, surfactant-related phospholipid synthesis, and cAMP levels in fatal type II alveolar cells. Am J Respir Cell Mol Biol 1993;8: 258-265.
-Sodek J, McKee MD (2000). Molecular and cellular biology of alveolar bone. Periodontology 2000 24, 99-126
-Steiner P. The measurement of cyclic nucleotides by radioimmunoassay. Adv Biochem Psychopharmacol 1970;3:89-111
-Stossel TP. On the crawling of animal cells. Science 1993;260:1086-1094
-Svanberg Gunnar & Jan Lindhe. Vascular reactions in the periodontal ligament incident to trauma from occlusion. J of Clin Periodontology 1974;1: 58-69.
-Svanberg Gunnar Influence of trauma from occlusion on the periodontium of dogs with normal or inflamed gingivae. Odont Revy 1974; 25: 165-178
-Vinod Krishnana and Ze’ev Davidovitch. Cellular, molecular, and tissue-level reactions to orthodontic force. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2006;129:469e.1-460e.32
-Von Euler US. Contributions to the understanding of the pharmacologic effect of secretions and extracts from secondary male sex glands. Naunym-Schmeideberg’s Archiv fur Experimental Pathologie und Pharmakologie 1934;175:78-84
-Wang N, Butler JP, Ingber DE. Mechanotransduction across the cell surface and through the cytoskeleton. Science 1993;260: 1124-1127.
-Watson PA. Function follows form: generation of intracellular signals by cell deformation. FASEB J 1991;5:2013-1029
-Yamasaki K, Shibata Y, Imai S, Tani Y, Shibasaki Y, Fukuhara T. Clinical application of prostaglandin E1 (PGE1) upon orthodontic tooth movement. Am J Orthod 1984;85:508-10
-Κωνσταντινίδης ΑΒ. Το περιρρίζιο. Σε: Κωνσταντινίδης ΑΒ (εκδ). Περιοδοντολογία. Θεσσαλονίκη 2003; σελ. 117-153
-Τρακατέλλης Α. Βιοχημεία. Τόμος Α˝, Μέρος 3β. Κυριακίδης 1997
Αθ. Διάκου 23 Αριδαία Πέλλας
Copyright © 2021! All Rights Reserved.
Start typing and press Enter to search
Χρησιμοποιούμε cookies για την καλύτερη εμπειρία στην ιστοσελίδα μας. Μπορείτε να αλλάξετε τις ρυθμίσεις σας και να αποθηκεύσετε τις προτιμήσεις σας παρακάτω.
Επισκόπηση πολιτικής απορρήτου cookies
Τα απαραίτητα cookies είναι απολύτως απαραίτητα για τη σωστή λειτουργία του ιστότοπου. Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει μόνο cookie που διασφαλίζουν βασικές λειτουργίες και δυνατότητες ασφάλειας του ιστότοπου. Αυτά τα cookies δεν αποθηκεύουν προσωπικά στοιχεία.
Χρησιμοποιούνται ειδικά για τη συλλογή προσωπικών δεδομένων χρήστη μέσω Google Analytics, διαφημίσεων, άλλων ενσωματωμένων περιεχομένων χαρακτηρίζονται ως μη απαραίτητα cookies. Είναι υποχρεωτικό να εξασφαλιστεί η συγκατάθεση του χρήστη πριν από την εκτέλεση αυτών των cookies στον ιστότοπό μας.