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Expresividad variable del síndrome de QT largo y heterocigosis digénica de SCN5A y CACNA1C - Sociedad Española de Cardiología
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Expresividad variable del síndrome de QT largo y heterocigosis digénica de SCN5A y CACNA1C
Revista Española de Cardiología | Blog
Este artículo tiene más de 1 año de antigüedad
Publicado: 13 junio 2019 | Cardiología Hoy - REC - Blog Escrito por Dra. Eva Delpón Mosquera
Blog - Investigación Cardiovascular Eva Delpón Mosquera
En este estudio se describe el análisis detallado realizado en cuatro miembros de una familia española portadores de una mutación en los canales cardiacos Nav1.5 (p.R1644H) relacionada con el síndrome de QT largo, pero en la que solo uno de los portadores tenía el intervalo QT prolongado. En los otros tres individuos se identificó una mutación distinta en los canales cardiacos Cav1.2 (p.S1961N). En este trabajo se analizaron las características funcionales de los canales p.S1961N Cav1.2 para averiguar si dicha mutación regula la expresividad del síndrome de QT largo en esta familia.
El estudio se realizó con el registro de la corriente de calcio tipo L (ICaL) con la técnica de patch-clamp en células de ovario de hámster chino transfectadas transitoriamente con los canales cardiacos humanos en su forma nativa o mutada.
La expresión de canales p.S1961N disminuye significativamente la densidad de la ICaL. Al sustituir el ion calcio por bario para suprimir la inactivación dependiente del calcio de los canales Cav1.2, se demostró que la mutación acelera significativamente la inactivación dependiente del voltaje de los canales Cav1.2 y disminuye la constante de tiempo de inactivación. Como consecuencia, la carga total que atraviesa los canales p.S1961N Cav1.2 disminuye significativamente.
Los efectos que las mutaciones p.S1961N Cav1.2 y p.R1644H Nav1.5, por separado o en combinación, producen sobre las características de los potenciales de acción se simularon mediante un modelo matemático. Los resultados demuestran que la mutación p.S1961N Cav1.2 abrevia la duración del potencial de acción y suprime la prolongación inducida por la mutación p.R1644H de los canales Nav1.5.
Los resultados sugieren que la mutación p.S1961N en los canales Cav1.2 disminuye la ICaL, lo que podría abreviar la duración de los potenciales de acción ventriculares humanos y compensar funcionalmente los efectos producidos por la mutación de los canales Nav1.5 que prolonga la duración de los potenciales de acción y produce QT largo.
Los datos completos del estudio están disponibles en Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace La expresividad variable del síndrome de QT largo de una familia española se explica por la heterocigosis digénica en SCN5A y CACNA1C.
Encuentro con la autora: Eva Delpón Mosquera
REC ¿Cómo se les ocurrió la idea de este trabajo de investigación?
Los arritmólogos del Servicio de Cardiología del Hospital Virgen de las Nieves de Granada, con quienes venimos colaborando desde hace ya casi 10 años, identificaron, a partir del síncope que había sufrido un paciente (probando), a una familia con antecedentes de muerte súbita cardiaca, a la que estudiaron exhaustivamente. En principio solo un niño de la docena de sujetos estudiados fue diagnosticado de síndrome de QT largo, mientras que los demás, incluyendo el probando, tenía un electrocardiograma (ECG) aparentemente normal. Decidieron, por tanto, hacer el estudio genético de los distintos miembros de la familia que dieron su consentimiento. Les sorprendió mucho que en algunos parientes se identificaran sendas mutaciones en los genes que codifican los canales de sodio (SCN5A) y calcio (CACNA1C) cardiacos. Estos dos canales son claves para controlar la actividad eléctrica y lo insólito era que los portadores de las dos mutaciones eran los que no presentaban alteraciones en el ECG. Intrigados por ello, se pusieron en contacto con nosotros (Juan Tamargo, Ricardo Caballero y yo misma) y nos pusimos manos a la obra. Queremos destacar que Juan Jiménez Jaimez y Luis Tercedor son muy entusiastas y son siempre capaces de aunar voluntades y convencernos, no solo a nosotros, sino a pediatras, genetistas y cardiólogos pediátricos, a todos, para sumarnos a sus proyectos. Como ya he mencionado, este es el tercer trabajo en el que colaboramos con ellos y en el que hacemos un análisis funcional de la repercusión que puede tener una mutación sobre la actividad eléctrica cardiaca.
REC ¿Cuál es el principal resultado?
En los miembros de la familia efectivamente aparecían dos mutaciones patogénicas en los genes SCN5A y CACNA1C, respectivamente. Sin embargo, no todos pacientes eran portadores de las dos. La mutación del canal de sodio produce síndrome de QT largo (SQTL) tipo 3 y ya había sido descrita y estudiada funcionalmente. Nosotros demostramos en el trabajo que la mutación en el canal de calcio (no descrita hasta la fecha) disminuye la entrada de calcio al interior de miocito cardiaco, es decir, produce la “pérdida de función” de los canales de calcio. Esta mutación per se podría ser responsable de la aparición de síndrome de Brugada (SBr), tal y como ya habíamos descrito con otras mutaciones de canales de calcio. Hasta la fecha, que sepamos, ninguno de los dos sujetos que solo portaban esta mutación han presentado arritmias cardiacas o manifestaciones electrocardiográficas de SBr.
Curiosamente la mutación de los canales de sodio prolonga el QT por prolongar la duración de los potenciales de acción ventriculares aumentando la entrada de sodio durante la fase de meseta, mientras que la disminución en la entrada de calcio producida por la mutación, tiende a abreviarla. Por tanto, el niño que porta solo la mutación en el canal de sodio presenta un SQTL tipo 3 con un QTc de más de 550 ms, mientras que los portadores de ambas mutaciones tienen un QT normal.
Eva Delpón: "Se describe la mutación p.S1961N de los canales de calcio Cav1.2 que reduce la corriente de entrada de calcio y podría abreviar la duración de los potenciales de acción ventriculares humanos" #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo
REC ¿Cuál sería la principal repercusión clínica?
El resultado confirma la dificultad de establecer las predicciones de riesgo de los pacientes con síndromes arritmogénicos hereditarios primarios. Presentar una mutación claramente patogénica no implica manifestar la enfermedad. Todos somos portadores de infinidad de variantes en genes cuyo papel con el control de la actividad eléctrica es conocido y en otros cuyo papel es desconocido en este momento. Esas variantes actúan como “condicionantes genéticos” que pueden modular (al alza o a la baja) la expresividad de la enfermedad. En esta familia se daba la circunstancia de que el condicionante genético que disminuía la expresividad de una mutación claramente patogénica era otra variante patogénica en el gen que codifica el canal de calcio.
El resultado confirma también, que en ciertas circunstancias el estudio genético y el funcional puede contribuir al manejo clínico de los portadores y a establecer el posible riesgo arrítmico.
Eva Delpón: "La mutación p.S1961N de los canales de calcio Cav1.2 podría ser un mecanismo compensador para la mutación de los canales Nav1.5 que prolonga la duración de los potenciales de acción y produce QT largo" #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo
REC ¿Qué fue lo más difícil del estudio?
Como nos pasa a todos, lo más difícil fue encontrar el hueco para poder compaginar la realización de este proyecto, en colaboración con grupos con los que es un placer trabajar, con la de otros proyectos que tenemos en marcha en el laboratorio. Colaborar con otros grupos es una oportunidad excelente de aprender algo, pero no siempre es fácil de compaginar con todas las tareas que no se pueden posponer.
REC ¿Hubo algún resultado inesperado?
Pues si se me permite expresarlo así, que “dos mutaciones patogénicas son mejores que una”.
REC Una vez acabado, ¿le hubiera gustado hacer algo de forma diferente?
Nos hubiera gustado poder diferenciar cardiomiocitos a partir de células madre pluripotentes inducidas desde fibroblastos de piel de los portadores de cada una de las mutaciones o de los que tenían las dos. Eso nos hubiera permitido registrar los potenciales de acción generados por los cardiomiocitos derivados de los tres tipos portadores y confirmar nuestra hipótesis. Las técnicas de generación de células madre pluripotentes y de diferenciación a cardiomiocitos son caras y lentas. Seguro que en un futuro próximo se optimizarán y estandarizarán, lo que permitirá obtener de forma rápida células más parecidas a los cardiomiocitos adultos humanos.
REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que le gustaría hacer tras haber visto los resultados?
Nos gustaría invitar a todos a que se animen a contar con nosotros para el estudio funcional de combinaciones de mutaciones no estudiadas y más si alguna de ellas aparece en genes no relacionados hasta la fecha con síndromes arritmogénicos primarios. Nuestro grupo coordina el consorcio ITACA financiado por la Comunidad de Madrid en el que están incluidos los hospitales La Paz, Gregorio Marañón, Clínico San Carlos, Ramón y Cajal, 12 de Octubre, Puerta de Hierro y Getafe. Estamos encantados porque nos está permitiendo identificar genes cuya función en el control de la actividad eléctrica cardiaca no se había descrito hasta la fecha.
REC Recomiéndenos algún trabajo científico reciente que le haya parecido interesante.
¿Aparte del nuestro? Pues ahora en serio, muchos de los que se publican en Revista Española de Cardiología. Me gustan los artículos que tienen carácter traslacional, aquellos que nos ayudan a comprender algo relevante con respecto a la actividad eléctrica y las arritmias cardiacas a partir de datos electrofisiológicos celulares, moleculares, o genéticos. En otro orden de cosas, siempre me han gustado la lengua, la gramática y la sintaxis, así que siempre le echo un ojo a la sección "Viaje al corazón de las palabras" de Revista Española de Cardiología.
REC Finalmente, ¿qué nos recomienda para desconectar y relajarnos?
Es necesario desconectar de vez en cuando. Siempre que podemos los miembros del grupo desayunamos juntos. Es un momento en el que charlamos distendidamente sobre temas muy dispares a la vez que comentamos los resultados de los experimentos y organizamos las tareas. Cuando publicamos algún artículo, el primer autor es el encargado de traer dulces para hacer un desayuno especial. Tengo que confesar que como “un día es un día”, el desayuno de celebración no es particularmente cardiosaludable. Pasamos muchas horas juntos y, como en todos los ámbitos laborales, siempre hay mucho trabajo ingrato detrás de una publicación. Así celebramos que todos hemos puesto nuestro granito de arena y que en esa ocasión lo hemos conseguido llevar a buen puerto. Esos ratos distendidos nos permiten desconectar y nos recargan las pilas. Luego, bajamos otra vez la visera del yelmo y nos preparamos para la siguiente batalla.
La expresividad variable del síndrome de QT largo de una familia española se explica por la heterocigosis digénica en SCN5A y CACNA1C
Nieto-Marín P, Jiménez-Jáimez J, Tinaquero D, Alfayate S, Utrilla RG, Rodríguez Vázquez Del Rey MDM, Perin F, Sarquella-Brugada G, Monserrat L, Brugada J, Tercedor L, Tamargo J, Delpón E, Caballero R.
Rev Esp Cardiol. 2019;72:324-32.
CARDIOLOGÍA HOY es el blog de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), un foro abierto sobre actualidad médico-científica. Los contenidos publicados en este blog están redactados y dirigidos exclusivamente a profesionales de la salud. Las opiniones vertidas en este blog corresponden a los autores de los artículos y no necesariamente reflejan la opinión de la SEC. El Comité TIC de la SEC no aceptará artículos y comentarios al margen de este contexto formativo y de actualización de las evidencias clínicas. Más información sobre las Normas de comportamiento del blog.
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Dra. Eva Delpón Mosquera
Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, CIBERCV de Madrid.
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