또한 2009년 5월 25일 북한의 제2차 핵실험, 2013년 2월 제3차 핵실험 등 북한의 도발이 지속됨에 따라 한미 2+2 회의에서는 북한에 대한 대응 문제가 주요하게 논의되었다. 대표적인 예로 북한 미사일에 대응하기 위한 포괄적인 연합방어 강화, 북한 핵실험 및 미사일 발사 규탄 및 중단 요구, 9.19 공동성명 공약 이행촉구 등이 있다. 특히 제4차 및 5차 핵실험 및 잠수함 탄도미사일을 비롯한 23발의 미사일 발사시험이 있었던 2016년 한미 2+2 회의에서는 북한 미사일에 대응하기 위해 사드 배치를 재확인하고, 북한의 핵 및 미사일 프로그램에 대한 완전하고, 검증 가능하며, 불가역적인 방식으로 포기할 것을 촉구하였다. 또한 북한에 대해 역대 가장 강력한 제재를 부과한 안보리 결의 2270호의 완전한 이행을 위해 긴밀히 협력할 것을 재확인하였다. 아울러, 한미 양국 장관들은 첫회부터 지속해서 북한 인권 상황과 생활수준 개선을 촉구해 왔다.
뿐만 아니라 그동안 2+2회의는 지역 문제와 글로벌 협력을 포함하는 광범위한 분야로 논의를 확대해왔다. 특히 2012년 회의부터는 매 회의 때마다 한미일 3각 협력의 필요성, 범위 확대 및 협조 메커니즘의 강화 필요성이 제기되어왔다. 또한, 한미 양국은 중국과의 건설적 협력에 동의하는 한편 항행 및 상공비행 자유 보장의 중요성을 강조하며, 모든 국가에게 국제법에 따라 남중국해에서 비행, 항행 및 작전의 권리가 있음을 강조하여 중국에 대한 견제 필요성을 확인하고 있다. 이 외에도 포괄적 전략동맹으로서 한미 양국은 테러리즘, 전염병, 핵 안보협력, 해적퇴치, 개발원조, 인도주의, 기후변화 등 글로벌 의제에 대한 범세계적 협력의 확대와 이를 위한 양국 공동의 노력과 의지를 재확인해왔다.