Barrymore comenzó a actuar en televisión, y pronto hizo la transición al cine con papeles en E.T. the Extra-Terrestrial (1982) y Irreconciliable Differences (1984). También ha co-protagonizado con Adam Sandler en The Wedding Singer (1998), 50 First Dates (2004) y Blended (2014).
Drew Barrymore tiene un miedo notorio a las bodas y evita proyectos con cualquier representación de ellos.