Inngangur : Fyrir 30 árum var hvítblæði í flestum tilvikum banvænn sjúkdómur í börnum . Síðan þá hefur árangur meðferðar batnað til muna og nú ná 65 - 75% bata . Aðferðir : Rannsóknin fór fram á Barnaspítala Hringsins og Heyrnar - og Talmeinastöð Íslands . Styttingarbrot vinstra slegils allra þeirra sem mældir voru var innan eðlilegra marka . Engin teljandi óregla fannst á blóðhag eða starfsemi hjarta , lifrar eða nýrna . Þessar niðurstöður eru sambærilegar við erlendar rannsóknir og sýna að nauðsynlegt er að fylgja börnum sem læknast hafa af hvítblæði markvisst eftir í langan tíma . Læknablaðið 2002 ; 88 : 13 - 8 Á Norðurlöndunum greinast á hverju ári rúmlega 6000 börn 15 ára og yngri með krabbamein . Af þeim eru 32% með hvítblæði og 27% með heilaæxli . Nýgengi krabbameina í börnum á Norðurlöndunum er því 14,6 af hverjum 100.000 börnum ( 1 ) . Á Íslandi greinast að meðaltali átta börn með krabbamein ár hvert , þar af þrjú með hvítblæði . Börn fá nær eingöngu bráðahvítblæði , í 85% tilfella er um brátt eitilfrumuhvítblæði að ræða ( acute lymphoblastic leukaemia ; ALL ) og um 15% eru bráð mergfrumuhvítblæði ( acute nonlymphoblastic leukaemia ; ANLL ) . Einstaka barn fær þó langvinnt mergfrumuhvítblæði ( chronic myelocytic leukaemia ; CML ) ( 1 ) . Nýgengi sjúkdómsins er hæst hjá tveggja til þriggja ára gömlum börnum og helmingur þeirra barna sem fá brátt eitilfrumuhvítblæði er yngri en fimm ára við greiningu ( 2 ) . Fyrir rúmlega 30 árum var brátt eitilfrumuhvítblæði banvænt í svo til öllum tilfellum ( 3 ) . Um miðjan sjöunda áratuginn tókst að lengja líf sjúklinga til muna og jafnvel lækna þá í einstaka tilfellum ( 3 ) . Síðan hefur krabbameinsmeðferð barna , einkum hvítblæðismeðferð , fleytt fram og Norðurlandaþjóðirnar , þarmeð talið Ísland , hafa náð góðum árangri á þessu sviði . Nú má gera ráð fyrir að 65 - 75% barna sem greinast með brátt eitilfrumuhvítblæði á Norðurlöndunum læknist ( 4 ) . Með bættum árangri meðferðar hafa síðkomnar aukaverkanir hennar orðið æ ljósari . Áhrifin koma einkum fram á vexti barna ( 5 - 12 ) , hormónajafnvægi ( 4 , 5 , 9 , 12 ) og ónæmiskerfi ( 13 - 15 ) . Meðferðin virðist einnig auka líkur á öðrum krabbameinum ( 4 , 16 ) og skaðleg áhrif hafa fundist á hjarta ( 17 , 18 ) , nýru ( 12 ) og lifur ( 19 ) . Ennfremur hafa komið í ljós margvísleg áhrif á andlegan þroska barnanna ( 4 , 16 , 20 , 21 ) . Áhrifanna gætir einkum hjá þeim börnum sem hafa fengið geislameðferð á höfuð en lyfjameðferð , sjúkdómurinn sjálfur , slæmt næringarástand , félagslegar aðstæður og margt fleira á eflaust einnig þátt í þessum áhrifum . Góður árangur meðferðarinnar leiðir til þess að einn af hverjum 1000 einstaklingum á aldrinum 20 - 29 ára er nú læknaður af krabbameini í æsku ( 16 ) . Hópurinn er stór og undirstrikar nauðsyn þess að rannsaka vel langtímaáhrif krabbameinsmeðferðar hjá börnum og unglingum . Sjúklingar : Börn sem greindust með hvítblæði á árunum 1981 - 1990 og eru enn á lífi var boðin þátttaka í rannsókninni . Meðferðin var samkvæmt gildandi staðli frá NOPHO ( Nordic Society for Pediatric Haematology and Oncology ) ( 2 , 22 ) nema hjá einum sjúklingi sem fékk Berlin-Frankfurt-Münster meðferð ( 23 ) . Aðferðir : Hver þátttakandi kom einu sinni til þrisvar á Barnaspítala Hringsins þar sem sjúkrasaga var skráð og gerð almenn læknisskoðun . Blóðrannsóknir voru framkvæmdar nema í þeim tilvikum þar sem samskonar mælingar höfðu farið fram innan árs . Hæð sjúklinga var mæld og eldri tölur fengnar úr sjúkraskýrslum . Staðalfrávik hæðar miðað við staðla sem voru í notkun á Íslandi var reiknað út við greiningu og síðan árlega næstu fimm ár og við rannsókn ( 33 ) . Meðalstaðalfrávik hæðar allra sjúklinganna var reiknað út fyrir hvern tímapunkt og fundinn mismunur við greiningu og við rannsókn . Við úrvinnslu gagna var sjúklingum skipt þrívegis í tvo hópa til að meta áhrif kyns , aldurs við greiningu ( 6 ára eða > 6 ára ) eða kröftugleika meðferðarinnar ( eingöngu lyfjameðferð eða lyfjameðferð auk miðtaugakerfisgeislunar eða beinmergsskipta ) . Hæð fullvaxinna einstaklinga var borin saman við markhæð ( meðalhæð foreldra að viðbættum 6,5 cm ef um stráka er að ræða en að frádregnum 6,5 cm hjá stúlkum ) . Eðlilegt er talið að lokahæð sé markhæð ± 8,5 cm . Sjúklingarnir voru vegnir og þyngd leiðrétt fyrir hæð með því að reikna út þyngdarstuðul ( BMI ; body mass index = þyngd ( kg ) / hæð ( m ) 2 ) við greiningu , lok meðferðar og við rannsókn . Sjúklingar töldust yfir kjörþyngd ef þyngdarstuðull var hærri en 25 kg / m 2 . Blóðmynd var skoðuð og ASAT , ALP , gGT og LD auk Na + , K + , Ca2 + , PO43 - , kreatíníns og urea voru mæld í blóðvatni . Almenn þvagrannsókn og smásjárskoðun var gerð á þvagi . Hormónin FT 4 , TSH , LH , FSH , prólaktín , kortisól og testósterón eða östradíól voru mæld í blóðvatni . Sólarhringsmagn kortisóls í þvagi var mælt ef blóðþéttni reyndist lág . Styrkur IGF - 1 og IGF-BP 3 ( insulin-like growth factor og insulin-like growth factor binding protein ) í blóðvatni var einnig mældur til að meta magn og virkni vaxtarhormóna . Þá voru mæld ónæmisglóbúlín G , A , M og E auk undirflokka IgG . Þátttakendur eða foreldrar þeirra voru spurðir um árangur í skóla og hvort þörf hafi verið fyrir sérkennslu og í hvaða fagi . Eingöngu var stuðst við mat barns eða foreldris á árangri í skóla til að fá grófa mynd af hugrænu ástandi . Sextán þátttakendur fóru í blásturspróf ( spirometry ) og niðurstöður bornar saman við normalgildi . Hjörtu 12 þátttakenda voru ómskoðuð og styttingarbrot vinstra slegils ( ( LVEDD-LVESD ) / LVEDD X 100% ) borið saman við normalgildi ( 25 ) . Nítján börn gengust undir heyrnarmælingu og skoðun háls - , nef - og eyrnalæknis á Heyrnar - og talmeinastöð Íslands . Tölfræðileg úrvinnsla fór fram með t-prófi í Excel 97 . Tuttugu og fjórum einstaklingum , sem greindust með hvítblæði á árunum 1981 - 1990 og eru enn á lífi , var boðin þátttaka í rannsókninni . Rannsóknin náði til 20 þeirra , 12 drengja og átta stúlkna . Tvö voru stödd erlendis , eitt neitaði þátttöku og ekki náðist í eitt þeirra . Fimmtán ( 75% ) höfðu fengið brátt eitilfrumuhvítblæði , fjögur ( 20% ) brátt mergfrumuhvítblæði og eitt langvinnt mergfrumuhvítblæði . Eitt barn hafði heilkenni Turners . Meðalaldur við rannsókn var 16 ár og átta mánuðir ( 16 : 8 ) ( miðgildi 17 : 9 , bil 7 : 4 - 26 : 11 ) . Meðalaldur við greiningu var rúmlega sex ár ( miðgildi 5 : 7 , bil 0 : 5 - 13:10 ) . Meðferðin tók frá hálfu ári upp í rúmlega þrjú ár og að meðaltali voru átta ár og þrír mánuðir frá því að sjúklingarnir höfðu lokið meðferð þar til rannsóknin fór fram ( miðgildi 9 : 1 , bil 4 : 1 - 12 : 6 ) . Geislun á höfuð fengu fjórir , þrír höfðu farið í beinmergsskipti og af þeim fékk einn fulla líkamsgeislun . Hæð : Niðurstöður útreikninga á staðalfráviki hæðar eru birtar í töflu I. Við greiningu voru sjúklingarnir að meðaltali 0,25 staðalfrávikum undir meðalhæð . Munurinn jókst eftir því sem leið á meðferðina og við rannsókn voru þeir 0,73 staðalfrávikum undir meðalhæð . Staðalfrávik hæðar jókst því að meðaltali um 0,48 ( ± 1,08 miðað við 90% vikmörk ) . Stúlkur töpuðu hlutfallslega mun meira af áætlaðri hæð en piltar , eða 0,94 staðalfrávikum á móti 0,17 . Munurinn á staðalfráviksbreytingu stúlkna og pilta var 0,77 staðalfrávik ( ± 0,68 miðað við 90% vikmörk , p = 0,07 ) . Þátttakendur sem greinst höfðu fyrir sex ára aldur ( 11 sjúklingar ) töpuðu að meðaltali 0,41 staðalfráviki en þeir sem greindust eftir sex ára 0,56 staðalfrávikum og munurinn milli hópanna því 0,15 staðalfrávik ( ± 0,10 miðað við 90% vikmörk , p = 0,73 ) . Þeir sem fengu lyfjameðferð auk miðtaugakerfisgeislunar eða beinmergsskipta ( sjö sjúklingar ) töpuðu 0,57 staðalfrávikum en þeir sem eingöngu fengu lyfjameðferð töpuðu 0,42 , munurinn er 0,15 staðalfrávik ( ± 0,12 miðað við 90% vikmörk , p = 0,76 ) . Þyngd : BMI jókst að meðaltali um 6,1 kg / m 2 ( * 5,9 miðað við 90% vikmörk ) frá því meðferð hófst og þar til rannsókn fór fram , frá 16,0 kg / m 2 uppí 22,1 kg / m 2 . Fimm sjúklingar voru yfir kjörþyngd við rannsókn en enginn við greiningu . Blóðmynd , lifur og nýru : Engin teljandi frávik fundust á blóðmynd eða starfsemi nýrna . Einn sjúklingur hafði hækkun á gGT og einn bæði á gGT og ASAT . Heyrn : Heyrnarskerðing fannst hjá þremur af nítján . Hjá einum þeirra mátti rekja heyrnarskerðinguna til hávaðaskemmda . Lungu : Mæling tókst hjá sextán þátttakendum . Einn hafði merki um herpusjúkdóm og tveir um teppu en sex voru á mörkunum að greinast með lungnateppu . Hjarta : Hjartaómun var gerð á 12 sjúklingum . Styttingarbrot vinstra slegils þeirra voru á bilinu 30,1 - 44,0% ( 34,2% að meðaltali ) . Vessabundið ónæmi : Margvísleg minniháttar frávik í aðalflokkum fundust , þrír voru með hækkun á IgE , tveir þeirra höfðu þekkta sögu um frjóofnæmi . IgA var hækkað í fjórum og IgG í einum . Truflanir á undirflokkum IgG voru greinilegar , tveir höfðu lækkun á IgG 1 og einn hafði hækkun . Tólf höfðu lækkun á IgG 2 og fimm á IgG 3 . Innkirtlastarfsemi : Í þremur einstaklingum var IGF - 1 lækkað en IGF-BP 3 allra var eðlilegt . Lækkað TSH og hækkað FT 4 fannst hjá einum þátttakenda sem er í meðferð með skjaldkirtilshormónum . Einn var með hækkun á TSH og einn lækkun en báðir voru með eðlilegt FT 4 . Ein var barnshafandi þegar mæling var framkvæmd og östradíól og prólaktín því hækkuð . Ein hafði lækkun á prólaktíni og hækkun á bæði FSH og LH , hún hefur heilkenni Turners og er á meðferð með kynhormónum . Hún hefur einnig fengið vaxtarhormónameðferð . Ein hafði mikla lækkun á östradíóli og hækkun á prólaktíni , FSH og LH og þarf á kynhormónameðferð að halda ( tafla II ) . Hugrænt ástand : Af 20 börnum voru sex sem höfðu þurft eða töldu sig hafa þurft á sérkennslu að halda , allir við lestur . Sex kvörtuðu undan erfiðleikum við einbeitingu og fimm töldu árangur sinn í skóla ekki góðan . Nokkur skörun var á milli hópanna en samtals voru níu börn af 20 með frávik í einum eða fleiri þáttum . Annað : Einn sjúklingur hefur fengið varanlegan hármissi vegna búsúlfanmeðferðar og annar er með flogaveiki sem rekja má til aðgerða á höfði sem gera þurfti vegna ýrumyglusveppasýkingar ( aspergillosis ) í heila í kjölfar lyfjameðferðar . Enginn einstaklinganna hefur greinst með annað krabbamein . Sjúklingarnir virðast missa nokkuð af hæðarvexti vegna meðferðarinnar . Þeir missa þó ekki nema um fjóra sentimetra að meðaltali og allir nema tveir , hvorttveggja stúlkur , náðu sinni markhæð . Önnur þeirra hefur heilkenni Turners og hin er , þrátt fyrir að vera tæpum tólf cm undir sinni markhæð , 165,5 cm sem er meðalhæð kvenna á Íslandi . Rannsóknir hafa sýnt að miðtaugakerfisgeislun veldur varanlegum skemmdum á heiladingli sem seytir minna afvaxtarhormóni og því dregur úr vexti . Aftur á móti hægir lyfjameðferð ein og sér aðeins tímabundið á vexti og áhrif hennar á lokahæð eru hverfandi ( 5 - 9 ) . Í rannsókn okkar kom ekki fram teljandi munur á því hvort þátttakendurnir greindust fyrir eða eftir sex ára aldur né heldur hvort þeir fengu eingöngu lyfjameðferð eða lyfjameðferð auk miðtaugakerfisgeislunar eða beinmergsskipta . Það kom hins vegar á óvart að svo mikill munur reyndist vera á stúlkum og piltum . Stúlkurnar misstu umtalsvert meiri hæð en piltarnir og engin einhlít skýring hefur fundist á því . Þekkt er að stúlkur í krabbameinslyfjameðferð geti hafið kynþroska fyrr en aðrar stúlkur ( 5 ) sem gæti verið hluti af skýringunni . Hafa verður þó í huga að stúlkurnar eru ekki nema átta talsins og skekkjumörk því nokkur . Þrjár stúlkur misstu 2 staðalfrávik , ein þeirra var eini sjúklingurinn sem fékk fulla líkamsgeislun og önnur var ekki nema fimm mánaða þegar hún greindist . Áhrif meðferðar á innkirtla eru greinileg . Einn sjúklingur þarf meðferð með skjaldkirtilshormóni og þrír þurfa kynhormónameðferð og tveir þeirra auk þess vaxtarhormón . Önnur stúlknanna sem þurfti bæði á vaxtar - og kynhormónum að halda var sú eina sem fékk fulla líkamsgeislun . Hin hefur heilkenni Turners og þarf hormónameðferð vegna þess og í raun er ekkert sem bendir til að meðferðin hafi skaðað innkirtlastarfsemi hennar . Þeir þrír sjúklingar sem höfðu lækkun á IGF - 1 eru allt stúlkur . Ein hefur heilkenni Turners eins og fram er komið og er fjórum staðalfrávikum undir viðmiðunarhæð og hefur verið meðhöndluð með vaxtarhormónum . Hinar tvær eru báðar tveimur staðalfrávikum undir viðmiðunargildum og hefur hvorug þeirra hlotið neina meðferð með vaxtarhormónum , önnur þeirra fékk miðtaugakerfisgeislun en hin ekki . Hjá mörgum þeirra sem ekki þurfa á meðferð að halda fundust smávægileg frávik frá normalgildum sem krefjast nánara eftirlits . Enn er óútkljáð hvort vaxtarhormónaskortur hefur áhrif á heilsu og líðan manna eftir að vexti lýkur . Eðlilegt er því að fylgjast með þessum einstaklingum með tilliti til vaxtarhormónagjafar síðar . Offita er snemmkomin og síðbúin aukaverkun og sterar valda þar miklu ( 10 , 11 , 16 ) . Samkvæmt niðurstöðum rannsóknarinnar eru 25% yfir kjörþyngd nú en enginn við greiningu . Sú skilgreining sem notuð var á kjörþyngd leiðir af sér að 35% allra eru yfir kjörþyngd . Skýringin á þyngdaraukningunni er því að öllum líkindum sú að sjúklingarnir eru of léttir við greiningu en ekki að þeir fitni óhóflega mikið af völdum meðferðarinnar . Skaðvænleg langtímaáhrif meðferðarinnar á blóðmynd og starfsemi nýrna virðast lítil sem engin . Einn hafði hækkun á gGT sem rekja má til flogaveikilyfja sem hann tekur . Sá þátttakandi sem hafði hækkun bæði á gGT og ASAT hefur heilkenni Turners en vel er þekkt að slíkir einstaklingar hafi hækkanir á lifrarensímum . Hafa ber þó í huga að venjulegar lifrarprufur eru ekki besta aðferðin til að meta langtímaáhrif lyfjameðferðar á lifur ( 19 ) . Áhrif krabbameinsmeðferðar á heyrn hafa lítið verið rannsökuð . Þessir sjúklingar fá mikið af sýklalyfjum sem sum hver geta valdið skemmdum á innra eyra og heyrnarskaði er því mögulegur . Af þeim 19 sjúklingum sem fóru í heyrnarpróf reyndust tveir hafa merki um heyrnarskaða sem ekki var hægt að skýra á annan hátt en sem hugsanlegar afleiðingar meðferðarinnar . Lítið er vitað um nákvæma tíðni slíkra heyrnarskemmda og því erfitt að meta hvort þetta sé óeðlilega mikill fjöldi . Á óvart kom að svo margir hefðu merki um lungnateppu þar sem þekkt áhrif geislunar og metótrexats eru fyrst og fremst lungnaherpa . Tveir sjúklingar hafa staðfesta lungnateppu og sex að auki hafa nokkur merki um sjúkdóminn . Ef til vill mætti álykta að orsakirnar fyrir teppunni sé aukin tíðni lungnasýkinga í þessum einstaklingum vegna skaða á ónæmiskerfi þeirra . Þessir sjúklingar hafa hins vegar ekki sögu um endurteknar sýkingar . Einungis einn sjúklingur hafði merki um herpusjúkdóm og voru þau mjög væg . Áhrif krabbameinsmeðferðar á hjarta eru vel þekkt . Anthracýclín og skyld lyf hindra vöxt hjartavöðvafrumna og auka líkur á hjartabilun og geta jafnvel leitt til dauða . Áhrifin eru háð skömmtum og gætir í mörg ár eftir meðferðarlok . Þótt flestir sem hafa fengið slíka meðferð séu enn einkennalausir eftir 15 ár eru skemmdirnar til staðar ( 17 , 18 ) . Í rannsókninni reyndust allir hafa eðlilegt styttingarbrot og voru án einkenna um hjartasjúkdóm . Það ber þó að hafa í huga að mæling á styttingarbroti við áreynslu getur leitt í ljós skemmdir þó ekkert sjáist við hvíldarmælingu ( 18 ) . Vitað er að styrkur mótefna í blóði sjúklinga lækkar á meðan á hvítblæðismeðferð stendur . Lækkunin virðist þó einungis vara tímabundið og flestir ná aftur fyrri styrk mótefna eftir að meðferð lýkur , mishratt þó eftir tegund mótefna ( 13 , 14 ) . Erfitt er að túlka niðurstöðurnar sem fengust við mótefnamælingarnar . Frávik á aðalflokkum voru óveruleg en á óvart kom hversu mikil frávikin voru á undirflokkum IgG og þá sérstaklega IgG 2 . Sjúklingarnir hafa ekki sögu um endurteknar sýkingar nú og því virðist þýðing þessarar lækkunar vera minniháttar . Engu að síður eru niðurstöðurnar athyglisverðar og benda til þess að fylgjast verði vel með mótefnaframleiðslu þessara sjúklinga . Mælingar á sértækum mótefnum , til dæmis gegn þeim sjúkdómum sem bólusett er fyrir , svo sem hettusótt og mislingum , gætu ef til vill varpað betur ljósi á þá þýðingu sem þetta getur haft . Það hefur sýnt sig að þótt magn mótefna í blóði sé aftur orðið eðlilegt getur verið skortur á sértækum mótefnum ( 13 , 15 ) . Óvenju margir sjúklinganna þurfa á sérkennslu að halda og er mjög mikilvægt að skólayfirvöldum sé gerð grein fyrir þessu því þau börn sem hafa lifað af krabbamein eru fleiri í almenna skólakerfinu en heyrnarskert , sjónskert eða mjög fötluð börn ( 20 ) . Erfitt er að draga afgerandi ályktanir af niðurstöðum okkar hvað þetta atriði varðar . Einstaklingarnir eru fáir og auk þess á misjöfnum aldri . Niðurstöður okkar renna þó stoðum undir það álit að meðferðin hafi nokkur áhrif á námsárangur . Hafa ber einnig í huga að árangur í skóla einn og sér er mjög gróf nálgun á áhrifum meðferðarinnar á hugræna hæfni sjúklinganna og best væri að leggja víðtæk taugasálfræðileg próf fyrir börnin eins fljótt og auðið er eftir að þau greinast sem síðan væri hægt að bera saman við seinni tíma prófanir eftir að meðferð er lokið . Þar sem hópurinn er nokkuð misleitur er erfitt að bera niðurstöðurnar beint saman við erlendar rannsóknir . Þótt hópurinn sé ekki stór gefa niðurstöðurnar allgóða mynd af gerð og tíðni síðkominna og langvinnra aukaverkana og virðast þær sambærilegar niðurstöðum frá öðrum löndum . Greinilegt er að þær aukaverkanir sem lýst er í erlendum rannsóknum má einnig finna hérlendis og því nauðsynlegt að fylgja þeim sem læknast hafa af hvítblæði í æsku náið eftir í langan tíma . Við viljum þakka þátttakendum fyrir þeirra framlag . Auk þess þökkum við Gillian Holt og Erlu Maríu Kristinsdóttur fyrir veitta aðstoð , Heyrnar - og talmeinastöð Íslands fyrir heyrnarmælingar , Gunnlaugi Sigfússyni fyrir framkvæmd og túlkun niðurstaðna ómskoðunar á hjarta og Birni Árdal fyrir hjálp við framkvæmd og túlkun niðurstaðna blástursprófa .