视网膜下组织型纤溶酶原激活剂注射治疗息肉状脉络膜血管病变并发黄斑区视网膜下出血的效果
资料与方法 1.1 一般资料 收集2020年9月至2021年12月于中南大学湘雅医院眼科中心诊断为PCV并发SMH的13例患者的病历资料，其中男9例，女4例，年龄为50~74(62±7)岁。纳入标准：1)未经治疗的PCV并发SMH的患者，通过眼底检查及眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)，吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)确诊为PCV；2)SMH的直径大于1个视盘直径，或者合并玻璃体积血的患者；3)接受随访至术后6个月者。排除标准：1)通过眼底检查排除黄斑区视网膜下瘢痕组织形成的患者(其在外观上呈白色或纤维状)；2)存在已确诊的凝血功能障碍者；3)SMH归因于其他疾病，包括糖尿病性视网膜病变、视网膜大动脉瘤等其他眼底疾病，术眼既往行白内障以外的眼内手术；4)术中无法主动配合手术，以及术后不能按照要求严格俯卧的患者。本研究已获得中南大学湘雅医院医学伦理委员会批准 (审批号：202212298)。 1.2 方法 1.2.1 手术方法 所有患者采用标准的三切口玻璃体切割技术(Constellation玻璃体切割手术系统，美国 Alcon公司产品)，于颞下、颞上、鼻上象限放置距角膜缘3 mm的闭合式23G套管(美国Alcon公司产品)，切除中轴部玻璃体或全部血性玻璃体，采用曲安奈德辅助玻璃体后皮质的清除。使用38号视网膜下注射套管(美国MedOne公司产品)通过黏性流体控制系统将25~ 50 μg/0.1 mL的t-PA注入视网膜下，将视网膜与凝血块分离并覆盖整个出血区域以液化黄斑下出血，注射量根据SMH的范围和厚度而有所不同。气液交换，术中于玻璃体腔填充无菌空气。术后要求患者保持俯卧位1周，于术后1周、术后1个月及2个月，向玻璃体腔注射0.5 mg康柏西普眼用注射液[一种抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的融合蛋白质]。(手术视频见 https://doi.org/10. 57760/sciencedb.xbyxb.00017 ) 1.2.2 观察指标 收集患者术前、术后1周、术后1个月及最终复查时的最佳矫正视力，并将其转化为最小分辨角对数(logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR)，指数转化为logMAR2，手动转化为logMAR3  。收集术前和术后的眼压、裂隙灯检查、频域光学相干断层扫描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)及扩瞳眼底检查结果。术前根据出血的面积和波及范围分为小、中、大型3种。小型：出血区域的直径小于2个视乳头直径(papilla diameter，PD)。大型：出血面积超过血管弓，常波及周边视网膜，同时合并玻璃体积血。中型介于两者之间  。术后根据最终复查时视网膜下积血的情况将其分为完全清除、部分清除及未清除3类。术后采用SD-OCT观察视网膜神经上皮层水肿、视网膜神经上皮层及RPE层脱离的例数，椭圆体带及RPE层的完整性，原发病灶变化及术后并发症。 1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0统计学软件包进行数据分析，计量数据以均数±标准差表示。统计学方法包括两独立样本 t 检验、Wilcoxon秩和检验、Mann-Whitney U 非参数秩和检验、Spearman两变量相关分析。 P <0.05为差异有统计学意义。   一般资料 收集2020年9月至2021年12月于中南大学湘雅医院眼科中心诊断为PCV并发SMH的13例患者的病历资料，其中男9例，女4例，年龄为50~74(62±7)岁。纳入标准：1)未经治疗的PCV并发SMH的患者，通过眼底检查及眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)，吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)确诊为PCV；2)SMH的直径大于1个视盘直径，或者合并玻璃体积血的患者；3)接受随访至术后6个月者。排除标准：1)通过眼底检查排除黄斑区视网膜下瘢痕组织形成的患者(其在外观上呈白色或纤维状)；2)存在已确诊的凝血功能障碍者；3)SMH归因于其他疾病，包括糖尿病性视网膜病变、视网膜大动脉瘤等其他眼底疾病，术眼既往行白内障以外的眼内手术；4)术中无法主动配合手术，以及术后不能按照要求严格俯卧的患者。本研究已获得中南大学湘雅医院医学伦理委员会批准 (审批号：202212298)。   方法 1.2.1 手术方法 所有患者采用标准的三切口玻璃体切割技术(Constellation玻璃体切割手术系统，美国 Alcon公司产品)，于颞下、颞上、鼻上象限放置距角膜缘3 mm的闭合式23G套管(美国Alcon公司产品)，切除中轴部玻璃体或全部血性玻璃体，采用曲安奈德辅助玻璃体后皮质的清除。使用38号视网膜下注射套管(美国MedOne公司产品)通过黏性流体控制系统将25~ 50 μg/0.1 mL的t-PA注入视网膜下，将视网膜与凝血块分离并覆盖整个出血区域以液化黄斑下出血，注射量根据SMH的范围和厚度而有所不同。气液交换，术中于玻璃体腔填充无菌空气。术后要求患者保持俯卧位1周，于术后1周、术后1个月及2个月，向玻璃体腔注射0.5 mg康柏西普眼用注射液[一种抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的融合蛋白质]。(手术视频见 https://doi.org/10. 57760/sciencedb.xbyxb.00017 ) 1.2.2 观察指标 收集患者术前、术后1周、术后1个月及最终复查时的最佳矫正视力，并将其转化为最小分辨角对数(logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR)，指数转化为logMAR2，手动转化为logMAR3  。收集术前和术后的眼压、裂隙灯检查、频域光学相干断层扫描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)及扩瞳眼底检查结果。术前根据出血的面积和波及范围分为小、中、大型3种。小型：出血区域的直径小于2个视乳头直径(papilla diameter，PD)。大型：出血面积超过血管弓，常波及周边视网膜，同时合并玻璃体积血。中型介于两者之间  。术后根据最终复查时视网膜下积血的情况将其分为完全清除、部分清除及未清除3类。术后采用SD-OCT观察视网膜神经上皮层水肿、视网膜神经上皮层及RPE层脱离的例数，椭圆体带及RPE层的完整性，原发病灶变化及术后并发症。   手术方法 所有患者采用标准的三切口玻璃体切割技术(Constellation玻璃体切割手术系统，美国 Alcon公司产品)，于颞下、颞上、鼻上象限放置距角膜缘3 mm的闭合式23G套管(美国Alcon公司产品)，切除中轴部玻璃体或全部血性玻璃体，采用曲安奈德辅助玻璃体后皮质的清除。使用38号视网膜下注射套管(美国MedOne公司产品)通过黏性流体控制系统将25~ 50 μg/0.1 mL的t-PA注入视网膜下，将视网膜与凝血块分离并覆盖整个出血区域以液化黄斑下出血，注射量根据SMH的范围和厚度而有所不同。气液交换，术中于玻璃体腔填充无菌空气。术后要求患者保持俯卧位1周，于术后1周、术后1个月及2个月，向玻璃体腔注射0.5 mg康柏西普眼用注射液[一种抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的融合蛋白质]。(手术视频见 https://doi.org/10. 57760/sciencedb.xbyxb.00017 )   观察指标 收集患者术前、术后1周、术后1个月及最终复查时的最佳矫正视力，并将其转化为最小分辨角对数(logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR)，指数转化为logMAR2，手动转化为logMAR3  。收集术前和术后的眼压、裂隙灯检查、频域光学相干断层扫描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)及扩瞳眼底检查结果。术前根据出血的面积和波及范围分为小、中、大型3种。小型：出血区域的直径小于2个视乳头直径(papilla diameter，PD)。大型：出血面积超过血管弓，常波及周边视网膜，同时合并玻璃体积血。中型介于两者之间  。术后根据最终复查时视网膜下积血的情况将其分为完全清除、部分清除及未清除3类。术后采用SD-OCT观察视网膜神经上皮层水肿、视网膜神经上皮层及RPE层脱离的例数，椭圆体带及RPE层的完整性，原发病灶变化及术后并发症。   统计学处理 采用SPSS 26.0统计学软件包进行数据分析，计量数据以均数±标准差表示。统计学方法包括两独立样本 t 检验、Wilcoxon秩和检验、Mann-Whitney U 非参数秩和检验、Spearman两变量相关分析。 P <0.05为差异有统计学意义。   结 果 2.1 患者资料分析 在纳入的13例患者中，病程为5~30(18±8) d，随访时间为6~24(15±6)个月，术前均合并白内障。其中合并玻璃体积血的8例；出血范围为大型的9例，中型的4例，无小型的患者；术后进行抗VEGF治疗2次的有3例，3次的有9例，6次的1例( 、 )。 2.2 患者眼部参数比较 患者术后1个月和术后6个月视力较术前明显提高(分别为 P= 0.047和 P= 0.014)，较术后1周也明显提高(分别为 P= 0.028和 P= 0.007)；术后1周的视力较术前无明显上升( P= 0.444)。术前、术后的眼压均在正常范围内，且差异无统计学意义( P= 0.689)；全部患者术后积血完全清除；原发病灶在中心凹下的4例，中心凹外的9例。术后6个月的SD-OCT结果显示：2例视网膜神经上皮层水肿，1例RPE层脱离，未发现神经上皮层的脱离。其中10例椭圆体带完整，5例RPE层完整( 、 )。 2.3 术后视功能预后相关分析 病灶在中心凹下及中心凹外的患者术后6个月视力恢复差异有统计学意义( P =0.006)；年龄>60岁及<60岁的患者术后6个月视力恢复差异有统计学意义 ( P =0.045)；术前合并玻璃体积血的患者较不合并玻璃体积血的视力差( P =0.045)，但术后6个月视力恢复差异无统计学意义( P= 0.724)；病程及出血范围与术后6个月视力的恢复无明显相关性( P >0.05)。椭圆体带以及RPE层完整与不完整的患者之间，术前及术后各阶段最佳矫正视力比较差异均无统计学意义(均 P >0.05， )。 2.4 手术并发症 术后1年出现RPE层撕裂1例，进行6次抗VEGF治疗后，撕裂情况明显好转；1例患者在第1次术后3个月出现黄斑裂孔，随即接受了第2次的黄斑裂孔修复手术，术中对内界膜进行了剥除。在随访过程中，患者黄斑裂孔达到了Ⅱ型闭合，未继续进展(图 ~ )。   患者资料分析 在纳入的13例患者中，病程为5~30(18±8) d，随访时间为6~24(15±6)个月，术前均合并白内障。其中合并玻璃体积血的8例；出血范围为大型的9例，中型的4例，无小型的患者；术后进行抗VEGF治疗2次的有3例，3次的有9例，6次的1例( 、 )。   患者眼部参数比较 患者术后1个月和术后6个月视力较术前明显提高(分别为 P= 0.047和 P= 0.014)，较术后1周也明显提高(分别为 P= 0.028和 P= 0.007)；术后1周的视力较术前无明显上升( P= 0.444)。术前、术后的眼压均在正常范围内，且差异无统计学意义( P= 0.689)；全部患者术后积血完全清除；原发病灶在中心凹下的4例，中心凹外的9例。术后6个月的SD-OCT结果显示：2例视网膜神经上皮层水肿，1例RPE层脱离，未发现神经上皮层的脱离。其中10例椭圆体带完整，5例RPE层完整( 、 )。   术后视功能预后相关分析 病灶在中心凹下及中心凹外的患者术后6个月视力恢复差异有统计学意义( P =0.006)；年龄>60岁及<60岁的患者术后6个月视力恢复差异有统计学意义 ( P =0.045)；术前合并玻璃体积血的患者较不合并玻璃体积血的视力差( P =0.045)，但术后6个月视力恢复差异无统计学意义( P= 0.724)；病程及出血范围与术后6个月视力的恢复无明显相关性( P >0.05)。椭圆体带以及RPE层完整与不完整的患者之间，术前及术后各阶段最佳矫正视力比较差异均无统计学意义(均 P >0.05， )。   手术并发症 术后1年出现RPE层撕裂1例，进行6次抗VEGF治疗后，撕裂情况明显好转；1例患者在第1次术后3个月出现黄斑裂孔，随即接受了第2次的黄斑裂孔修复手术，术中对内界膜进行了剥除。在随访过程中，患者黄斑裂孔达到了Ⅱ型闭合，未继续进展(图 ~ )。   讨 论 本研究纳入的13例患者术后SMH全部吸收，同时，患者术后1个月时视力较术前提升。t-PA通过与纤溶酶原结合，使其活化为纤溶酶，纤溶酶能够降解血栓中的纤维蛋白，从而达到溶解血栓的目的  。相较于玻璃体腔内注射t-PA，视网膜下注射t-PA极大地增加了其与血凝块的接触面积，且通过38号视网膜下注射套管进行注射，减小了对视网膜的机械性损伤。术中玻璃体腔内无菌空气的填充，在气体表面张力的作用下，促进溶解的血凝块离开黄斑中心凹外  ，从而减少血凝块中纤维蛋白的牵拉及铁离子对于中心凹光感受器细胞的毒性作用。 原发病灶的控制与PCV患者的视力预后密切相关  。Chang等  的研究结果表明：即使PCV病灶破裂发生了较厚的SMH，原发病灶仍可能继续进展。因此，相对于未进行VEGF治疗的患者，术后进行抗VEGF药物的治疗对于术后6个月的视力改善及维持有较大的意义  。在本研究中，9例患者分别于术后1周、术后1个月、术后2个月进行了3次的抗VEGF注射治疗。在术后6个月及更长时间的随访过程中，观察到其中的7例患者原发病灶已静止并停止发展，9例患者中只有1例存在视网膜神经上皮层的水肿，1例存在RPE层的脱离，所有患者术后6个月视力均较术前改善并长期维持。因此，原发病灶的处理对于PCV合并SMH患者的治疗预后非常重要，视网膜下或视网膜内水肿持续存在时，及时进行抗VEGF治疗不仅可在一定程度上抑制原发病灶的进展，而且对于术后视力的长期维持有一定作用  。 在与患者预后相关性因素的研究中，本研究发现病灶位于中心凹下与中心凹外的患者视力存在显著差异，这可能与PCV的原发病灶在治疗后并未完全消失，中心凹下的病灶显著影响神经上皮层与RPE层的代谢等机制有关  。椭圆体带的完整性显著影响各类玻璃体视网膜疾病的术后恢复效果  ；在t-PA治疗SMH的患者中，术前或者术后检测出椭圆体带的患者，其视力可能将优于未检测出的患者  。由于本研究中8例患者均存在玻璃体出血，因此缺乏对患者术前椭圆体带的判断，在术后6个月的椭圆体带完整性评估中，并未发现其与术前、术后视力恢复的相关性，这可能与本研究纳入患者较少有关。同时，由于原发病灶的存在，瘢痕即使愈合后仍会破坏RPE层的完整性，本研究术后仅发现5例患者存在完整的RPE层，其余患者由于瘢痕病灶过大或者RPE层的脱离破坏了该层的完整结构。但是，在术前、术后的视力比较中，本研究并未发现RPE的完整性与视力相关，提示即使在瘢痕影响了RPE层的情况下，视力的恢复可能主要与病灶部位相关。 本研究中有1例患者在术后2个月并发黄斑裂孔，这种并发症在既往研究中也有报道  ，考虑与术中注射速度过快相关，在之后的治疗中，控制注射速度后黄斑裂孔发生率明显降低。因此，在现有技术的基础上，仍需更为精确的流体控制系统减少该类并发症的发生。该患者在第2次手术中进行了内界膜的剥离后，达到裂孔的Ⅱ型闭合，且无明显进展。1例患者在术后1年随访时发现RPE层的撕裂，该患者在术后1年里未进行规律复查及抗VEGF注射治疗，该并发症的发生可能是因术中将药物溶液注射到RPE层下的空间引起而非多次注射抗VEGF所致  。该患者在发现RPE层撕裂并进行6次抗VEGF治疗后，RPE层撕裂及脱离情况明显好转，原发病灶进展得以控制。因此，术中操作应更为轻柔、仔细，近年来部分研究  提出光学相干断层扫描设备搭载手术显微镜或许能有效预防此类并发症的发生。 本研究表明：对于PCV合并的SMH，经PPV联合视网膜下注射t-PA，术后早期进行抗VEGF治疗，有利于视网膜下积血的完全清除、视力的长期改善及原发病灶的静止。本研究作为单中心回顾性研究，样本量不足且缺乏对照组，对于术后抗VEGF治疗次数、频率以及不同病灶部位的治疗等仍需要进一步探究。   