巨噬细胞：对抗实体肿瘤的“希望之星”？
罗云鹏
巨噬细胞是免疫系统的重要组成成分，在识别吞噬病原体、抵抗感染、器官生成、组织重塑、代谢适应等方面发挥重要作用。
近日，中国科学院深圳先进技术研究院研究员李汉杰团队与复旦大学代谢与整合生物学研究院研究员王冠琳团队合作，系统回顾了近年来人体巨噬细胞多样性、发育和功能的最新研究进展，提出综合单细胞转录组学、空间转录组学、类器官共培养系统，以及基于人工智能的计算工具等方法研究人体组织驻留巨噬细胞的组合策略。相关研究成果发表在《免疫学趋势》上。文章指出，这一策略将为包括癌症在内的巨噬细胞相关疾病治疗提供新思路。
身体的“清洁队”
巨噬细胞的功能与其所驻留的组织相适应，并受到所处微环境影响。巨噬细胞既是身体中的“清洁队”，通过吞噬细胞残骸和废物来清除病原体和有害物质，也是免疫系统的“哨兵”，通过释放细胞因子等信号来告知其他免疫细胞有外来入侵物质，准备应战。同时，巨噬细胞还可以感知周围环境变化，根据器官需求来维持身体稳态。
李汉杰介绍，小鼠等啮齿类动物模型是研究组织驻留巨噬细胞起源、分化、多样性和功能的强有力工具。但小鼠与人在解剖结构、组织功能复杂性、先天与适应性免疫系统发育激活等方面存在显著差异。在过去20年里，研究人员在小鼠巨噬细胞研究中取得显著进展，但还需要进一步探索人体巨噬细胞的起源、发育等过程，以便开发靶向巨噬细胞治疗人体疾病的新方法。
长期以来，组织内巨噬细胞的分类与命名主要基于它们所处的位置。比如巨噬细胞出现在肺部，就是肺泡巨噬细胞。它们可以吞噬进入肺泡的各种尘埃粒子和微生物，依靠呼吸道的纤毛运动与黏液一起排出体外，是机体抵御外来微生物侵袭肺部的第一道防线。如果巨噬细胞出现在神经组织里，就叫小胶质细胞。它们是中枢神经系统（CNS）最重要的一道免疫防线，主要负责清除损坏的神经、斑块和感染性物质。
研究团队此前发现，在发育早期，来自某些器官的巨噬细胞转录组相似度较高，而另外一些组织器官的巨噬细胞转录组差异较大。“位于CNS外的一群巨噬细胞，现在被命名为类小胶质细胞，与CNS中的传统小胶质细胞拥有相似的转录组。这挑战了小胶质细胞仅在CNS中分化的传统观念。”王冠琳说。
癌症治疗研究的重要方向
目前，针对巨噬细胞研究的热点，集中在巨噬细胞的极化与功能调控、巨噬细胞与微环境相互作用等方面。在肿瘤微环境中，巨噬细胞存在M1和M2两种截然不同的状态。M1型巨噬细胞可以诱导肿瘤组织内的炎症反应，是“好的”巨噬细胞；而M2型巨噬细胞则与之相反，可起到抑制肿瘤免疫的作用。
近年来，CAR-T细胞疗法为肿瘤治疗带来巨大进展。然而，该方法在实体瘤中的应用受到肿瘤特异性抗原缺乏、T细胞转运和浸润效率低下等诸多限制。与T细胞不同，巨噬细胞可以不受主要组织相容性复合体的限制，吞噬和杀伤肿瘤细胞。此外，巨噬细胞表现出的表型和功能可塑性，使其能够在免疫抑制性微环境中生存。作为抗原提呈细胞，巨噬细胞也可通过提呈抗原激活T细胞，激活适应性免疫反应，增强抗肿瘤效应。在安全性方面，巨噬细胞发生移植物抗宿主病的风险较低。因此，将嵌合抗原受体（CAR）修饰的巨噬细胞用于治疗实体瘤被国内外科研人员寄予厚望。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）教授程涛、王建祥与中山大学教授李昕等，开发了一种高效的单层细胞培养系统，可在3周内从单个人多能干细胞生成约6000个巨噬细胞，在此基础上构建的人多能干细胞来源的CAR-巨噬细胞，具有稳定CAR表达和有效体外抗肿瘤活性。
浙江大学研究员张进团队设计了功能增强型的第二代诱导多能干细胞来源的工程化CAR-巨噬细胞，阐明了其抗原依赖性极化和激活以及通过“胞葬”作用杀伤肿瘤的机制，为巨噬细胞应用于实体肿瘤治疗提供了理论基础。
与此同时，用巨噬细胞治疗实体肿瘤依然面临诸多难题，如巨噬细胞在肿瘤微环境中易被极化为促癌的M2状态，病人自体成熟巨噬细胞的基因编辑效率极低且制备周期长，用于治疗的巨噬细胞数量难以满足临床需求等。此外，如何赋予具有非特异性免疫功能的巨噬细胞靶向性抗肿瘤的能力继而增强其治疗效果，也是巨噬细胞抗实体肿瘤研究必须解决的问题。
探索更多功能实现临床应用
目前，人体巨噬细胞研究面临许多挑战，如样品可及性、功能检测可能性、遗传修饰复杂性、遗传异质性等。“单细胞转录组学、空间转录组学、类器官共培养系统和基于人工智能的计算工具等技术和分析手段的进步，为研究人体巨噬细胞提供了前所未有的机会。”李汉杰说，这也使得巨噬细胞在人体组织中的多样性、发育起源和功能等被逐渐发现。
深度分析临床样本中的巨噬细胞，有助于理解人体巨噬细胞在疾病中的角色，巨噬细胞的异质性、丰度、表型、功能状态和基因表达模式，已被证明与某些疾病的进展相关联。王冠琳介绍，准确理解疾病状态下巨噬细胞亚型的特征表达模式，有利于疾病诊断、预后等，进一步结合功能实验，有助于发现潜在治疗靶点。
使用类器官—巨噬细胞共培养系统可以有效帮助研究人员了解巨噬细胞如何影响器官发育、体内平衡和疾病发展。如共同培养人脑类器官和诱导巨噬细胞的研究表明，小胶质细胞可以通过提供特定代谢物来调节神经元分化。
随着巨噬细胞研究的深入，其在疾病诊断和治疗中的临床应用前景也将更加广阔。例如，通过检测巨噬细胞相关的生物标志物，可以实现对某些疾病的早期诊断；通过调节巨噬细胞的功能，可以实现对疾病的精准治疗。