2000'de Danny Boyle'ın "The Beach" filminde başrolü aldı ve bir yıl sonra Tobey Maguire ile "Don’s Plum" filminde oynadı.
2002'de Martin Scorsese'nin "Gangs of New York" filminde Daniel Day Lewis ile ve Steven Spielberg'in "Catch Me If You Can" filminde başrolde yer aldı.
2004'te Demokrat Parti'ye katılarak John Kerry'nin seçim kampanyasına destek verdi ve çevre aktivizmiyle tanındı.
2005'te üç yıl birlikte olduğu Gisele Bündchen'den ayrıldı ve Leonardo DiCaprio Computer Center adında bir kültür merkezi kurdu.
2006'da "Blood Diamond" filminde Jennifer Connelly, Djimon Hounsou ile oynadı.
2010'da Christopher Nolan'ın "Inception" filminde Marion Cotillard, Joseph Gordon Levitt ile rol aldı.
2012'de Quentin Tarantino'nun "Django Unchained" filminde Jamie Foxx, Christoph Waltz ile oynadı.
2015'te Alejandro González Iñárritu'nun "The Revenant" filminde Hugh Glass karakterini canlandırarak Tom Hardy ile başrolü paylaştı ve bu rolüyle 2016'da Altın Küre ödülü kazandı.