Güncelleme Tarihi:
Takvimler Aralık 2014'ü gösterirken, deneyimli gazeteci Lawrence Ingrassia'nın gelen kutusuna ağabeyi Paul'den bir e-posta düştü. O sırada 64 yaşında olan Paul, 10 yıl önce yendiği prostat kanseri konusunda bazı olumsuz gelişmeler olduğunu yazıyordu. Senelerdir remisyonda olan hastalık geri dönmüştü. Paul moralinin bozulduğunu ama savaşmaktan vazgeçmeyeceğini yazıyordu.
Paul'ün bu metanetli tavrı şaşırtıcı değildi. Zira bu ne onun ne de Ingrassia'ların kanserle ilk tanışmasıydı. Aksine kanser Ingrassia ailesinde kol geziyor, özellikle birkaç kişinin başına tekrar tekrar bela oluyordu.
Lawrence ve Paul'ın anneleri 1968 yılında meme kanseri nedeniyle hayatını kaybettiğinde henüz 42 yaşındaydı. Ardından 1981'de kardeşlerin en küçüğü Angela, abdominal kanser nedeniyle 24 yaşında yaşamını yitirdi. 1982 başlarında Paul'ün oğullarından biri olan Charlie'nin yanağında kanser tespit edildi. 1987 yılında Paul ve Lawrence'ın bir diğer kız kardeşi olan Gina, akciğer kanserinden öldü. Paul'de 1997 yılında farklı bir tür akciğer kanseri bulundu. (Ne Gina ne de Paul sigara içiyordu.) Paul, zorlu bir tedavi sürecinin ve akciğerlerinden birinin alınmasının ardından hayata tutundu.
Doktorlar ailede bu kadar çok kanser görülmesi için şanssızlık dışında bir sebep bulamıyordu. Ancak kardeşler sebebi bildiklerinden emindi: Babaları yıllarca kimya mühendisi olarak çalışmış ve karsinojen maddeleri farkında olmadan eve taşımış olmalıydı. Kardeşler çocukken bünyelerine aldıkları bu maddelerin yıllar sonra kansere yol açtığını düşünüyordu.
Ancak hem Ingrassia'lar hem de doktorlar yanılıyordu.
ŞANSSIZLIK YA DA TESADÜF DEĞİL, GEN MUTASYONU
Prostat kanserinin geri döndüğünü öğrendikten birkaç gün sonra Paul, Lawrence'ı bir kez daha arayarak onkoloğuyla yaptığı bir konuşmayı aktardı. Doktoru Paul'e, Li-Fraumeni sendromu adı verilen kalıtsal bir kanser bozukluğunun testini yaptırmasını tavsiye etmişti. Sonuçlar henüz çıkmamıştı ama doktorlar Ingrassia ailesinin üyelerinde bu bozukluğun olduğundan emin gibiydi.
ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) bünyesinde görev yapan iki doktor olan Frederick Pei Li ve Joseph F. Fraumeni'nin isimlerini taşıyan Li-Fraumeni sendromu olan kişilerde p53 olarak isimlendirilen bir gen doğru çalışmıyor. Söz konusu gen, vücutta oluşan küçük tümörleri büyüyüp kansere dönüşmeden etkisiz hale getirmekle görevli. Kanser baskılayıcı genler arasında sayılan p53'ün, bir mutasyon sonucu görevini yapmadığı durumlarda en ufak bir tümör oluşumu kansere dönüşebiliyor.
Birkaç hafta sonra gelen laboratuvar sonuçları da doktorların tahminini doğruladı. Ingrassia ailesinin kanserle sınavının sebebi babalarının eve taşıdığı maddeler, şanssızlık ya da tesadüf değil; annelerinden kendilerine miras kalan çok nadir ve çok tehlikeli bir gen mutasyonuydu. Üstelik doktorlara göre bu mutasyon annelerinin atalarında da yoktu. Anneleri henüz kendi annesinin karnındayken tamamen rastgele bir biçimde ortaya çıkmıştı.
PAUL KANSERLE SON SAVAŞINI KAYBETTİ
Bu olayların ardından Paul 5 yıl daha yaşadı. 2017 yılında bu kez pankreas kanseri teşhisi alan Paul, kanserin akciğerlerine metastaz yapması sonucu 2019 yılında 69 yaşındayken hayatını kaybetti. Lawrence ise 2016'da yaptırdığı testte kendisinde p53 mutasyonu olmadığını öğrendi. Kardeşleri defalarca kanser olurken kendisinin bu hastalığı hiç yaşamamış olmasının sebebi buydu.
Kendisinden sadece 2 yaş büyük olan ve çok yakın olduğu ağabeyinin ölümüyle fazlasıyla sarsılan Lawrence, o noktada bile Li-Fraumeni sendromu hakkında fazla bilgi sahibi olmadığını fark etti ve bu konuyu araştırmaya başladı.
125 milyondan fazla ailenin yaşadığı ABD'de, Li-Fraumeni sendromu yaşayan aile sayısının 5.000 ila 10.000 olduğu tahmin ediliyor. Kalıtsal olarak p53 mutasyonu taşıyan kişilerde kanser çok erken yaşlardan itibaren görülebiliyor. (Bunun örneklerinden biri de yukarıda bahsettiğimiz üzere Paul'ün oğlu Charlie. Charlie de Paul'den 7 ay sonra henüz 39 yaşındayken üçüncü kanserine yenik düşerek hayatını kaybetti.)
Halihazırda bilinen 50'den fazla kanser mutasyonu var ama p53 en kötü huylularından biri. Zira örneğin BRCA gibi çoğu gen mutasyonu meme ve yumurtalık gibi belli bölgelerdeki kanserleri tetiklerken, p53 vücudun herhangi bir yerinde kanser oluşumuna yol açabiliyor.
İKİ ARAŞTIRMACI YILLARCA EMEK VERDİ
Lawrence, araştırmaları sırasında p53 mutasyonunu ilk teşhis eden uzmanlardan Joseph F. Fraumeni'nin halen hayatta olduğunu öğrendi ve 80'li yaşlarının sonlarında olan doktorun kapısını çalıp hikâyesini dinledi.
Hem Fraumeni hem de Li, göçmen ailelerin çocukları olan genç epidemiyoloji uzmanlarıydı. İkisi de NCI'da çalışmaya 1960'larda başlamıştı. Misyonları kansere yatkınlık ve tespitte sıra dışı örüntüler üzerine çalışmaktı. Özellikle çocukluk dönemi kanserleriyle ilgileniyorlardı. Çünkü bu hastalıklar hem çok nadir hem de çok trajikti.
O dönemde kanserin sebeplerine dair çok fazla şey bilinmiyordu. Birçok kanserin virüslerden kaynaklandığına teorisi kabul görüyordu. NCI'ın araştırma bütçesinin önemli bir kısmı bu virüslerin peşinde koşan laboratuvar deneylerine harcansa da başarı elde edilemiyordu.
1967 yılında Fraumeni ve Li'nin yolları aynı anda kanser olmuş genç bir baba oğulla kesişti. Babada lösemi vardı, oğlun kolunda ise çok nadir görülen bir yumuşak doku tümörü bulunmuştu. Böyle bir şey yaşanma ihtimali çok nadirdi. Bu nedenle doktorlar adeta birer tıp dedektifi gibi çalışmaya başladı.
MAKALE PEK KABUL GÖRMEDİ
İki yıl boyunca A Ailesi olarak bilinen ailenin akrabalarının sağlık kayıtlarını topladılar ve ortaya önemli bir gerçek çıktı: Nesiller boyunca ailenin pek çok üyesinde daha çocuk yaştan itibaren farklı türlerde kanserler görülmüştü. Li ve Fraumeni, benzer özellikler gösteren üç aileyi daha araştırmanın kapsamına dahil etti.
Araştırmacılar kaleme aldıkları makalede bir "genetik yatkınlık" ihtimali olabileceğini öne sürüyor ancak tesadüf gibi açıklamaları da yadsımıyordu. Öte yandan bu yüksek kanser oranları belirlenememiş bir çevresel faktörün sonucu da olabilirdi. Yine akla bir virüs ihtimali geliyordu ancak test edilen dokularda virüs bulunamamıştı.
Araştırma biraz dikkat çekti ancak kıdemli kanser uzmanları, aile üyelerinde farklı kanserler görülmesinin bağlantı ihtimalini ortadan kaldırdığı görüşündeydi. Dahası o dönemde genetik ve insan genomuyla ilgili bilgiler oldukça sınırlıydı ve genleri tek tek incelemeye yarayacak bilimsel araçlar henüz geliştirilmemişti.
Ancak Li ve Fraumeni yılmadan A Ailesi'ni takip etmeye devam etti. Araştırmacıların takip ettiği kansere yatkın ailelerin sayısı zamanla 20'yi aştı.
MOLEKÜLER BİYOLOJİDEKİ İLERLEMELER ETKİLİ OLDU
Çalışmalarda çok yavaş ilerleme kaydediliyordu. İzlenen ailelerde yeni tümörlerin oluşması ve örüntülerin ortaya çıkması yıllar alıyordu. Ancak Li ve Fraumeni, 1975, 1982 ve 1988'de yayımladıkları devam makalelerinde de aynı şeyi söylüyordu: Bu ailelerde kanser görülme sıklığı nüfusun geri kalanından çok daha yüksekti. Ama kanserleri tetikleyenin ne olduğuna dair kanıt bir türlü bulunamıyordu.
Diğer yandan moleküler biyolojideki ilerlemeler, bilim insanlarının insan genomunu daha iyi anlamasını sağlıyordu. Artık araştırmacılar 1970'lerin ortalarında geliştirilen bir teknik sayesinde tekil genlerin mikroskobik parçacıklarını inceleyip mutasyonları ortaya çıkarabiliyordu.
1989-90 yıllarında Boston'da bulunan bir laboratuvarın çalışanları, Li ve Fraumeni'nin yıllardır hastalardan topladıkları doku örneklerini inceleyerek kansere yol açan bir mutasyon aramaya başladı. Aylarca boşa kürek çektikten sonra p53 genine odaklandılar. Ancak o noktada bile araştırma yavaş ilerliyordu.
Nihayet aylar süren çabaların ardından bir gece suçlu bulundu. Ailenin kanserli üyelerinin p53 geninde olan bir mutasyon kanserli olmayan üyelerde yoktu. (Aynı dönemde Bethesda'da Esther Chang'in liderlik ettiği bir araştırma ekibi de kansere yatkın başka bir ailenin genlerinde aynı mutasyonu arıyordu. Ancak Boston'daki araştırmacılar burun farkıyla Bethesda'daki ekibin önüne geçmeyi başardı.)
21 YIL SONRA YAYIMLANAN MAKALE, TIP DÜNYASINI AYAĞA KALDIRDI
Gizem nihayet çözülmüştü. 30 Kasım 1990'da yani Li ve Fraumeni'nin eleştirilerin hedefi olan ilk makalesinin yayımlanmasından 21 yıl sonra, Science dergisi p53 geninin bulunduğunu duyurarak tıp dünyasını ayağa kaldırdı.
O günden bu yana devam eden araştırmalar sayesinde p53'ün düzgün çalıştığı durumlarda çeşitli kötü huylu tümörlere karşı koruyucu olduğu anlaşıldı. "Genomun muhafızı" olarak anılan p53 insan vücudundaki en fazla çalışan gen haline geldi.
Bugün bilinen kanser vakalarının yaklaşık yüzde 10'u kalıtsal. Ancak kanser genetiği konusunda elde edilen kapsamlı bilgiler sadece kalıtsal kanser sendromu olan hastalara değil tüm kanser hastalarına fayda sağlıyor. Çünkü bu sayede daha etkili tedaviler geliştiriliyor ve hastaların ömrü uzuyor.
Bu alandaki öncü çalışmalarından ötürü Li ve Fraumeni, 1995 yılında kanser araştırmalarının en prestijli ödüllerinden biri olan Charles S. Mott Ödülü'ne layık görüldü.
HÂLÂ BİLMEDİĞİMİZ ÇOK ŞEY VAR
Li-Fraumeni sendromu konusunda bugün 30 yıl öncesine kıyasla çok daha fazla bilgi sahibiyiz. Örneğin bu mutasyonun bir tedavisi olmadığını biliyoruz. Öte yandan hala bilmediğimiz birçok şey de var.
Neden mutasyonu olan bazı kişiler Charlie gibi henüz çocuk yaşta kanserle tanışırken Paul gibi örneklerde 40'lı yaşlara kadar hastalık ortaya çıkmıyor? Neden bazı kişiler lösemi olurken bazılarında akciğer kanseri ya da beyin tümörü oluşuyor? Neden Li-Fraumeni sendromu olanların yüzde 5 kadarı hiçbir zaman kanser olmuyor ve uzun yıllar yaşıyor?
Araştırmalar sürdükçe gelecekte bir gün bu sorulara da yanıt bulunacak. Ingrassia ailesi için artık çok geç olsa da...
The Washington Post'ta yayımlanan "As cancer haunted my family, we discovered a fatal inheritance" başlıklı haberden derlenmiştir.