Medicamentele antigripale disponibile în prezent vizează doar virusul după ce acesta a declanşat deja infecţia, dar ce s-ar întâmpla dacă un medicament ar putea preveni infecţia încă de la început? Acum, oamenii de ştiinţă au conceput molecule asemănătoare unui medicament care să facă exact acest lucru, împiedicând infecţia cu gripă.
Inhibitorii asemănători medicamentelor, dezvoltaţi de o echipă de cercetători de la Scripps Research şi de la Colegiul de Medicină Albert Einstein, blochează virusul gripal să pătrundă în celulele respiratorii ale organismului.
În special, aceştia vizează hemaglutinina, o proteină de pe suprafaţa virusurilor gripale de tip A.
Descoperirile, publicate recent în revista Proceedings of the National Academy of Sciences – PNAS, reprezintă un important pas înainte în dezvoltarea unui medicament care poate preveni infecţia cu gripă. „Încercăm să ţintim primul stadiu al infecţiei cu gripă, deoarece ar fi mai bine să prevenim infecţia încă de la început, dar aceste molecule ar putea fi folosite şi pentru a inhiba răspândirea virusului şi după ce o persoană este infectată”, a declarat autorul corespondent Ian Wilson, profesor de biologie structurală la Scripps Research, într-un comunicat al Institutului, publicat marţi. Inhibitorii vor trebui să fie optimizaţi şi testaţi în continuare înainte de a putea fi evaluaţi ca antivirale la om, dar cercetătorii spun că aceste molecule au, în cele din urmă, potenţialul de a ajuta la prevenirea şi tratarea infecţiilor cu gripă sezonieră. Şi, spre deosebire de vaccinuri, inhibitorii probabil nu ar trebui să fie actualizaţi anual.
Cercetătorii au identificat anterior o moleculă mică, F0045(S), cu o capacitate limitată de a se lega şi de a inhiba virusurile gripale H1N1 de tip A.
„Am început prin a dezvolta un test de legare a hemaglutininei cu randament ridicat care ne-a permis să analizăm rapid biblioteci mari de molecule mici şi am găsit compusul principal F0045(S) cu ajutorul acestui proces”, spune autorul corespondent Dennis Wolan, cercetător principal senior la Genentech şi fost profesor asociat la Scripps Research.
În acest studiu, echipa a urmărit să optimizeze structura chimică a F0045(S) pentru a proiecta molecule cu proprietăţi mai bune asemănătoare cu cele ale unui medicament şi cu o capacitate de legare mai specifică la virus.
Pentru început, laboratorul a folosit „SuFEx click-chemistry”, care a fost dezvoltat pentru prima dată de K. Barry Sharpless, doctor în ştiinţe care a primit premiului Nobel pentru chimie în 2022, pentru a genera o bibliotecă mare de molecule candidate cu diverse modificări ale structurii originale a F0045(S). Când au analizat această bibliotecă, cercetătorii au identificat două molecule-4(R) şi 6(R) – cu o afinitate de legare superioară în comparaţie cu F0045(S).
În continuare, laboratorul american a produs structuri cristaline cu raze X ale moleculelor 4(R) şi 6(R) legate de proteina hemaglutinină a gripei, astfel încât să poată identifica locurile de legare ale moleculelor, să determine mecanismele care stau la baza capacităţii lor superioare de legare şi să identifice domeniile în care pot fi îmbunătăţite.
„Am arătat că aceşti inhibitori se leagă mult mai strâns de hemaglutinina antigenului viral decât o făcea molecula principală iniţială”, explică ei. „Prin utilizarea chimiei click, am extins practic capacitatea compuşilor de a interacţiona cu gripa, făcându-i să vizeze buzunare suplimentare de pe suprafaţa antigenului”.
Când echipa de la Scrips a testat 4(R) şi 6(R) în culturi celulare pentru a verifica proprietăţile antivirale şi siguranţa acestora, au descoperit că 6(R) nu era toxic şi avea o potenţă antivirală celulară de peste 200 de ori mai mare decât F0045(S).
În cele din urmă, cercetătorii au folosit o abordare ţintită pentru a optimiza în continuare 6(R) şi au dezvoltat compusul 7, care s-a dovedit a avea o capacitate antivirală şi mai bună.
„Acesta este cel mai puternic inhibitor de hemaglutinină cu moleculă mică dezvoltat până în prezent”, spune autorul corespondent Seiya Kitamura, care a lucrat la acest proiect în calitate de bursier postdoctoral la Scripps Research şi este acum profesor asistent la Colegiul de Medicină Albert Einstein.
În studiile viitoare, echipa intenţionează să continue să optimizeze compusul 7 şi să testeze inhibitorul pe modele animale de gripă.
”În ceea ce priveşte potenţa, va fi greu să îmbunătăţim molecula şi mai mult, dar există multe alte proprietăţi de luat în considerare şi de optimizat, de exemplu, farmacocinetica, metabolismul şi solubilitatea apoasă”, precizează Kitamura. Deoarece inhibitorii dezvoltaţi în cadrul acestui studiu vizează doar tulpinile H1N1 de gripă, cercetătorii lucrează, de asemenea, la dezvoltarea unor inhibitori echivalenţi asemănători unui medicament pentru a viza alte tulpini de gripă, cum ar fi H3N2 şi H5N1.