Il trattamento con adagrasib migliora la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellulare con mutazione KRAS G12C
Il trattamento con l’inibitore tirosin chinasico adagrasib è in grado di migliorare in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto alla chemioterapia con docetaxel, come terapia di seconda linea o una linea successiva, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellulare localmente avanzato o metastatico e portatore della mutazione G12C del gene KRAS (KRAS G12C-mutato).
A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3 KRYSTAL-12 (NCT04685135), che ha quindi centrato sia il suo endpoint primario (la PFS) sia l’endpoint secondario chiave (l’ORR). Lo ha annunciato in una nota Bristol Myers Squibb (BMS), l’azienda che sta sviluppando il farmaco dopo averlo acquisito dalla biotech Mirati.
Lo studio è ancora in corso per valutare l’altro endpoint secondario chiave, cioè la sopravvivenza globale (OS).
Per quanto riguarda la sicurezza, i dati, fa sapere BMS, sono risultati coerenti con il profilo già noto di adagrasib e non si sono osservati segnali nuovi in questo senso. Gli eventi avversi più comuni associati a questo agente comprendono nausea, diarrea, vomito, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, epatotossicità, insufficienza renale, edema, dispnea e diminuzione dell’appetito.
BMS effettuerà prossimamente una valutazione completa dei dati disponibili, che saranno condivisi con le autorità regolatorie e con la comunità scientifica in uno dei prossimi congressi del settore.
Adagrasib
Sviluppato in origine da Mirati, dalla quale è stato acquisito nell’ottobre 2023, adagrasib è un potente inibitore covalente e irreversibile, altamente selettivo, della proteina originata dalla mutazione G12C del gene KRAS. Il farmaco agisce bloccando la proteina mutata nel suo stato inattivo, interrompendo così la trasduzione del segnale a valle della proteina stessa, senza interferire con la forma non mutata (wild-type). Questo meccanismo d’azione permette ad agradasib di impedire la proliferazione abnorme delle cellule tumorali, senza danneggiare quelle sane.
Il farmaco è stato approvato nel dicembre 2022 con procedura accelerata dalla Food and drug administration (Fda) per il trattamento di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con la mutazione KRAS G12C, rilevata mediante un test approvato dall’Fda, già trattati con una precedente terapia sistemica. Adagrasib ha ricevuto anche un’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio per la stessa popolazione nel 2023 da parte della Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, seguita dalla Commissione europea nel 2024.
L’approvazione dell’Fda si è basata sui dati dello studio KRYSTAL-1 (NCT03785249), un trial di fase 1/2, a braccio singolo, nel quale sono stati riportati un ORR del 43%, un tasso di controllo della malattia (DCR) dell’80% e una durata mediana della risposta (DOR) di 8,5 mesi nella stessa popolazione dello studio KRYSTAL-12.
Lo studio KRYSTAL-12
KRYSTAL-12 è lo studio di conferma richiesto dall’autorità regolatoria per mantenere agradasib sul mercato. Si tratta di uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, in cui si sta confrontando adagrasib in monoterapia con la chemioterapia standard con docetaxel in cicli di 21 giorni in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellulare KRAS G12-mutato, già trattati.
Il trial ha arruolato 453 pazienti con una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma polmonare non a piccole cellulare KRAS G12-mutato, idonei al trattamento con docetaxel. I pazienti assegnati al trattamento con docetaxel che mostravano evidenze di progressione della malattia secondo i criteri RECIST v1.1, valutata mediante revisione centralizzata e indipendente, in cieco (BICR), e avevano un performance status ECOG compreso tra 0 e 2 potevano passare al trattamento con adagrasib.
Sono stati esclusi dall’arruolamento pazienti già trattati in precedenza con un inibitore di KRAS G12C o che presentavano metastasi cerebrali attive.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata mediante BICR, , mentre gli endpoint secondari includono l’OS, l’ORR, la DOR e la sicurezza, nonché parametri farmacocinetici, outcome riferiti dai pazienti e qualità della vita.
Prospettive future
Nel febbraio 2024, l’Fda ha accettato la domanda di approvazione, con procedura di revisione prioritaria, per una nuova indicazione di adagrasib: in combinazione con cetuximab per il trattamento di pazienti con tumore del colon-retto localmente avanzato o metastatico, KRAS G12C-mutato, già trattato precedentemente. L’agenzia dovrebbe pronunciarsi in merito il prossimo giugno.
Oltre che nel tumore del polmone, infatti, adagrasib è allo studio come trattamento per altri tipi di tumori, quali, appunto il tumore del colon-retto, ma anche il tumore del pancreas e altri ancora.