Quasi tutti gli individui in uno studio multicentrico che portano due copie di APOE4, una variante del gene APOE associata alla malattia di Alzheimer, hanno sviluppato segni della malattia, riporta uno studio pubblicato su Nature Medicine. Queste persone portatrici di due copie di APOE4, chiamate omozigoti APOE4, hanno anche manifestato segni precoci di cambiamenti clinici rispetto a coloro con altre varianti di APOE. I risultati suggeriscono che l’omozigosi per APOE4 potrebbe rappresentare una forma genetica distinta della malattia di Alzheimer.
Le mutazioni di APP, PSEN1 e PSEN2
Mutazioni in tre geni, APP, PSEN1 e PSEN2, sono note per causare la forma autosomica dominante precoce della malattia di Alzheimer (ADAD), mentre varianti di diversi altri geni sono state associate a un rischio aumentato di sviluppare la forma più comune (insorta tardivamente) della malattia. APOE è uno dei geni considerati il più forte fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer insorta tardivamente. Si sa che gli omozigoti APOE4 hanno un rischio aumentato durante la vita di sviluppare la demenza da malattia di Alzheimer – un rischio molto più elevato rispetto a coloro che hanno solo una copia del gene o non portatori.
Novità sul trattamento dell’Alzheimer
Juan Fortea, Víctor Montal e colleghi hanno valutato cambiamenti clinici, patologici e di biomarcatori negli omozigoti APOE4 per determinare il loro rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer. Hanno utilizzato dati patologici da 3.297 donatori di cervello, comprese le analisi di 273 omozigoti APOE4 dal National Alzheimer’s Coordinating Center negli Stati Uniti e dati biomarcatori e clinici di oltre 10.000 persone, compresi 519 omozigoti APOE4 da cinque grandi coorti multicentriche (dall’Europa e dagli Stati Uniti) di soggetti con biomarcatori della malattia di Alzheimer.
Hanno scoperto che quasi tutti gli omozigoti APOE4 mostravano patologia di Alzheimer e avevano livelli più elevati di biomarcatori associati alla malattia a 55 anni rispetto a quelli delle persone con il gene APOE3. All’età di 65 anni, quasi tutti gli omozigoti APOE4 (almeno il 95%) mostravano livelli anomali di amiloide nel liquido cerebrospinale, una caratteristica patologica precoce chiave nella malattia di Alzheimer, e il 75% aveva scansioni amiloidi positive. Gli autori notano che la prevalenza di questi marcatori sembrava aumentare con l’età, indicativa di una penetranza quasi completa della biologia della malattia di Alzheimer negli omozigoti APOE4. Gli autori hanno anche mostrato che gli omozigoti APOE4 manifestavano sintomi clinici della malattia di Alzheimer intorno ai 65 anni, che è 7-10 anni prima dello sviluppo dei sintomi per altre varianti di APOE.
Fortea e coautori suggeriscono che la prevedibilità dell’insorgenza dei sintomi e dei cambiamenti dei biomarcatori fosse simile all’ADAD. Notano anche che durante la fase di demenza, non sembrava esserci differenza nell’accumulo di amiloide o tau rispetto a quelle di altre forme della malattia, nonostante l’apparizione precoce di biomarcatori e sintomi clinici tra gli omozigoti APOE4.
Una nuova forma genetica di Alzheimer
Gli autori suggeriscono che la variante genetica APOE4 non è solo un fattore di rischio per la malattia di Alzheimer, come le altre varianti di APOE, ma potrebbe anche rappresentare una forma genetica distinta della malattia di Alzheimer. Indicano che ciò potrebbe richiedere lo sviluppo di strategie di prevenzione individualizzate, trial clinici e approcci terapeutici. Concludono che ulteriori ricerche, comprese quelle su popolazioni più ampie, sono necessarie.