Grazie a cellule immunitarie ingegnerizzate e a trattamenti genetici all’avanguardia, diversi team di scienziati, stanno sviluppando metodi innovativi per eliminare le cosiddette “cellule zombie”. Parliamo di cellule senescenti che contribuendo al deterioramento del nostro corpo, causano infiammazioni e favorisocno lo sviluppo di malattie legate all’età. Scopriamo insieme questa nuova frontiera della medicina e i vari studi a tal riguardo
Nuovi trattamenti per configgere le cellule senescenti
Trattamenti rivoluzionari. In agguato in tutto il nostro corpo, dal fegato al cervello, ci sono entità simili a zombi conosciute come cellule senescenti. Queste cellule non si dividono né funzionano più come una volta. Resistono alla morte ed emettono una miscela nociva di segnali biologici che rallentano le capacità cognitive, aumentano la fragilità e indeboliscono il sistema immunitario. Quel che è peggio, è che il loro numero aumenta con l’avanzare dell’età.
Per oltre un decennio, i ricercatori hanno sviluppato trattamenti innovativi per distruggere selettivamente queste cellule con una varietà di farmaci. Nel 2015, un team della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, e dello Scripps Research Institute di Jupiter, in Florida, aveva scoperto che una combinazione di due composti, dasatinib e quercetina, elimina le cellule senescenti nei topi anziani. Il trattamento senolitico aveva reso i topi meno fragili, ringiovanito il loro cuore e aumentato la loro resistenza alla corsa. Approfondiamo la questione, scorrendo le diverse opzioni.
Verso una rivoluzione senolitica
Nuovi risultati provenienti da studi sugli animali e da sperimentazioni cliniche sull’uomo, stanno spingendo avanti il campo dei trattamenti senolitici. Nei modelli animali, come topi e scimmie, i ricercatori stanno impiegando strumenti genetici avanzati per riprogrammare e distruggere le cellule senescenti. Parallelamente, altri scienziati stanno sviluppando cellule immunitarie modificate per eliminare queste cellule “zombie“.
Attualmente, sono in corso circa 20 studi clinici che stanno valutando l’efficacia di nuovi farmaci, nonché di farmaci esistenti, che potrebbero avere proprietà senolitiche. L’obiettivo è trattare una serie di patologie legate all’invecchiamento, come il morbo di Alzheimer, le malattie polmonari e la malattia renale cronica.
«Sono convinto che i senolitici avranno un impatto clinico significativo», afferma Anirvan Ghosh, amministratore delegato di Unity Biotechnology, un’azienda con sede a South San Francisco, California, che sta sviluppando questi trattamenti innovativi. «La vera questione è capire come sarà il primo agente terapeutico approvato e quale farmaco verrà lanciato per primo».
Ma cosa sono esattamente queste cellule zombie?
Cellule zombie: un nuovo obiettivo della ricerca anti-aging
Le cellule “zombie“, sono state descritte per la prima volta nel 1961 dai biologi Leonard Hayflick e Paul Moorhead. Essi scoprirono che le cellule umane in coltura si dividono circa cinquanta volte prima di smettere di proliferare e entrare in uno stato di senescenza. Questo fenomeno, noto come limite di Hayflick, rappresenta una barriera naturale alla proliferazione cellulare incontrollata.
Nel corpo umano, le cellule possono diventare senescenti non solo a causa del raggiungimento dei limiti di divisione cellulare, ma anche per altri fattori come lesioni fisiche, malnutrizione o danni al DNA provocati da agenti esterni, come i raggi UV. Inizialmente, si pensava che la senescenza cellulare fosse un meccanismo evolutivo per prevenire il cancro, impedendo alle cellule danneggiate di proliferare in modo incontrollato. Tuttavia, la persistenza di queste cellule nel corpo, invece di morire attraverso il processo di apoptosi (una forma di morte cellulare programmata), ha suscitato interrogativi.
I ricercatori hanno successivamente scoperto che le cellule senescenti evitano l’apoptosi per svolgere un ruolo ben preciso. Emettono segnali infiammatori, tra cui citochine come l’interleuchina-6 e l’interferone-γ, che attivano il sistema immunitario per eliminare le cellule danneggiate. Questo processo aiuta a rigenerare e riparare i tessuti danneggiati. Tuttavia, con l’età, il sistema immunitario si indebolisce, portando all’accumulo di cellule senescenti che provocano infiammazioni croniche.
L’accumulo di cellule senescenti e l’infiammazione cronica associata sono collegati a diverse malattie legate all’invecchiamento, tra cui l’osteoporosi, il diabete, le malattie cardiache, le malattie renali e il morbo di Alzheimer.
Capovolgere l’equilibrio per combattere le cellule zombie
Una strategia chiave nel campo dei trattamenti senolitici prevede lo sviluppo di farmaci che forzino le cellule senescenti a superare la loro resistenza all’apoptosi. Queste cellule, solitamente, sopravvivono producendo proteine anti-morte. Inibendo queste proteine con specifici farmaci, si può indurre la morte cellulare programmata, eliminando così le cellule senescenti.
Unity Biotechnology è all’avanguardia in questo approccio. In uno studio condotto a febbraio 2024, il team di ricerca guidato da Anirvan Ghosh ha scoperto che le cellule senescenti erano più numerose nelle retine dei topi diabetici rispetto a quelle dei topi sani. Il team ha ipotizzato che queste cellule nei vasi sanguigni dell’occhio possano contribuire alla perdita della vista associata al diabete.
Questa condizione, chiamata edema maculare diabetico, è provocata da elevati livelli di zucchero nel sangue che rendono permeabili i delicati vasi sanguigni della retina, soprattutto negli anziani. È una delle principali cause di cecità a livello globale, colpendo circa 27milioni di adulti. Tuttavia, circa la metà dei pazienti non trae beneficio dai trattamenti standard, che includono farmaci antitumorali progettati per rallentare la crescita dei vasi sanguigni. «C’è un bisogno clinico insoddisfatto », afferma Ghosh.
Un farmaco inibitore
I ricercatori di Unity Biotechnology hanno progettato un farmaco chiamato foselutoclax, che inibisce l’azione di BCL-xL, una proteina anti-morte, presente in abbondanza nelle cellule senescenti. Iniettando il farmaco negli occhi dei topi diabetici, hanno osservato una morte selettiva delle cellule senescenti nei vasi sanguigni della retina, risparmiando le cellule sane. «Abbiamo osservato un’eliminazione molto selettiva», sottolinea Ghosh.
Il trattamento senolitico ha ridotto la permeabilità dei vasi sanguigni retinici del 50% nei topi diabetici. Inoltre, i topi trattati hanno mostrato miglioramenti significativi nei test di acuità visiva rispetto ai controlli. Questi risultati hanno spinto i ricercatori a testare il farmaco anche sugli esseri umani. In uno studio di fase II, circa trenta pazienti hanno ricevuto un’iniezione di foselutoclax negli occhi. Undici mesi dopo, coloro che avevano ricevuto il trattamento potevano leggere in media 5,6 lettere in più su una tabella ottica rispetto a quelli trattati con placebo.
Ghosh ha riportato testimonianze di pazienti che hanno notato miglioramenti significativi nella loro qualità di vita e nella percezione dei colori. Unity Biotechnology prevede di pubblicare i risultati dettagliati entro la fine dell’anno e sta attualmente conducendo un ulteriore studio di fase II per confrontare la terapia senolitica con i trattamenti standard esistenti.
Prospettive future: dai laboratori alle cliniche
I risultati ottenuti da Unity Biotechnology sono molto promettenti. «Penso che entro i prossimi cinque anni potremmo vedere questo trattamento per l’edema maculare diabetico disponibile nelle cliniche», dichiara Sundeep Khosla, esperto di invecchiamento alla Mayo Clinic.
Spinta da questi dati promettenti, Miranda Orr della Wake Forest University School of Medicine e il suo team hanno condotto il primo studio sulla sicurezza di dasatinib e quercetina in persone con malattia di Alzheimer in fase iniziale. Il team ha somministrato questi farmaci a cinque partecipanti in modo intermittente per tre mesi. Hanno scoperto che i farmaci erano sicuri e che dasatinib era presente nei campioni di liquido cerebrospinale, indicando che poteva penetrare nel cervello. Sebbene la quercetina non sia stata rilevata nei campioni, Orr sospetta che abbia raggiunto il cervello e sia stata rapidamente metabolizzata. Ora, il team sta conducendo uno studio più ampio per monitorare le capacità cognitive delle persone con e senza Alzheimer per nove mesi dopo aver assunto un placebo o la combinazione di farmaci. I risultati di questo studio dovrebbero essere pubblicati nel 2025.
Nel frattempo, Khosla prevede che quest’anno emergeranno nuovi dati dal più grande studio umano condotto finora su dasatinib e quercetina. Questo studio, attualmente in fase di revisione paritaria, esamina l’effetto dei senolitici sulla salute ossea di donne sane. Ma passiamo a un altro studio.
Assassini immunitari: le nuove frontiere della lotta alle cellule senescenti
Per eliminare le cellule senescenti, il sistema immunitario potrebbe rivelarsi un potente alleato. Alcuni ricercatori stanno sfruttando cellule immunitarie geneticamente modificate chiamate cellule T con recettore antigenico chimerico (CAR-T). Queste cellule possono mirare e distruggere cellule specifiche riconoscendo le molecole presenti sulla loro superficie. Attualmente, le terapie con cellule CAR-T sono approvate per il trattamento di vari tumori del sangue.
All’inizio di quest’anno, la biologa cellulare Corina Amor del Cold Spring Harbor Laboratory di New York e il suo team hanno identificato un marcatore proteico, denominato uPAR, sulle cellule senescenti nel fegato, nei tessuti adiposi e nel pancreas di topi anziani. I ricercatori hanno creato cellule T CAR progettate per eliminare le cellule senescenti che esprimono il marcatore uPAR. Dopo l’infusione di queste cellule ingegnerizzate nel sangue di topi anziani, hanno osservato una riduzione significativa delle cellule senescenti nel fegato, nel pancreas e nei tessuti adiposi.
Le cellule epatiche senescenti dei topi esprimevano β-galattosidasi e uPAR, dimostrando l’efficacia del trattamento. Amor e il suo team hanno rilevato che i topi anziani trattati con le cellule T uPAR CAR mostravano livelli di zucchero nel sangue ridotti, indicando un miglioramento della salute metabolica. Inoltre, questi topi correvano più velocemente e più a lungo rispetto ai topi trattati con cellule T non ingegnerizzate o con cellule T che prendevano di mira una proteina non presente nei topi. Nessuno dei topi trattati con le cellule T CAR senolitiche ha mostrato segni di tossicità.
Risultati dell’esperimento sui roditori
Nei topi giovani, le cellule T CAR senolitiche hanno prevenuto il declino correlato all’età nella regolazione della glicemia e nella capacità di esercizio. In una prestampa pubblicata a marzo, il team ha riportato che le cellule T CAR senolitiche potrebbero ringiovanire l’intestino dei topi anziani.
Nonostante questi risultati promettenti, sono necessari ulteriori studi per valutare la sicurezza della terapia, afferma Amor. «Sarebbe utile avere un interruttore di sicurezza per queste terapie cellulari nel caso qualcosa vada storto», spiega. In rari casi, infatti, le cellule T CAR utilizzate per trattare il cancro possono diventare cancerose esse stesse.
Il team di Amor intende esplorare tali interruttori di sicurezza, progettando le cellule T CAR senolitiche per trasportare un gene che induca la morte cellulare, attivabile tramite un farmaco. Tuttavia, le terapie con cellule CAR-T sono costose da produrre, afferma Robin Mansukhani, amministratore delegato di Deciduous Therapeutics di San Francisco, che sta sviluppando terapie immunitarie contro l’invecchiamento.
Trattamenti a base di cellula T killer naturale
Mansukhani propone un approccio più economico che utilizza un altro tipo di cellula immunitaria, la cellula T killer naturale. Nel 2021, i ricercatori di Deciduous Therapeutics hanno dimostrato il ruolo senolitico di queste cellule, che naturalmente diventano meno efficaci con l’età. Hanno anche scoperto che farmaci capaci di attivare queste cellule immunitarie possono aiutare a eliminare le cellule senescenti nei polmoni danneggiati dei topi, riducendo le cicatrici polmonari e migliorando la sopravvivenza.
Deciduous Therapeutics sta sviluppando una gamma di farmaci che potenziano le cellule T killer naturali per trattare varie condizioni, tra cui il diabete e le malattie polmonari. I test di sicurezza verranno condotti su cani e primati non umani entro la fine dell’anno, con l’obiettivo di iniziare gli studi clinici entro i prossimi due anni. Questo approccio si basa su molecole più piccole, che sono più facili da produrre rispetto alle terapie con cellule CAR-T, conclude Mansukhani.
Terapia genica: nuovi trattamenti
Alcuni gruppi di ricerca stanno esplorando l’uso della terapia genica per eliminare le cellule senescenti. Questo approccio implica l’inserimento di un gene codificante per una proteina letale, chiamata caspasi-9, all’interno di capsule lipidiche rivestite da proteine virali. Nei modelli murini e primati, queste capsule hanno dimostrato di trasportare efficacemente il gene nelle cellule di polmoni, cuore, fegato, milza e reni.
Il gene si attiva solo nelle cellule senescenti, riconoscibili per i loro alti livelli di proteine specifiche come p16 e p53. Matthew Scholz, CEO di Oisín Biotechnologies di Seattle, spiega che le cellule sane rimangono intatte grazie a questo meccanismo selettivo. Inoltre, la proteina letale innesca la morte cellulare solo dopo la somministrazione di una bassa dose di rapamicina. In uno studio sui topi anziani, una dose mensile della terapia ha ridotto la fragilità e il tasso di cancro senza effetti collaterali dannosi, rispetto ai topi che hanno ricevuto un placebo e basse dosi di rapamicina.
Sfide e progressi nella specificità dei marcatori
Tuttavia, questo metodo presenta delle limitazioni, poiché si basa esclusivamente su uno o due marcatori proteici. Sebbene p16 sia ampiamente utilizzato come indicatore di senescenza, l’identificazione precisa delle cellule senescenti richiede un insieme di marcatori diversi. Pertanto, mirare solo a p16 e p53 potrebbe portare all’eliminazione di alcune cellule sane e lasciare intatte alcune cellule senescenti.
Il problema della specificità è comune a tutti gli approcci senolitici, poiché esistono diversi tipi di cellule senescenti con distinti marcatori. «Senza biomarcatori davvero efficaci delle cellule senescenti, è difficile individuare gli obiettivi giusti», afferma Miranda Orr, parte del consorzio Cellular Senescent Network (SenNet), che coinvolge oltre 200 ricercatori. Il team di Orr utilizza l’apprendimento automatico per migliorare la definizione dei marcatori di senescenza nelle cellule cerebrali, mappando come cambiano con l’età e durante la demenza.
Il futuro dei trattamenti senolitici
Migliorare i marcatori delle cellule senescenti potrebbe portare a terapie senolitiche più efficaci, capaci di prevenire o curare le malattie legate all’età. Anirvan Ghosh, CEO di Unity Biotechnology, condivide questo ottimismo, sostenendo che la scienza di base convincente suggerisce che mirare alle cellule senescenti offrirà significativi benefici clinici.
Fonte
Nature