Aumentato rischio di autismo nel nascituro dopo l’esposizione materna a farmaci antiepilettici in gravidanza secondo un nuovo studio
L’incidenza di disturbo dello spettro autistico è risultata più alta tra i bambini esposti durante la seconda metà della gravidanza a farmaci antiepilettici (in particolare a valproato, topiramato, lamotrigina) rispetto alla popolazione generale. Peraltro, dopo aggiustamento per indicazione e altri fattori confondenti, l’associazione è risultata notevolmente attenuata per topiramato e lamotrigina, mentre è persistito un aumento del rischio per il valproato. Sono le conclusioni di uno studio pubblicato sul “New England Journal of Medicine”.
«L’uso materno di valproato durante la gravidanza è stato associato a un aumentato rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini» ricordano gli autori, guidati da Sonia Hernández-Díaz, docente di Epidemiologia all’Harvard Chan-NIEHS Center for Environmental Health e Direttrice del Programma di Farmacoepidemiologia all’Harvard T.H. Chan School of Public Health di Boston.
«Sebbene la maggior parte degli studi su altri farmaci antiepilettici non abbia mostrato un aumento dei rischi di questi disturbi, ci sono dati limitati e contrastanti per quanto riguarda il rischio di disturbo dello spettro autistico associato all’uso materno di topiramato» scrivono.
Effetti teratogeni e neurotossici noti
Dati i ben noti forti effetti teratogeni e neurotossici del valproato sul feto, l’uso durante la gravidanza è limitato a circostanze eccezionali. Esiste una relazione dose-dipendente tra valproato e malformazioni e deterioramento cognitivo nei bambini, ma i rischi di questi esiti avversi aumentano anche con l’uso di basse dosi di valproato.
Il topiramato non è generalmente considerato un’alternativa favorevole al valproato in gravidanza a causa dell’aumento dei rischi di schisi orali e delle piccole dimensioni per l’età gestazionale.
Oltre agli effetti teratogeni del valproato, l’uso materno della lamotrigina durante la gravidanza è stato associato a una diminuzione della funzione neurocognitiva nei bambini e a un aumento dei rischi di disturbo dello spettro autistico e disturbo da deficit di attenzione-iperattività. Al contrario, gli studi, con poche eccezioni, non hanno generalmente collegato l’uso materno di lamotrigina con esiti avversi per lo sviluppo neurologico.
In ogni caso, la maggior parte delle donne con epilessia riceve un trattamento con farmaci antiepilettici durante la gravidanza.
Grande coorte nazionale statunitense di diadi madre-figlio
Hernández-Díaz e colleghi hanno identificato una coorte basata sulla popolazione di donne incinte e dei loro bambini nell’ambito di due database relativi all’utilizzo dell’assistenza sanitaria negli Stati Uniti, con dati dal 2000 al 2020. L’esposizione a specifici farmaci antiepilettici è stata definita sulla base delle prescrizioni dalla 19ma settimana gestazionale fino al parto.
«I bambini che erano stati esposti al topiramato durante la seconda metà della gravidanza sono stati confrontati con quelli non esposti a farmaci antiepilettici durante la gravidanza per quanto riguarda il rischio di disturbo dello spettro autistico» spiegano i ricercatori. «Il valproato è stato utilizzato come controllo positivo e la lamotrigina come controllo negativo».
Associazione dose-dipendente nel caso del valproato
L’incidenza cumulativa stimata del disturbo dello spettro autistico a 8 anni di età è risultata dell’1,9% per l’intera popolazione di bambini che non erano stati esposti a farmaci antiepilettici (n=4.199.796).
Con la restrizione ai bambini nati da madri con epilessia, l’incidenza è stata del 4,2% senza esposizione a farmaci antiepilettici (8.815 bambini), del 6,2% con esposizione a topiramato (n=1.030), del 10,5% con esposizione a valproato (n=800) e del 4,1% con esposizione a lamotrigina (n=4.205).
I rapporti di rischio, aggiustati per il punteggio di propensione in un confronto senza esposizione a farmaci antiepilettici, erano 0,96 ( intervallo di confidenza al 95% [IC], da 0,56 a 1,65) per l’esposizione al topiramato, 2,67 (IC 95%, da 1,69 a 4,20) per l’esposizione a valproato e 1,00 (IC 95%, da 0,69 a 1,46) per l’esposizione a lamotrigina.
Nel complesso, concludono gli autori, i risultati suggeriscono che non c’è un aumento sostanziale del rischio di disturbo dello spettro autistico dopo l’esposizione prenatale a topiramato o lamotrigina (il gruppo di controllo negativo) e che un aumento dose-dipendente del rischio di disturbo dello spettro autistico è associato all’esposizione prenatale al valproato (il gruppo di controllo positivo).
I limiti dello studio
Nonostante l’elevato numero di gravidanze, una percentuale sostanziale di bambini è stata persa al follow-up entro gli 8 anni di età. Tuttavia, la dimensione della coorte è rimasta ampia e le analisi che hanno tenuto conto della censura da parte delle covariate osservate non hanno influenzato le stime, il che rende improbabile il bias di selezione.
Le prescrizioni di farmaci presentate in farmacia sono state utilizzate come proxy per l’uso effettivo di farmaci, il che potrebbe distorcere le stime dell’effetto verso il valore nullo. Tuttavia, i risultati delle analisi di sensibilità che hanno richiesto due spedizioni di un farmaco antiepilettico durante la finestra di esposizione sono stati coerenti con i risultati principali.
La mancanza di follow-up a lungo termine e il numero relativamente piccolo di casi di disturbo dello spettro autistico hanno portato ad ampi intervalli di confidenza, con rapporti di rischio per il disturbo dello spettro autistico associati all’uso di topiramato (rispetto al mancato uso di farmaci antiepilettici) nelle donne in gravidanza con epilessia che vanno da un rischio inferiore del 44% a un rischio maggiore del 65%.
Fonte:
Hernández-Díaz S, Straub L, Bateman BT, et al. Risk of Autism after Prenatal Topiramate, Valproate, or Lamotrigine Exposure. N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1069-1079. doi: 10.1056/NEJMoa2309359. leggi