Tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, dati incoraggianti con l’aggiunta alla chemioterapia del bispecifico ivonescimab
Gli anticorpi bispecifici, che si stanno guadagnando un ruolo di primo piano nel trattamento di alcuni tumori ematologici, fra cui il mieloma multiplo e alcuni linfomi, sanno iniziando ad affacciarsi anche nello scenario di trattamento dei tumori solidi.
Per esempio, secondo i risultati presentati di recente a Praga allo European Lung Cancer Congress, l’aggiunta dell’anticorpo bispecifico sperimentale ivonescimab alla chemioterapia ha mostrato un’attività antitumorale incoraggiante, associata a una buona tollerabilità, in due studi condotti su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, compresi pazienti con metastasi cerebrali.
I risultati presentati si riferiscono a sette pazienti trattati con ivonescimab in monoterapia nello studio di fase 2 AK112-202 (NCT04900363) e 28 trattati con il bispecifico in combinazione con la chemioterapia come parte dello studio di fase 2 AK112-201 (NCT04736823).
Il tasso di risposta intracranica è risultato del 39%, con un tasso di risposta completa del 25%, nei pazienti trattati con la combinazione di ivonescimab e chemioterapia. Inoltre, si è osservata una risposta intracranica, che è stata sempre una risposta completa, nel 14% dei pazienti trattati con il solo ivonescimab.
Nelle coorti di pazienti di entrambi gli studi, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) intracranica è risultata di 19,3 mesi e i ricercatori hanno osservato una forte correlazione tra le risposte complessive e intracraniche ed extracraniche.
Per quanto riguarda la sicurezza, non sono stati segnalati casi di sanguinamento intracranico nei pazienti con metastasi cerebrali preesistenti. Inoltre, gli effetti avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore hanno interessato il 31,4% dei pazienti, mentre eventi avversi gravi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati nel 20% dei pazienti.
I due studi
I due studi sopra menzionati hanno coinvolto pazienti di età compresa tra i 18 e i 75 anni con un carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato di qualsiasi istologia e con qualsiasi grado di espressione di PD-L1.
I partecipanti sono stati trattati con ivonescimab alla dose di 20 mg/kg ogni 3 settimane, da solo o in combinazione con la chemioterapia a base di platino per 4 cicli.
Due neuroradiologi indipendenti hanno esaminato le metastasi cerebrali per valutare le risposte intracraniche in base ai criteri RANO e un terzo neuroradiologo negli Stati Uniti ha giudicato i loro risultati in caso di discordanza nelle prime letture.
Risultati dello studio AK112-201
I ricercatori hanno inoltre presentato nell’ambito di una seconda sessione poster i risultati aggiornati dello studio AK112-201, in particolare i dati riguardanti i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con istologia squamosa e non squamosa avanzato o metastatico senza alterazioni genomiche utilizzabili come target.
L’ORR registrata nei pazienti trattati con ivonescimab più la chemioterapia è risultata del 54,2% (IC al 95% 42,0%-66,0%) tra i 72 con istologia non squamosa e del 71,4% (IC al 95%, 58,7 %-82,1%) nei 63 con istologia squamosa, rispettivamente. Inoltre, il tasso di controllo della malattia (DCR) in ciascuna coorte è risultato rispettivamente del 95,8% (IC al 95% 88,3%-99,1%) e 90,5% (IC al 95% 80,4%-96,4%) e la durata mediana della risposta (DOR ) rispettivamente di 15,4 mesi (IC al 95% 11,1-17,9) e 12,7 mesi (IC al 95% 8,1-non valutabile [NE]).
La PFS mediana è risultata di 11,1 mesi (IC al 95% 9,5-16,3) nei pazienti con istologia squamosa e 13,3 mesi (IC al 95% 8,3-16,4) in quelli con istologia non squamosa, mentre il tasso di PFS stimato a 9 mesi è risultato rispettivamente del 65,1% (IC al 95% 51,2%-75,9%) e 58,9% (IC al 95% 46,5%-69,4%). Inoltre, la sopravvivenza globale (OS) mediana non è risultata valutabile sia nella coorte con istologia squamosa (IC al 95% 22,5-NE) sia in quella con istologia non squamosa (IC al 95% 17,5-NE), con tassi stimati di OS a 9 mesi rispettivamente del 90,4% (IC al 95% 80,0%-95,6%) e 81,9% (IC al 95% 70,9%-89,1%).
I risultati di safety
Per quanto riguarda i risultati relativi alla sicurezza, l’incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore è risultata del 56,9% nella coorte con istologia squamosa e 66,7% in quella con istologia non squamosa, mentre quella degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore è risultata rispettivamente del 25% e 44,4% e quella degli eventi avversi emergenti dal trattamento che hanno richiesto l’interruzione di ivonescimab rispettivamente del 2,8% e 11,1%.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento frequenti sono stati anemia, diminuzione della conta dei neutrofili e ipoestesia nella coorte con istologia squamosa, e anemia, costipazione e diminuzione della conta dei neutrofili nella coorte con istologia non squamosa.
Ivonescimab e le prospettive future
Sviluppato da Summit Therapeutics, ivonescimab è un anticorpo bispecifico sperimentale in grado di legarsi da una parte al checkpoint immunitario PD-1 e dall’altra al fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF). Questa interazione simultanea con il VEGF e il recettore PD-1 può determinare un effetto anti-tumorale sinergico. Da un lato, inibire il VEGF può aumentare l’effetto dell’immunoterapia, modulando il microambiente tumorale, dall’altro, l’aumento del blocco di PD-1 contribuisce all’attivazione delle cellule T contro le cellule tumorali.
La biotech sta attualmente valutando ivonescimab in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in quattro studi di fase 3: HARMONi (NCT05184712), HARMONi-2 (NCT05499390), HARMONi-3 (NCT05899608) e HARMONi-5 (NCT05840016). In particolare, HARMONi è uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, nei quale si sta valutando ivonescimab o un placebo in combinazione con la chemioterapia con carboplatino e pemetrexed in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato localmente avanzato o metastatico con istologia non squamosa, in progressione dopo essere stati trattati con un inibitore tirosin-chinasico dell’EGFR. HARMONi-3, invece, è uno studio multiregionale randomizzato e controllato, nel quale si confronta ivonescimab in combinazione con la chemioterapia rispetto a pembrolizumab più la chemioterapia come trattamento di prima linea per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con istologia squamosa.
Bibliografia
L. Zhang, et al. Intracranial activity of ivonescimab alone or in combination with platinum doublet chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer and brain metastases. European Lung Cancer Congress 2024; abstract 174P.
L. Zhang, et al. Phase 2 results of ivonescimab a novel PD-1/VEGF bispecific in combination with chemotherapy for first line treatment of patients with advanced / metastatic squamous non-small cell lung cancer. European Lung Cancer Congress 2024; abstract 68P.