La Commissione Europea ha approvato l’utilizzo di Carvykti (ciltacabtagene autoleucel; cilta-cel) per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario
La Commissione Europea ha approvato l’utilizzo di Carvykti (ciltacabtagene autoleucel; cilta-cel) per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario (RRMM), che hanno ricevuto almeno una terapia precedente, tra cui un agente immunomodulatore (IMiD) e un inibitore del proteasoma (PI), hanno dimostrato una progressione della malattia con l’ultima terapia e sono refrattari alla lenalidomide.
La decisione arriva poco dopo che le autorità statunitensi hanno ampliato per la stessa indicazione l’uso della terapia cellulare CAR-T diretta contro il BCMA.
Carvykti ha ottenuto per la prima volta un’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio in Europa nel 2022 per il trattamento di quarta linea, grazie allo studio di Fase Ib/II CARTITUDE-1. L’ultima approvazione si basa sullo studio di Fase III CARTITUDE-4, che ha valutato Carvykti rispetto ai regimi standard in adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario alla lenalidomide che avevano ricevuto da una a tre linee di terapia precedenti. Una singola infusione di Carvykti ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 59% rispetto ai regimi standard, raggiungendo l’endpoint primario.
Cilta-cel è una terapia innovativa a base di cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR-T) diretta contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), una proteina altamente espressa sulle cellule del mieloma. Con questa approvazione, cilta-cel diventa la prima terapia BCMA CAR-T approvata in Europa per il trattamento di pazienti idonei già alla prima ricaduta.
Nel 2022 sono stati diagnosticati nell’Unione Europea più di 35.000 nuovi casi di mieloma multiplo, un tumore del sangue incurabile.
La maggior parte dei pazienti affetti da mieloma multiplo ha una ricaduta dopo il trattamento standard. Ogni linea di terapia aggiuntiva è associata a tassi di risposta più bassi, a intervalli liberi da trattamento più brevi e a un aumento dei tassi di tossicità e di comorbidità. Il tasso e l’aggressività della ricaduta nel mieloma multiplo rendono necessarie nuove terapie, che attacchino la malattia in modi diversi, in una fase più precoce del percorso di trattamento.
Abecma (idecabtagene vicleucel), il CAR-T concorrente di Bristol Myers Squibb, ha preceduto di circa un mese Carvykti nell’ottenimento di un’indicazione europea più ampia, anche se è stato autorizzato per l’uso in terza linea. Per entrambi i trattamenti sono state segnalate preoccupazioni per i decessi precoci.
I dati che hanno portato alla nuova indicazione
L’estensione dell’indicazione per cilta-cel si basa sui risultati positivi dello studio di Fase 3 CARTITUDE-4 (NCT04181827), che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di cilta-cel in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario alla lenalidomide.5 I dati dello studio sono stati precedentemente pubblicati su The New England Journal of Medicine.6 Lo studio CARTITUDE-4 ha incluso pazienti (n=419) con mieloma multiplo recidivato e refrattario alla lenalidomide, che avevano ricevuto almeno una linea di terapia precedente (range, 1-3), compresi un PI e un IMiD.1 I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una sequenza di aferesi, terapia ponte, linfodeplezione e cilta-cel (n=208) o lo standard di cura (SOC), che comprendeva daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd) o pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) (n=211).
A un follow-up mediano di 15,9 mesi, una singola infusione di cilta-cel ha comportato un rischio significativamente inferiore di progressione della malattia o di morte rispetto a SOC ( hazard ratio [HR]: 0,26; intervallo di confidenza [CI] al 95%, 0,2-0,4).1 La durata mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) non è stata raggiunta nel braccio cilta-cel ed è stata di 11,8 mesi nel braccio SOC (95% CI, 10-14).
A 12 mesi, il tasso stimato di PFS è stato del 76% nel braccio cilta-cel (95% CI, 69-81) e del 49% nel braccio SOC (95% CI, 42-55).1 I pazienti nel braccio cilta-cel hanno raggiunto un tasso di risposta globale (ORR) dell’85% e il 73% ha ottenuto una risposta completa (CR) o superiore.1Tra i pazienti nel braccio SOC, l’ORR è stato del 67% e la risposta completa o migliore del 22%.1 Il tasso complessivo di negatività della malattia minima residua (MRD) è stato più alto nel braccio cilta-cel (61%) rispetto al braccio SOC (16%).1 Dopo un follow-up mediano di 28,7 mesi, la sopravvivenza globale mediana non è stata stimabile nei bracci cilta-cel (95% CI, NE-NE) e SOC (95% CI, 34-NE), ma ha mostrato una tendenza a favore di cilta-cel (HR: 0,57; 95% CI, 0,4-0,8).
“I pazienti con mieloma multiplo refrattario alla lenalidomide tendono a manifestare una resistenza precoce ai trattamenti standard e la loro malattia peggiora esponenzialmente con ogni ulteriore linea di terapia”, ha dichiarato il Professor Jesús San Miguel, Direttore di Clinical & Translational Medicine, Universidad de Navarra, Spagna. “Una singola infusione di cilta-cel ha dimostrato di ridurre significativamente il rischio di progressione o di morte rispetto alle attuali opzioni terapeutiche, già dopo la prima recidiva”.
Gli eventi avversi (AE) sono stati valutati nella popolazione di sicurezza (n=208 in ciascun braccio). I risultati pubblicati su The New England Journal of Medicine hanno dimostrato che gli AE di grado 3 o 4 più comuni in entrambi i gruppi erano di tipo ematologico, tra cui neutropenia (cilta-cel: 90%; SOC: 82%), trombocitopenia (cilta-cel: 41%; SOC: 19%) e anemia (cilta-cel: 36%; SOC: 14%). 6 Gli effetti indesiderati gravi sono stati riportati in 92 pazienti (44%) nel braccio cilta-cel e in 81 pazienti (39%) nel braccio SOC.6 Le infezioni si sono verificate nel 62% e nel 71% dei pazienti nei bracci cilta-cel e SOC, rispettivamente.5 Complessivamente, 39 pazienti nel braccio cilta-cel e 46 pazienti nel braccio SOC sono deceduti; dieci pazienti cilta-cel e cinque SOC sono deceduti a causa di AE emersi dal trattamento.6 La sindrome da rilascio di citochine (CRS) si è verificata nel 76% (1% di grado 3 o 4) dei 176 pazienti che hanno ricevuto cilta-cel.