Nelle prossime righe cercheremo di riassumere i rapporti tra i livelli di testosterone e le problematiche della salute maschile, quali i problemi cardiaci, l'obesità, l'infiammazione, l'insulinoresistenza e il diabete.
Il testosterone combatte le malattie cardiovascolari?
Uno dei meno contestati e più seriamente presunti effetti collaterali legati agli androgeni è rappresentato dall'accelerazione della patologia cardiovascolare aterosclerotica(ASCVD). Come vedremo si tratta, in realtà, di un legame non così definito; anzi, in base a quanto esporremo, potrebbe addirittura sembrare fuori contesto.
Testosterome e rischio cardiovascolare: lo aumenta o lo riduce?
Nel primo decennio degli anni 2000, il dott. T. Hugh Jones e il dott. Farid Saad hanno rivisitato gli effetti del testosterone sui fattori di rischio e i mediatori per l'ASCVD sull'accreditata rivista "Atherosclerosis" (1).
Jones e Saad hanno osservato l'associazione tra i bassi livelli di testosterone ed i markers per l'ASCVD, nonché gli effetti indotti dalla terapia sostitutiva di testosterone. Bassi livelli (naturali) di testosterone, quindi, non sarebbero salubri.
Quando uomini con bassi livelli di testosterone (ipogonadici ) vengono trattati con lo steroide sessuale maschile esogeno si riscontrano cambiamenti positivi associati ad un minor rischio di CHD. Questi includono:
- riduzione dell'obesità viscerale;
- riduzione della resistenza all'insulina;
- miglioramento del profilo lipidico;
- miglioramento dei markers dell'infiammazione;
- miglioramento della capacità di esercizio fisico (1).
Fattori di rischio oggettivi e Sindrome Metabolica
Un incrementato rischio di infarto del miocardio è inequivocabilmente legato, invece, ad una serie di condizioni: fumo, ipertensione, alti livelli di LDL, malnutrizione, sedentarietà, obesità addominale-viscerale e diabete (2).
Molte di queste condizioni sono legate ad uno stile di vita di bassa qualità, che porterebbe all'istaurarsi dell'ormai tristemente famosa sindrome metabolica - una condizione caratterizzata da: obesità addominale-viscerale, elevato livello di trigliceridi e colesterolo totale, bassi livelli di HDL, ipertensione, elevati livelli glicemici a digiuno (anche non tutte necessariamente essere coesistenti).
Negli ultimi devenni, le condizioni che rendono possibile la sindrome metabolica sono andate progressivamente incrementando. Parallelamente a ciò, anche i livelli medi di testosterone, per lo stesso periodo di tempo preso in considerazione, sono andati diminuendo (3).
Obesità, resistenza insulinica e testosterone: come interagiscono?
L'obesità influenza negativamente la salute del singolo, e questo è vero soprattutto a livello della salute cardiaca. Gli studi che hanno analizzato la relazione tra obesità e testosterone hanno evidenziato una correlazione negativa (4,5).
Ancora più convincenti sono i risultati che mostrano come una bassa concentrazione di testosterone sia associata ad un incrementato livello di obesità addominale- viscerale, nonché a una più alta percentuale di grasso corporeo ed a più elevati livelli di insulina.
Patologici livelli di insulina e glucosio (glicemia), causati principalmente dalla resistenza periferica alla stessa, promuovono la lipogenesi (accumulo di grasso) e inibiscono la lipolisi (distruzione dei trigliceridici).
Il testosterone, viceversa, ha un'azione migliorativa sulla composizione corporea; non solo promuove l'aumento della massa magra, ma stimola i recettori che riducono l'accumulo di grasso, incrementando i fenomeni lipolitici nonché deviando i precursori degli adipociti nel divenire miocellule piuttosto che adipociti maturi (6).
Funzione endocrina del tessuto adiposo: come interferisce sulla sensibilità insulinica e sui livelli di testosterone
Gli adipociti non sono cellule specializzate unicamente all'immagazzinamento di trigliceridi e rilascio di acidi grassi, ma rappresentano un vero e proprio apparato endocrino in grado di secernere ormoni e messaggeri. Tra i messaggeri vi sono due citochine (appunto adipocitochine): resistina e adiponectina.
- La resistina incrementa la resistenza all'insulina e l'infiammazione (due condizioni che conducono al diabete di tipo 2, all'ASCVD e a tutte le altre patologie legate all'infiammazione stessa);
- L'adiponectina, invece, esercita un ruolo protettivo e la sua secrezione aumenta al diminuire dei livelli di grasso e/o in corrispondenza di valori limitati di grasso.
L'aumento del grasso corporeo determina, per contro, un decremento dei livelli di adiponectina ed il contemporaneo elevarsi dei livelli di altre adipocitochine di natura infiammatoria (14).
La resistenza all'insulina e il diabete di tipo 2 sono importanti fattori da considerare per la valutazione del rischio di infarto del miocardio. Sussiste, infatti, una relazione inversa tra livelli di testosterone ed insulino-resistenza e tra testosterone e diabete di tipo 2 (7).
Bassi livelli di testosterone rappresentano il preludio allo sviluppo del diabete di tipo 2 (8). Al diminuire dei livelli di testosterone incrementa la resistenza all'insulina; ciò induce il corpo a mantenere, per ovvie ragioni omeostatiche sul controllo glicemico, elevati livelli di insulina. Se i livelli di insulina rimangono elevati nel lungo termine, i processi di dimagrimento vengono meno, mentre spiccati risultano quelli che favoriscono un aumento della massa grassa.
Testosterone esogeno: che effetti ha sull'insulino-resistenza e sull'obesità?
Il trattamento del diabete di tipo 2 con testosterone (sempre nei limiti fisiologici) riduce il livello di glucosio nel sangue e l'insulino-resistenza; ciò rappresenta anche un fattore benefico ai fini della riduzione del rischio d'infarto, in quanto sono soggetti a tale condizione (9, 10).
Un altro marker, emoglobina A1C (HA1C), subisce un decremento in corrispondenza della terapia a base di testosterone. Solo recentemente la collaborazione di agenzie specializzate ha cambiato la modalità di diagnosi del diabete.
La diagnosi del diabeteè sempre stata funzione della misurazione dei livelli glicemici a digiuno, attraverso il test di tolleranza al carico orale di glucosio. Tale test valuta e prende in considerazione il modo in cui il corpo è in grado di gestire la disponibilità glicemica nel breve periodo. Ora, invece, la misurazione della HA1C consente di monitorare il controllo glicemico a lungo termine (11).
Testosterone, composizione corporea e diabete
Il meccanismo d'azione entro il quale il testosterone agirebbe nel decremento della resistenza all'insulina sarebbe rappresentato dalla sua azione nel favorire il decremento dei livelli di grasso viscerale, il cui evento determina una diminuzione dei processi infiammatori e del flusso di acidi grassi verso il fegato - inducendo in tal modo una riduzione della massa grassa ed un contemporaneo miglioramento della funzione mitocondriale.
Come detto, al decrementare del livello di testosterone, il suo ruolo inibitorio sugli adipociti viene meno, permettendo in tal modo un incremento della massa grassa.
All'elevarsi dei livelli di massa grassa aumenta anche la disponibilità dell'enzima "aromatasi", responsabile della conversione del testosterone in estrogeni, portando così ad un circolo vizioso negativo (12). Infatti, gli estrogeni non solo favoriscono i processi di accumulo adiposo, ma in concerto metabolico a due adipocitochine e alla leptina riducono la sensibilità del sistema chemocettivo dell'asse ormonale HPT (Hypothalamus-Pituitary-Testicles) ai bassi livelli di testosterone, inducendo, così, inibizione del feedback positivo dello stesso asse in risposta ai bassi livelli di ormone circolante.
Ciò induce al procrastinare di bassi livelli di testosterone che alimentano un circolo vizioso a favore di un aumento dei livelli di obesità e insulino-resistenza (1).
Uno studio interessante
In uno studio di pochi anni fa (13, 14), 87 individui di sesso maschile con diabete e patologia coronaria sono stati "randomizzati" a 12 settimane di trattamento con testosterone undecanoato o placebo, all'interno di un protocollo in "doppio cieco".
Si sono valutati prima dell'intervento, settimanalmente ed alla fine dell'intervento stesso: gli episodi di angina, il numero degli episodi ischemici giornalieri ed il carico totale ischemico tramite ECG Holter.
Rispetto al gruppo placebo, quello trattato con testosterone riportò una riduzione del 34% degli episodi di angina settimanali; riduzione degli episodi ischemici silenti del 26% e del totale carico ischemico del 21%.
Dunque, in questo caso, l'uso terapeutico del testosterone si è rivelato positivo.
- Cornoldi A., Caminiti G. et al. – "Effects of chronic testosterone administration on myo- cardial ischemia, lipid metabolism and insulin resistance in elderly male diabetic patients with coronary artery disease", International Journal Cardiol, Apr 8 2009.
- Yeap B.B., Hyde Z. et al. – "Lower testoster- one levels predict incident stroke and transient ischemic attack in older men", J Clin Endocrinol Metab, Apr 7 2009.
Bibbliografia
1) Jones T.H., Saad F. – "The effects of testos- terone on risk factors for, and mediators of, the atherosclerotic process", Atherosclerosis, 2009 Apr 24.
2) Yusuf S., Hawken S. et al. – "Effect of poten- tially modifiable risk factors associated with myo- cardial infarction in 52 countries (the Interheart study): case control study", Lancet, 2004 Sep 11- 17; 364(9438): 937-952.
3) Travision T.G., Araujo A.B. et al. – "A popula- tion-level decline in serum testosterone levels in American men", J Clin Endocrinol Metab, 2007 Jan; 92(1): 196-202.
4) Goncharov N.P., Katsya G.V. et al. – "Testos- terone and obesity in men under the age 40 of years", Andrologia, 2009 Apr; 41(2): 76-83.
5) Stanworth R.D., Jones T.H. – "Teostosterone in obesity, metabolic syndrome and type 2 diabe- tes", Front Horm Res, 2009; 37: 74-90.
6) De Pergola G. – "The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehydroepiandrosterone", Int Journ Obes Relat Metab Disord, 2000 Jun; 24 Suppl 2: S59-63.
7) Rice D., Brannigan R.E. et al. – "Men's health, low testosterone, and diabetes, individualized treatment and a multidisciplinary approach", Dia- betes Educ, 2008 Nov-Dec; 34 Suppl 5: 97S-112S.
8) Haffner S.M., Shaten J. et al. – "Low levels of sex hormone-binding globulin and testosterone predict the development of non-insulin-depend- ent diabetes mellitus in men", MRFIT Research Group, Multiple Risk Factor Intervention Trial, AM J Epidemiol, 1996 May 1;143(9): 889-897.
9) Boyanov M.A., Boneva Z. et al. – "Testoster- one supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency", Aging Male, 2003 Mar; 6(1): 1-7.
10) Kapoor D., Goodwin E. et al. – "Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercho- lesterolemia ion hypogonadal men with type 2 dia- betes", Eur J Endocrinol, 2006 Jun; 154(6): 899-906.
11) The International Expert Committee Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes.
12) Belanger C., Luu-The V. et al. – "Adipose tis- sue intracrinology: potential importance of local androgen/estrogen metabolism in the regulation of adiposity", Horm Metab Res, 2002 Nov-Dec; 34(11-12): 737-745.
13) Cornoldi A., Caminiti G. et al. – "Effects of chronic testosterone administration on myo- cardial ischemia, lipid metabolism and insulin resistance in elderly male diabetic patients with coronary artery disease", International Journal Cardiol, Apr 8 2009.
14) Yeap B.B., Hyde Z. et al. – "Lower testoster- one levels predict incident stroke and transient ischemic attack in older men", J Clin Endocrinol Metab, Apr 7 2009.
Rischi della terapia con testosterone
La somministrazione esogena di testosterone non è esente da rischi.
La somministrazione di testosterone può causare effetti collaterali come eritrocitosi (soprattutto con preparati orali), ritenzione di liquidi, iperplasia prostatica benigna, effetti epatotossici e neoplastici (principalmente con preparati orali ma non con testosterone undecanoato), ginecomastia, acne e reazioni cutanee.
C'è molta controversia sull'associazione del trattamento con testosterone con una maggiore incidenza di cancro alla prostata, che è discussa in dettaglio in un altro nostro articolo. In breve, non ci sono prove di un aumento del rischio di morte specifica per cancro alla prostata correlato a trattamento con testosterone, in entrambe le direzioni; tuttavia, ci sono prove che suggeriscono che il trattamento con testosterone può influenzare negativamente la progressione del cancro alla prostata.
Dati recenti e debolezza delle evidenze
Ruolo del testosterone nel trattamento delle patologie cardiovascolari: ultimi aggiornamenti
Nel 2017 è stato pubblicata un'interessante review intitolata "Role of Testosterone in the Treatment of Cardiovascular Disease" - Eur Cardiol. 2017 Dec; 12(2): 83–87. Carolyn M Webbcorresponding and Peter Collins.
Di seguito una traduzione dell'abstract disponibile su PbMed:
"Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la causa di morte non trasmissibile più diffusa nel mondo.
Il testosterone è l'ormone sessuale predominante nei maschi ma si trova anche in concentrazioni più basse nelle femmine. Ha effetti direttamente sui vasi sanguigni del sistema cardiovascolare e sul cuore, nonché effetti sui fattori di rischio per CVD.
È noto che le concentrazioni sieriche di testosterone diminuiscono con l'età e livelli ridotti di testosterone sono collegati a malattia coronarica prematura, effetti sfavorevoli sui fattori di rischio CVD e aumento del rischio di mortalità cardiovascolare indipendentemente dall'età.
Un numero significativo di uomini con insufficienza cardiaca mostra concentrazioni sieriche di testosterone ridotte e ci sono prove che bassi livelli di testosterone influiscono sulla ripolarizzazione cardiaca.
Qualsiasi associazione tra concentrazioni di testosterone endogeno e CVD nelle donne deve ancora essere stabilita.
Il ripristino farmacologico dell'asse ormonale fisiologico a carico del testosterone è una terapia usata soprattutto per trattare gli uomini con ipogonadismo, ma ha anche effetti cardiovascolari".
Lo studio, che meriterebbe d'essere letto nella sua interezza, conclude quanto segue:
"Basse concentrazioni endogene di testosterone possono influenzare i fattori di rischio per CVD, sviluppo di ateromi e vasomozione oltre i vasi sanguigni del sistema riproduttivo. Sono associati ad aterosclerosi coronarica e insufficienza cardiaca in circa un terzo degli uomini.
I risultati degli studi clinici sulla sostituzione del testosterone negli uomini anziani con ipogonadismo risultano discrepanti, ed hanno dato luogo a controversie sul suo utilizzo clinico, in gran parte per quanto riguarda le varianze nel tasso di eventi CV e l'affidabilità sull'endpoint.
Il trattamento con testosterone non è privo di effetti collaterali e rischi.
Le linee guida per la pratica clinica della "Endocrine Society 2010" e la "European Menopause and Andropause Society" forniscono raccomandazioni dettagliate sull'uso della terapia con testosterone negli uomini con carenza di androgeni, supportando tale trattamento negli uomini con carenza di androgeni sintomatica (bassi livelli sierici di testosterone ripetuti al mattino presto) seguiti da test di efficacia ed eventi avversi.
- Il trattamento con testosterone non è raccomandato negli uomini con:
- cancro al seno o alla prostata;
- sospetto o aumentato rischio di cancro alla prostata;
- ematocrito >50%
- insufficienza cardiaca non controllata.
Si raccomanda una gestione individualizzata dei pazienti, a partire dalla valutazione delle comorbidità e da un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Si sconsiglia la prescrizione generale della terapia con testosterone a tutti gli uomini anziani con bassi livelli di testosterone.
Diverse organizzazioni concordano sul fatto che non ci sono prove coerenti che il trattamento con testosterone esogeno aumenti o diminuisca il rischio CV.
Sono necessari ulteriori studi negli uomini ipogonadici sintomatici più anziani che comprendano periodi di trattamento a lungo termine e analizzinoi diversi tipi di somministrazione di testosterone al fine di fornire prove solide su cui basare le decisioni cliniche in questa popolazione.