Storia di nefrite, elevata proteinuria al basale, ipoalbuminemia e consumo di C3: questi i 4 fattori predittivi di riacutizzazione renale imminente di lupus
Storia di nefrite, elevata proteinuria al basale, ipoalbuminemia e consumo di C3: questi i 4 fattori predittivi di riacutizzazione renale imminente di lupus identificati in un’analisi post-hoc di studi registrativi sull’impiego di belimumab nel trattamento del LES. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Rheumatology.
Razionale e obiettivi dello studio
Come è noto, le riacutizzazioni renali associate al lupus possono svilupparsi nonostante la terapia immunosoppressiva, e le circostanze che portano ad una riacutizzazione renale sono in gran parte poco chiare ancora oggi.
“Livelli ridotti di proteina 3 (C3) e C4 del complemento, livelli elevati di anticorpi anti- dsDNA e livelli crescenti di proteinuria sono caratteristiche che si associano allo sviluppo di riacutizzazioni renali – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio _. La sorveglianza del LES renale consiste principalmente nel monitoraggio della creatinina sierica, della proteinuria, dell’ematuria, delle anomalie del sedimento urinario e delle variazioni dei marcatori sierologici come gli anticorpi anti-dsDNA e i livelli di complemento”.
“Nonostante il miglioramento della gestione delle recidive con farmaci meno tossici e più potenti – continuano ricercatori – la nefrite lupica (LN) porta ancora oggi alla malattia renale in fase terminale (ESKD) nel 5-20% dei pazienti affetti. Pertanto, l’identificazione di profili di pazienti suscettibili di sviluppare riacutizzazioni renali nonostante la terapia immunosoppressiva è necessaria per personalizzare la farmacoterapia, prevenendo così lo sviluppo di riacutizzazioni renali e la conseguente perdita di funzionalità renale”.
Belimumab è un anticorpo monoclonale interamente umanizzato che riconosce e inibisce in maniera specifica l’attività biologica dello stimolatore dei linfociti B (BLyS). BLyS appartiene superfamiglia del TNF-alfa ed è una proteina transmembrana, necessaria per la trasformazione dei linfociti B in plasmacellule B produttrici di anticorpi. Nel LES, gli elevati livelli di BLyS sono ritenuti contribuire alla produzione di autoanticorpi.
Il farmaco inibisce la sopravvivenza delle cellule B, comprese le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B in plasmacellule B che producono immunoglobuline.
Belimumab è stato approvato come terapia aggiuntiva per i pazienti con LES attivo e autoanticorpo-positivo e, recentemente, per il trattamento della LN attiva. Lo scopo del presente studio è stato quello di identificare i fattori associati allo sviluppo di recidive renali in pazienti con LES che iniziano un trattamento per una malattia extra-renale attiva.
Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio è un’analisi post-hoc di 4 studi clinici di fase 3 sull’impiego di belimumab che hanno coinvolto 3.225 pazienti con LES; di questi, 192 pazienti avevano sperimentato almeno una riacutizzazione renale, la prima delle quali si era verificata dopo una mediana di 197 giorni.
L’outcome dello studio era rappresentato dallo sviluppo di riacutizzazioni renali, definite, in base agli studi BLISS come (i) un aumento riproducibile della proteinuria a >1 g/die se il valore basale era <0,2 g/die, >2 g/die se il valore basale era 0,2-1. 0 g/die, o >2 volte il valore basale se il valore basale era >1 g/die, (ii) aumento della creatinina sierica di ≥20% o 0,3 mg/dl, accompagnato da proteinuria, ematuria o aggrefati di globuli rossi (RBC), o (iii) nuova ematuria di origine glomerulare, accompagnata da proteinuria o aggregati di RBC. La proteinuria è stata stimata mediante l’escrezione di proteine nelle urine delle 24 ore o il rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR).
Passando ai risultati, dall’analisi dei dati sulla coorte di pazienti in toto, è emerso che il coinvolgimento renale attuale/precedente era significativamente associato ad un rischio di riacutizzazione renale aumentato di 15,4 volte. Anche bassi livelli di C3 e un’elevata proteinuria al basale erano significativamente associati ad un innalzamento del rischio di 2,9 e 1,6 volte, rispettivamente. Da ultimo, anche la presenza di DNA anti-doppio filamento era associata ad un’infiammazione renale, anche se tale associazione si attenuava dopo gli aggiustamenti nei modelli multivariabili.
I ricercatori hanno cercato ulteriori fattori predittivi di riacutizzazioni renali tra i gruppi trattati con belimumab e placebo in aggiunta alla terapia standard.
La presenza di anti-Sm è risultata significativamente associata ad un aumento del rischio di riacutizzazioni renali di 3,7 volte solo nel gruppo placebo, il che coincide con i risultati di uno studio precedente.
La positività agli anti-ribosomi P, invece, è risultata significativamente associata ad un rischio di riacutizzazioni renali aumentato di 2,8 volte solo nel gruppo belimumab.
“Anche se sono necessari ulteriori approfondimenti sulla presenza di anticorpi anti-proteina P ribosomiale nei pazienti con LES in relazione al coinvolgimento renale, i risultati di questo studio indicano l’esistenza di proprietà predittive per questi autoanticorpi, che potrebbero rivelarsi utili nel monitoraggio dello sviluppo di riacutizzazione renale, soprattutto nei pazienti che iniziano la terapia con belimumab – hanno sottolineato i ricercatori”.
Bassi livelli di albumina sierica, invece, sono risultati significativamente associati ad un rischio di riacutizzazione renale inferiore del 10%.
I pazienti con un coinvolgimento renale attuale o precedente hanno presentato un rischio 9 volte maggiore di insorgenza di una nuova riacutizzazione renale. Le riacutizzazioni erano più probabili nei pazienti più giovani e asiatici.
Riassumendo
In conclusione, livelli elevati di proteinuria al basale, ipoalbuminemia e consumo di C3 sono stati associati allo sviluppo di riacutizzazione renale in questo studio clinico che comprendeva pazienti con LES attivo ma senza grave malattia renale in corso.
Oltre agli anti-dsDNA, la positività degli anticorpi anti-proteina P ribosomiale potrebbe rivelarsi un valido segnale precoce di un’imminente riacutizzazione renale nei pazienti trattati con belimumab, mentre la positività degli anticorpi anti-Sm potrebbe predire le riacutizzazioni renali nei pazienti trattati con una terapia standard non basata su farmaci biologici.
Mentre i livelli ridotti di C3 e la positività degli anti-dsDNA rappresentano delle caratteristiche sierologiche di importanza nota nella sorveglianza del LES renale, i livelli di albumina sierica, gli anticorpi anti-Sm e gli anticorpi anti-proteina P ribosomiale sono biomarcatori meno consolidati nel LES.
Di qui la necessità, secondo i ricercatori, di approfondire le proprietà predittive di questi marcatori tradizionali e di batterie di biomarcatori combinati in popolazioni di pazienti affetti da LES.
Bibliografia
Jägerback S et al. Predictors of renal flares in systemic lupus erythematosus: a post-hoc analysis of four phase III clinical trials of belimumab. Rheumatology. Published online January 12, 2024. doi:10.1093/rheumatology/keae023
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