Uso precoce di empagliflozin nel post-infarto: presentati i risultati dello studio randomizzato e controllato EMPACT-MI, con esiti in chiaroscuro
Nel corso delle sessioni scientifiche 2024 dell’American College of Cardiology, ad Atlanta, sono stati presentati i risultati dello studio randomizzato e controllato EMPACT-MI, con esiti in chiaroscuro. Empagliflozin, se somministrato poco dopo un infarto miocardico acuto, non riduce il rischio di successivo ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca (HF) o morte, mentre c’è stata una riduzione statisticamente significativa dei primi ricoveri per insufficienza cardiaca tra i pazienti trattati con empagliflozin nello studio, con tassi di mortalità per qualsiasi causa più o meno uguali e risultati che hanno retto in numerose analisi per sottogruppo.
«Empagliflozin non ha ridotto significativamente il rischio di tempo al primo ricovero per insufficienza cardiaca o morte per tutte le cause dopo IMA» ha concluso Javed Butler, del Baylor Scott & White Health di Dallas, che ha presentato i risultati. Un’analisi più approfondita dei ricoveri per insufficienza cardiaca, tuttavia, ha suggerito che empagliflozin sia d’aiuto almeno in alcuni pazienti: la chiave è identificare chi ne trarrà beneficio.
Nonostante tutti i progressi compiuti nel trattamento dell’infarto miocardico acuto, i sopravvissuti rimangono ad alto rischio di sviluppare insufficienza cardiaca, con oltre il 30% che ottiene una nuova diagnosi di scompenso cardiaco entro il primo anno, ha osservato Butler. Gli inibitori SGLT2 si sono dimostrati utili nel prevenire gli eventi di scompenso cardiaco in altri gruppi ad alto rischio, come i pazienti con diabete di tipo 2 o malattia renale cronica (CKD), lasciando quel primo periodo post-infarto del miocardio come un altro bersaglio plausibile per questi agenti.
In effetti, l’impostazione post-infarto del miocardio è stata precedentemente esplorata nello studio DAPA-MI, un po’ più piccolo, in due paesi. Come riportato in precedenza, DAPA-MI ha ottenuto quella che molti hanno descritto come una vittoria “morbida”, dimostrando che somministrato a pazienti con infarto miocardico acuto con compromissione della funzione ventricolare sinistra o infarto miocardico con onda Q ha migliorato significativamente gli esiti cardiometabolici, ma non ha migliorato i tassi di morte cardiovascolare/insufficienza cardiaca, che era stato l’endpoint primario originale dello studio.
Molti avevano sperato che i benefici più conclusivi potessero essere dimostrati in EMPACT-MI, che è stato condotto in pazienti ad alto rischio con più comorbilità e con segni precoci di nuova disfunzione o congestione ventricolare sinistra.
Commentando i nuovi risultati, Stefan James, dell’Università di Uppsala (Svezia), il ricercatore coordinatore DAPA-MI, ha sottolineato che, nonostante le diverse aree geografiche e il mix di pazienti tra DAPA-MI ed EMPACT-MI, i rapporti di rischio per il nuovo ricovero e la morte per scompenso cardiaco erano simili tra i due studi. «Quindi c’è un certo grado di effetto sull’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca come previsto» ha detto «ma non è grande e non influisce sulla mortalità».
L’insufficienza cardiaca acuta e l’insufficienza cardiaca post-infarto miocardico, ha osservato James, sono condizioni molto diverse rispetto all’insufficienza cardiaca cronica, e coinvolgono diverse patologie.
La sua conclusione è stata che EMPACT-MI è uno «studio chiaramente negativo» ma che gli inibitori SGLT2 possono ancora essere appropriati per i pazienti a più alto rischio metabolico, un gruppo che è emerso in DAPA-MI come quello soggetto al più probabile beneficio. «Può essere preso in considerazione, ma non dovrebbe certamente essere offerto a tutti» ha osservato.
Anche Nicole Bart, del Brigham and Women’s Hospital di Boston e del St. Vincent’s Hospital di Sydney (Australia), commentando i risultati, ha sottolineato che gli inibitori SGLT2 hanno cambiato la pratica in tutto lo spettro dell’insufficienza cardiaca. C’erano grandi speranze che avrebbero presto lasciato il segno anche dopo l’infarto miocardico, dove i nuovi ricoveri per insufficienza cardiaca sono un importante predittore di mortalità.
In quanto tali, ha detto, questi risultati sono «deludenti». E mentre l’evitamento ospedaliero può aver svolto un ruolo nel ridurre i tassi di ricoveri ospedalieri durante la pandemia di COVID, una teoria avanzata anche dagli autori dello studio, è più probabile che i meccanismi con cui gli inibitori SGLT2 migliorano i risultati dell’insufficienza cardiaca in altri contesti siano meno efficaci nell’ambiente post-infarto del miocardio più volubile.
«Nel primo periodo post-infarto miocardico c’è il reinfarto, lo stress della parete, la trombosi all’interno dello stent: questi sono tutti fattori che possono contribuire all’ospedalizzazione» ha osservato Bart, «e sono target che potenzialmente gli inibitori SGLT2 in realtà non prendono di mira».
Eventi endpoint primari, tra gruppo attivo e placebo
Lo studio EMPACT-MI è stato condotto in 22 paesi e 451 centri, randomizzando 6.522 pazienti 1:2 a empagliflozin 10 mg una volta al giorno più la terapia standard o alla sola terapia standard entro 14 giorni dal ricovero ospedaliero per infarto miocardico acuto. Il 57% dei pazienti presentava segni e sintomi di congestione che richiedevano un trattamento, oltre il 78% presentava una frazione di eiezione inferiore al 45%, e il 35,6% li aveva entrambi.
Quasi tutti i pazienti sono stati dimessi con terapia antipiastrinica e una statina, e oltre l’80% ha ricevuto anche un modulatore renina-angiotensina e un beta-bloccante.
Nel corso di un follow-up mediano di 18 mesi, si sono verificati 565 eventi endpoint primari: 271 primi ricoveri per insufficienza cardiaca e 294 decessi. I tassi dell’endpoint primario nei gruppi empagliflozin (8,2%) e placebo (9,1%), tuttavia, non erano statisticamente diversi (HR 0,90; IC 95% 0,76-1,06.).
Non sono state osservate differenze tra i gruppi in una serie di endpoint secondari o in sottogruppi chiave, compresi i pazienti con insufficienza renale cronica o diabete. Non sono emersi segnali di sicurezza con il trattamento.
Impatto sui ricoveri per insufficienza cardiaca
Durante la sua presentazione, Butler ha dedicato un po’ di tempo a due analisi esplorative che si sono concentrate sugli eventi di insufficienza cardiaca nello studio, individuando i tassi di prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco dall’endpoint primario e il numero totale di ricoveri per scompenso cardiaco da uno degli endpoint compositi secondari. Sia il primo evento HF (3,6% vs 4,7%; HR 0,77, IC 95% 0,60-0,98) e ricoveri totali per scompenso cardiaco (148 eventi vs 207 eventi; RR 0,67, IC 95%: 0,51-0,89) ha favorito il gruppo SGLT2-inibitore rispetto al gruppo placebo.
Inoltre, in un’analisi degli eventi avversi totali dell’insufficienza cardiaca che includeva visite ambulatoriali insieme a ricoveri e decessi fatali per scompenso cardiaco, i ricercatori hanno visto differenze ancora maggiori tra i gruppi inibitori SGLT2 e placebo. Il tempo al primo utilizzo di un farmaco per l’insufficienza cardiaca, tra cui un ARNI, un inibitore RAAS, un MRA o un diuretico, è stato ridotto a un livello statisticamente significativo nei pazienti che assumevano inibitori SGLT2 rispetto a quelli nel gruppo placebo. I dettagli di queste analisi sono stati pubblicati contemporaneamente su “Circulation”.
Per Butler, queste analisi si aggiungono all’ampio corpus di prove fino ad oggi a sostegno dell’uso degli inibitori SGLT2 nel contesto post-infarto miocardico, ma ciò che rimane poco chiaro è il momento del loro inizio e i migliori gruppi di pazienti da considerare.
I pazienti che possono trarre maggiore beneficio da un SGLT2i
Sia nella discussione che ha seguito la presentazione dello studio che in una successiva conferenza stampa, i commentatori hanno evidenziato i passi avanti compiuti nel trattamento dell’infarto miocardico acuto e nella farmacoterapia utilizzata in seguito per prevenire eventi successivi. Oltre alla moderna terapia ottimizzata, questo è un risultato di «buone notizie/cattive notizie» ha osservato il discussant James Januzzi, del Massachusetts General Hospital di Boston. In questi pazienti ben gestiti, «i tassi di eventi erano inferiori a quelli che ci saremmo potuti aspettare, ma d’altra parte, c’era ancora un rischio presente» ha detto.
Patrick T. O’Gara, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, ha rilasciato un’affermazione simile. «Anche se l’endpoint primario era neutrale, questo è uno studio importante, perché identifica i pazienti ad alto rischio e i pazienti che rimangono ad alto rischio, nonostante tutto ciò che sappiamo sull’uso di strategie di rivascolarizzazione, trattamenti ad alta intensità e questo insieme di cose chiamate terapia medica diretta dalle linee guida, che è stato inculcato in noi al punto che alcuni di noi si sentono in colpa quando non facciamo avanzare le terapie abbastanza rapidamente dopo uno scompenso».
La domanda è come identificare il paziente che potrebbe trarre beneficio da un altro farmaco aggiuntivo, in particolare dato l’onere e il costo aggiuntivi della pillola. Butler ha risposto che, secondo la sua opinione personale, i pazienti non-STEMI, che costituivano i tre quarti di EMPACT-MI, sono quelli in cui «sarei molto desideroso di utilizzare questa terapia precocemente». D’altra parte, i pazienti con infarto STEMI e frazioni di eiezione normali sono quelli che probabilmente non ne trarrebbero beneficio, ha detto.
Fonte:
Butler J, Jones WS, Udell JA, et al. Empagliflozin after myocardial infarction. N Engl J Med. 2024;Epub ahead of print.