Nei pazienti con Parkinson, l’antidiabetico lixisenatide può rallentare la progressione della malattia secondo un nuovo studio
La classe di farmaci GLP-1, è efficace non solo per il diabete e l’obesità, ma mostra anche un potenziale iniziale di aiuto per le condizioni che coinvolgono il cervello, come i disturbi mentali, l’Alzheimer e persino, come suggeriscono i risultati di un nuovo studio, il morbo di Parkinson.
In uno studio di fase 2 appena pubblicato sul NEJM i pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale che assumevano un farmaco GLP-1 per il diabete chiamato lixisenatide non hanno registrato alcun peggioramento dei sintomi motori nell’arco di un anno, a differenza dei pazienti che assumevano placebo.
La differenza tra i gruppi – misurata da un test che esamina i tremori e la rigidità – era piccola, quasi non raggiungeva quella che viene considerata una differenza clinicamente significativa. Gli autori hanno comunque dichiarato di essere incoraggiati dal fatto che i pazienti che assumevano il farmaco non peggioravano, e i risultati si aggiungono a un crescente numero di ricerche che suggeriscono che questa classe di farmaci ha un potenziale come nuovo modo di affrontare il Parkinson, una malattia lenta e debilitante che attualmente non ha alcun trattamento in grado di arrestare la progressione della malattia.
Con altri farmaci in passato, “abbiamo avuto tanti dati positivi da modelli animali che non si sono mai tradotti in clinica quando abbiamo testato l’ipotesi nel paziente”, ha detto Olivier Rascol, uno degli sperimentatori principali e professore all’Ospedale Universitario di Tolosa in Francia. Ma con questa sperimentazione del farmaco GLP-1, “a mio avviso si tratta di un segnale importante”.
Lixisenatide è un agonista del recettore del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1R) approvato per il trattamento del diabete di tipo 2. Agisce mimando l’azione del peptide 1 glucagone-simile, un ormone intestinale prodotto in risposta all’assunzione di cibo per regolare i livelli di zucchero nel sangue.
I dati a sostegno dell’uso dei farmaci GLP-1 nel Parkinson risalgono a diversi anni fa.
Nel 2017, i ricercatori dell’University College di Londra hanno riferito che i pazienti affetti da Parkinson in terapia con exenatide, il più antico farmaco GLP-1, avevano registrato un piccolo miglioramento dei sintomi motori. Questo gruppo sta ora conducendo uno studio di Fase 3 della durata di due anni. Inoltre, i dati epidemiologici dimostrano che l’uso di farmaci GLP-1 e di inibitori della DPP4, una classe di farmaci che aumenta i livelli dell’ormone GLP-1, è legato a un tasso inferiore di Parkinson rispetto ad altri trattamenti per il diabete.
Diversi studi hanno dimostrato che alcuni agonisti del GLP-1R hanno effetti benefici sul cervello. In particolare, possono migliorare la neurogenesi – il processo di formazione di nuovi neuroni – e la funzione energetica, oltre a fornire un effetto protettivo e di supporto.
Inoltre, precedenti valutazioni hanno indicato che le persone trattate per il diabete con alcuni agonisti GLP-1R potrebbero avere un rischio ridotto di sviluppare la malattia di Parkinson.
Lo studio del NEJM
In questo studio di fase 2, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, è stato valutato l’effetto della lixisenatide sulla progressione della disabilità motoria in persone con malattia di Parkinson. I partecipanti in cui la malattia di Parkinson era stata diagnosticata da meno di 3 anni, che ricevevano una dose stabile di farmaci per il trattamento dei sintomi e che non presentavano complicazioni motorie, sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 1:1, a lixisenatide sottocutanea giornaliera o a placebo per 12 mesi, seguiti da un periodo di washout di 2 mesi.
Gli autori hanno scelto di testare la lixisenatide in parte perché potevano procurarsi più facilmente il farmaco, prodotto, ma ora sospeso, dalla casa farmaceutica francese Sanofi. La lixisenatide sembra inoltre avere una migliore capacità di penetrare nel cervello rispetto ai farmaci GLP-1 più recenti, come la semaglutide.
L’end point primario era la variazione rispetto al basale dei punteggi della Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) parte III (range, da 0 a 132, con punteggi più alti che indicavano una maggiore disabilità motoria), che è stata valutata nei pazienti nello stato di assunzione del farmaco a 12 mesi.Gli end point secondari comprendevano altri sottopunteggi della MDS-UPDRS a 6, 12 e 14 mesi e le dosi di levodopa equivalente.
Sono state arruolate 156 persone, 78 delle quali assegnate a ciascun gruppo. I punteggi MDS-UPDRS parte III al basale erano di circa 15 in entrambi i gruppi. A 12 mesi, i punteggi della MDS-UPDRS parte III erano cambiati di -0,04 punti (indicando un miglioramento) nel gruppo lixisenatide e di 3,04 punti (indicando un peggioramento della disabilità) nel gruppo placebo (differenza, 3,08; intervallo di confidenza al 95%, da 0,86 a 5,30; P=0,007).
I ricercatori hanno poi fatto sospendere completamente la terapia ai pazienti e li hanno testati di nuovo due mesi dopo. Hanno scoperto che la differenza tra i due gruppi continuava a essere di tre punti, suggerendo che la lixisenatide non si limitava a mascherare i sintomi, ma forse aiutava a rallentare la progressione della malattia. A 14 mesi, dopo un periodo di washout di 2 mesi, i punteggi motori medi del MDS-UPDRS nello stato di non trattamento erano 17,7 (95% CI, 15,7-19,7) con lixisenatide e 20,6 (95% CI, 18,5-22,8) con placebo. Gli altri risultati relativi agli end point secondari non differivano sostanzialmente tra i gruppi.
La nausea si è verificata nel 46% dei partecipanti che hanno ricevuto lixisenatide e il vomito nel 13%.
I ricercatori hanno dichiarato di essersi concentrati sui sintomi motori perché i cambiamenti in altri tipi di sintomi, come l’umore, la cognizione e il dolore, sono meno facilmente rilevabili nelle prime fasi della malattia.
Lixisenatide è stata interrotta dopo “un’attenta considerazione delle esigenze dei pazienti e degli standard di cura” e la decisione non è legata a problemi di sicurezza.
La sperimentazione è stata finanziata dal Ministero della Salute e della Prevenzione francese e da Cure Parkinson, un ente di beneficenza britannico.
Possibili conseguenze dello studio
Gli scienziati ipotizzano che i farmaci GLP-1 possano essere utili per il Parkinson riducendo l’infiammazione e proteggendo i neuroni dalla morte, il che, se dimostrato, rappresenterebbe un nuovo modo di trattare la malattia. Il Parkinson è caratterizzato dalla progressiva perdita di neuroni produttori di dopamina e, sebbene le attuali terapie sostitutive della dopamina possano contribuire ad alleviare i sintomi, non fermano la morte dei neuroni e, in ultima analisi, il peggioramento della malattia.
Secondo gli autori dello studio, ci sono stati alcuni segnali iniziali che indicano che la lixisenatide può aiutare a proteggere i neuroni.
Gli scienziati del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, tuttavia, hanno recentemente condotto uno studio con il farmaco GLP-1 liraglutide e hanno riscontrato che i pazienti in trattamento hanno avuto miglioramenti nei sintomi non motori. Tuttavia, questo studio era più piccolo e ha coinvolto pazienti di diversa gravità della malattia, rendendo difficile il confronto con il nuovo studio, ha dichiarato Michele Tagliati, autore dello studio con liraglutide e vicepresidente di neurologia al Cedars-Sinai.
Tagliati ha dichiarato di trovare i nuovi risultati “molto eccitanti”. Tutte le crescenti ricerche sui farmaci GLP-1 sono importanti, ha detto, perché “abbiamo bisogno di meccanismi che vadano oltre l’aiuto ai circuiti della dopamina”.