Portare nelle cellule della mucosa bronchiale i meccanismi per modificare il DNA o l’RNA di una persona con fibrosi cistica e correggere così le mutazioni del gene, chiamato CTFR, che causano i gravi sintomi della malattia: è questo l’obiettivo del progetto GenDel-CF (Tackling GENe DELivery in lungs for the treatment of Cystic Fibrosis), sviluppato da alcuni centri di eccellenza internazionali sotto il coordinamento dell’Università di Trento e sostenuto dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica (FFC Ricerca), ente non profit nato per informare su questa patologia e promuovere progetti avanzati di ricerca che aumentino durata e qualità di vita delle persone che ne sono colpite.
L’avvio del progetto, con la firma dell’accordo tra gli enti di ricerca coinvolti, avviene proprio in concomitanza con il XXII Seminario di primavera della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica “I molti volti della fibrosi cistica. Sfide di una malattia che cambia”, in programma a Jesolo (Venezia) l’11 maggio 2024. Il Seminario, che sarà trasmesso via streaming e vedrà la partecipazione in presenza di oltre 150 volontari e caregiver, è l’occasione per presentare lo stato della ricerca, portata avanti grazie anche al contributo della Fondazione, per contrastare la malattia alla sua radice, i sintomi e le complicanze che ancora rendono difficile la vita dei malati.
La fibrosi cistica è la malattia genetica grave più diffusa in Europa, purtroppo ancora senza una cura risolutiva. Chi nasce con questa patologia presenta due copie mutata del gene CFTR: questo gene normalmente determina la sintesi di una proteina, chiamata anch’essa CFTR, che regola il funzionamento delle secrezioni di molti organi. Nelle persone con fibrosi cistica, questa proteina è poco efficiente o anche del tutto assente. A subire il maggiore danno sono i bronchi e i polmoni: al loro interno secrezioni mucose dense tendono a ristagnare, generando infezione e infiammazione che nel tempo possono compromettere l’efficacia del polmone.
In questo quadro la terapia genica può rappresentare una prospettiva importante per le persone che non hanno ancora un farmaco di riferimento e il progetto GenDel-CF rappresenta in questo senso un passo in avanti ulteriore: invece di sostituire la copia mutata del gene che causa la malattia fibrosi cistica con una funzionante vuole intervenire in maniera precisa solo sulle sequenze di DNA alterate grazie alle nuove tecniche CRISPR-Cas9, od in alternativa fornire molecole di RNA messaggero con la sequenza corretta per produrre proteina CFTR normale. Sono oltre 2.000 le mutazioni del gene CFTR esistenti e circa un malato di fibrosi cistica su tre in Italia ha una mutazione del gene su cui i farmaci oggi non sono efficaci.
Dichiara Carlo Castellani, direttore scientifico della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica: “Il progetto GenDel-CF svilupperà nuovi strumenti per trasportare sistemi che correggono le informazioni genetiche difettose all’interno delle cellule bronchiali, puntando a superare le difficoltà legate al rischio che le particelle trasportatrici siano aggredite e distrutte dall’organismo e rendendo più facile la loro penetrazione nelle cellule dell’epitelio del sistema respiratorio che, per loro natura, sono protette da una membrana poco permeabile, perché funge da barriera”.
Sottolinea Nicoletta Pedemonte, vicedirettrice scientifica della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica: “La grande innovazione del progetto GenDel-CF risiede nel fatto che, per portare la terapia genica all’interno delle cellule, si utilizzeranno vettori più efficaci, diversi rispetto a quelli usati sinora, in grado di raggiungere specificatamente il polmone: si tratta di nanoparticelle lipidiche, cioè costituite di grassi, che, come un guscio, avvolgeranno e proteggeranno i sistemi di correzione”.
Dichiara il presidente della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica Matteo Marzotto: “Un progetto inedito in Italia per quanto riguarda la fibrosi cistica e con una decisa connotazione internazionale. L’investimento complessivo in questa prima fase supera il milione e 800 mila euro e potrebbe portare a risultati utili anche per altre malattie genetiche”.
Il progetto
Tra le linee di ricerca sostenute dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica vi è la terapia genica, un approccio che mira a raggiungere le cellule della mucosa bronchiale di persone con fibrosi cistica ed inserirvi di materiale genetico funzionante al posto di quello mutato o a ripararlo. Il recente sviluppo di innovative tecniche per intervenire sul DNA e correggere le mutazioni direttamente all’interno delle cellule, con la scoperta e il perfezionamento del sistema chiamato CRISPR-Cas9, permette di superare le difficoltà pratiche del rimpiazzare l’intero gene CFTR mutato con una sua versione corretta e consente di agire in maniera precisa a livello di specifici punti nel DNA, correggendo le mutazioni presenti. Rimangono, tuttavia, ancora da sviluppare tecniche ad alta efficienza che trasportino e introducano in modo mirato CRISPR-Cas9 all’interno del giusto tipo di cellule bronchiali.
Il progetto GenDel-CF si focalizzerà proprio sullo sviluppo di questi sistemi di trasporto cellulare. Il suo coordinamento sarà in capo alla professoressa Anna Cereseto dell’Università di Trento, che già ha collaborato ripetutamente con Fondazione. Al progetto parteciperanno anche l’Università dell’Alberta in Canada, il Telethon Institute of Genetics and Medicine di Pozzuoli (TIGEM – Napoli), l’International Center for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) di Trieste e lo Stiftelsen for INdustriell og TEknisk Forskning (SINTEF – Trondheim, Norvegia). Il progetto si svilupperà lungo un arco di tre anni.
Il XXII Seminario di primavera della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica “I molti volti della fibrosi cistica. Sfide di una malattia che cambia”
Nel corso del Seminario non si parlerà solo del progetto strategico GenDel-CF. L’evento inizierà con la relazione del direttore scientifico di FFC Ricerca, Carlo Castellani, che presenterà una sintesi dei principali studi d’avanguardia che la Fondazione sta sostenendo in aree di ricerca riconosciute come prioritarie nelle valutazioni delle persone con fibrosi cistica. In aggiunta, Fondazione tiene conto di prospettive innovative per la cura di questa malattia, come gli approcci di terapia genica, e pone attenzione al tema sociosanitario dell’informazione per il portatore di FC e della sensibilizzazione della popolazione generale su questo argomento.
Due le sessioni tematiche di approfondimento che chiuderanno il Seminario: la prima sulle strategie per contrastare le infezioni batteriche multiresistenti, uno dei problemi più rilevanti per le persone con fibrosi cistica ma anche per la salute globale; la seconda sull’impatto della malattia e delle terapie esistenti sulla salute mentale e il benessere emotivo dei malati.