Alcuni ricercatori giapponesi hanno ricostruito quando avvengono le prime mutazioni del DNA e quando compare il clone da cui derivano le cellule tumorali
La storia naturale del tumore al seno è una storia lunga. In base ai risultati di un sofisticato studio di genetica dell’Università di Kyoto, si è scoperto che le prime mutazioni del DNA delle cellule epiteliali della mammella coinvolte nella genesi del cancro compaiono già durante la pubertà. L’accumulo delle mutazioni procede al ritmo di una ventina l’anno e, attorno ai 30 anni, compare il clone di cellule da cui deriveranno le cellule cancerose e non cancerose identificabili al momento della diagnosi di tumore. Dall’analisi genetica emerge anche che gli estrogeni sono in grado di influenzare i cambiamenti genetici nell’epitelio mammario: il ritmo dell’accumulo di mutazioni, infatti, diminuisce dopo la menopausa.
I risultati di questo studio, pubblicati sulla rivista scientifica Nature, sono utili per comprendere meglio la carcinogenesi del tumore al seno e potrebbero servire a sviluppare nuove strategie per predire e diagnosticare precocemente questa malattia.
Mutazioni, quali e quando
Non tutte le mutazioni del DNA favoriscono l’insorgenza del cancro, ma più mutazioni avvengono e maggiori sono le probabilità che vengano coinvolti geni che inducono la trasformazione maligna delle cellule. Grazie alle nuove tecnologie di sequenziamento del DNA oggi è possibile individuare e caratterizzare i cloni (cellule geneticamente identiche) presenti nei tessuti. Secondo gli scienziati, esiste un clone, chiamato “antenato comune più recente” (in inglese “most recent common ancestor” abbreviato in MRCA) – da cui derivano diversi cloni non tumorali che possono rimanere normali o, accumulando ulteriori mutazioni, dare origine a lesioni benigne o al cancro.
L’evoluzione del tumore
Il gruppo di ricercatori giapponesi ha deciso di studiare questo processo sequenziando il DNA di tessuto sano delle lesioni benigne che frequentemente accompagnano il tumore e del tumore stesso. Per semplificare lo studio, dato che esistono molti tipi differenti di tumore della mammella, hanno deciso di concentrarsi su un sottotipo che presenta una specifica aberrazione cromosomica, der(1;16), presente in circa un quinto di tutti i tumori mammari. Hanno così scoperto che questo cambiamento del cromosoma compare nel periodo compreso tra la prima pubertà e la tarda adolescenza e che il clone MRCA appare all’inizio della quarta decade di vita.
Per fare una stima della velocità con cui si accumulano le mutazioni, i ricercatori hanno generato degli organoidi, ossia tessuti tridimensionali coltivati in laboratorio in cui si simulano la struttura del seno), partendo da cellule di epitelio mammario sano e tumorale. Le cellule sane sono state ricavate dal latte di donne che allattavano, poiché il latte contiene cellule epiteliali che possono essere usate per studi di laboratorio (come descritto in questo articolo). Le cellule malate sono state invece ottenute da biopsie di pazienti con tumore del seno, alcune delle quali erano in menopausa e altre no. Sequenziando il DNA degli organoidi e utilizzando metodi di analisi statistica i ricercatori hanno stimato che per ogni anno prima della menopausa le cellule epiteliali accumulano circa 20 mutazioni, mentre dopo la menopausa ne accumulano circa 8 all’anno. Il calo dei livelli di estrogeni ha perciò un effetto sulle modifiche al DNA che creano le condizioni per la comparsa del cancro.
Referenze
- Nishimura T, et al. Evolutionary histories of breast cancer and related clones. Nature 2023;620:607. doi:10.1038/s41586-023-06333-9