Deucravacitinib potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica valida per migliorare gli outcome riferiti dai pazienti (PRO) in individui affetti da artrite psoriasica attiva
Deucravacitinib potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica valida per migliorare gli outcome riferiti dai pazienti (PRO) in individui affetti da artrite psoriasica attiva (PsA). Queste le conclusioni di uno studio di fase 2, pubblicato su Arthritis Care and Research, dal quale è emersa la capacità del farmaco di indurre miglioramenti clinicamente significativi, rispetto al placebo, non solo sull’endpoint primario (NdR: risposta ACR20 a 16 settimana) ma di alcuni endpoint secondari chiave quali l’indice di disabilità (HAQ-DI), la componente fisica (PCS) del punteggio SF-36 relativo alla qualità della vita (QoL) e su altri PRO.
Nonostante le diverse opzioni terapeutiche disponibili, ancora oggi una proporzione sostanziale di pazienti con PsA è trattata in modo non soddisfacente, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Sono ancora pochi, infatti, i pazienti che raggiungono i target di trattamento con i farmaci attualmente disponibili, come il raggiungimento dello stato di minima attività di malattia (MDA).
Ciò si traduce in una progressione della malattia e nel riscontro di disabilità, nonché in frequenti cambi della terapia e costi complessivi più elevati di trattamento.
Di qui la necessità di cercare nuove opzioni terapeutiche sicure ed efficaci, in grado di controllare tutto lo spettro di manifestazioni che accompagnano la malattia, nonché di migliorare la qualità della vita di quei pazienti “non responder” alle opzioni terapeutiche attuali.
TYK2 è una chinasi intracellulare appartenente alla famiglia delle Jak chinasi, che trasducono i signali intracellulari di diverse citochine come l’IL-23, coinvolta nella patogenesi della psoriasi (PsO).
IL-23 è coinvolta nell’attivazione e nella proliferazione delle cellule Th17, legate a risposte infiammatorie sostenute a livello della cute e delle articolazioni dei pazienti con PsA, e vi sono dati in letteratura secondo i quali alcuni anticorpi anti IL-23 sono dimostrati efficaci sia nella PsO che nella PsA.
Deucravacitinib (BMS986165) è un inibitore orale selettivo delle tirosin-chinasi 2 (TYK2) che si è dimostrato efficace in un ampio spettro di malattie immunomediate. La selettività di questo inibitore orale è guidata da un meccanismo d’azione unico distinto da quello degli altri inibitori di chinasi. TYK2 è una chinasi che presiede ai meccanismi di trasduzione (signalling) di segnali intracellulari di alcune citochine (IL-23, IL-12 e Interferone di tipo 1) coinvolte nella risposta infiammatoria e in quelle immunitarie.
Deucravacitinib si lega al dominio regolatorio della chinasi TYK2 intracellulare con selettività elevata (da 100 a 2000 volte rispetto alla chinasi Jak1/2/3) e inibisce TYK2 mediante un meccanismo allosterico.
Il farmaco si è già dimostrato efficace e ben tollerato nei trial randomizzati di fase 2 e 3 nella PsO, con un profilo di eventi avversi (AE) favorevole (AE generalmente di grado lieve-moderato). Il suo impiego, inoltre, non è risultato associato all’osservazione di infezioni opportunistiche o di anomalie di laboratorio.
L’obiettivo di questo studio di fase 2 è stato quello di valutare l’efficacia del farmaco su alcuni PRO e sulla QoL per saggiare i reali benefici del trattamento anche relativamente ad alcuni aspetti soggettivi legati ai pazienti affetti da PsA.
Disegno dello studio
Il trial, condotto in doppio cieco, prevedeva la randomizzazione dei pazienti recutati con PsA, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con deucravacitinib 6 mg una volta al giorno (QD), 12 mg QD o placebo per 16 settimane.
Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano avere una diagnosi di PsA da ≥6 mesi, soddisfare i criteri di classificazione per l’artrite psoriasica (CASPAR) allo screening con malattia articolare attiva (definita come ≥3 articolazioni tumefatte e ≥3 articolazioni dolenti), proteina C-reattiva ad alta sensibilità pari o superiore a 3 mg/L e ≥1 lesione di psoriasi a placche di ≥2 cm.
Inoltre, i pazienti idonei per l’inclusione nello studio dovevano aver fallito o essere risultati intolleranti a ≥1 FANS, DMARD convenzionale e/o inibitore del TNF-alfa.
I PRO sono stati valutati utilizzando lo strumento specifico PsAID-12 (Psoriatic Impact of Disease) e gli strumenti PRO generici HAQ-DI, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue) a 13 voci, Patient Global Assessment of Disease Activity (PtGA) e Patient Global Assessment of Pain e SF-36.
Utilizzando questi strumenti, gli sperimentatori hanno valutato i cambiamenti ottenuti rispetto al basale alla 16a settimana. Per ogni PRO sono state determinate le percentuali di pazienti che avevano riportato miglioramenti superiori alle differenze minime clinicamente importanti (MCID) e le percentuali con punteggi superiori ai valori nella norma corrispondenti per età e sesso.
Nel complesso, sono stati inclusi in questa analisi 203 pazienti con PsA, tra cui 50 (24,6%) con PsA con coinvolgimento assiale secondo gli sperimentatori, ma non confermato dalla diagnostica per immagini. L’età media della coorte era di 49,8 anni e il 51,2% dei partecipanti era di sesso femminile.
Risultati principali
I ricercatori hanno osservato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente significativi per i principali endpoint secondari – HAQ-DI (P ≤0m002 aggiustato) e SF-36 PCS (P ≤0,006 aggiustato) nei pazienti trattati con deucravacitinib 6 mg QD o 12 mg QD rispetto al placebo dal basale alla settimana 16.
La differenza media aggiustata rispetto al placebo per il cambiamento dal basale alla settimana 16 del punteggio HAQ-DI è stata pari a -0,26 (IC95%: da -0,42 a -0,10; P = 0,002) e a -0,28 (IC95%: da -0,45 a -0,12; P = 0,0008) per deucravacitinib 6 mg QD e 12 mg QD, rispettivamente.
Per quanto riguarda il punteggio SF-36 PCS, la differenza media aggiustata è stata pari a 3,3 (IC95%: da 0,9 a 5,7; P = 0,0062) per deucravacitinib 6 mg QD e a 3,5 (IC95%: da 1,1 a 5,9; P = 0,0042) per 12 mg QD.
Sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi dal basale alla settimana 16 anche nei punteggi della componente mentale dell’SF-36 e dello PsAID-12 per deucravacitinib 6 mg QD o 12 mg QD rispetto al placebo.
Inoltre, sono stati osservati miglioramenti anche nei pazienti trattati con deucravacitinib in base ai punteggi totali dell’SF-36 e dello PsAID-12, nonché in base al dominio specifico dell’SF-36 e al punteggio dell’item PsAiD-12.
Da ultimo, gli sperimentatori hanno evidenziato miglioramenti numerici relativamente agli indici FACIT-Fatigue, PtGA e Patient Global Assessment of Pain per entrambi i dosaggi di deucravacitinib rispetto al placebo, notando inoltre che una percentuale maggiore di pazienti trattati con deucravacitinib aveva riportato miglioramenti rispetto al basale con punteggi ≥MCID e PRO con valori superiori alla norma rispetto al placebo.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici dello studio, quali la dimensione del campione e la potenza dello studio calcolate in base all’endpoint primario piuttosto che ai PRO secondari, nonché la dimensione ridotta del campione e la breve durata dello studio, che limitano la generalizzabilità di questi risultati ad una popolazione di pazienti più ampia.
Ciò detto, nel complesso “…i risultati di questa analisi, che ha preso in considerazione un’ampia gamma di PRO importanti per i pazienti, hanno dimostrato che deucravacitinib ha migliorato il funzionamento fisico e sociale, la salute mentale, la fatigue e il dolore in uno studio di fase 2 su pazienti con PsA attiva. Questi risultati sono stati supportati da strumenti PRO specifici per la PsA (PsAID-12) e non specifici (PtGA, dolore, HAQ-DI, SF-36 PCS e MCS e FACIT-Fatigue)”.
Bibliografia
Strand V, Gossec L, Coates LC, et al. Improvements in patient-reported outcomes after treatment with deucravacitinib in patients with psoriatic arthritis: results from a randomized phase 2 trial. Arthritis Care Res (Hoboken). doi:10.1002/acr.25333
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