Il coronavirus SARS-CoV-2 è l'agente eziopatologico responsabile dell'emergenza sanitaria globale e della pandemia della "malattia da nuovo coronavirus", nota con la sigla di Covid-19. L'infezione da SARS-CoV-2 si manifesta dopo un periodo di incubazione che varia dai 2 ai 14 giorni con sintomi tipici quali febbre, tosse, mancanza di respiro e affaticamento, e nei casi più critici, causa una polmonite bilaterale e la sindrome da distress respiratorio acuto. I quadri clinici del Covid-19 mostrano elevata eterogeneità e, pertanto, variano da forme asintomatiche o pauci-sintomatiche a forme molto gravi che necessitano di cure intensive e sono gravate da alti tassi di letalità. Ad oggi, sono stati riportati diversi fattori di rischio di sviluppare una malattia grave, tra cui età, genere e comorbidità croniche come ipertensione, diabete, malattie polmonari e cardiovascolari.
Nello studio pubblicato sulla rivista internazionale Embo Reports, gli autori hanno identificato un nuovo ‘locus' di predisposizione genetica associato alla gravità della malattia da Covid-19 nel gene ATP2B1-PMCA1, una pompa del calcio (Ca2++), che ha una funzione essenziale nel regolare l'omeostasi del Ca2++ intra- ed extra-cellulare. In dettaglio, attraverso un'analisi genetica basata sul sequenziamento dell'esoma effettuata su una coorte di pazienti affetti da Covid-19 del sud-Italia, è stata identificata una rara variante genetica in omozigosi nella porzione non codificante del gene ATP2B1 (rs111337717; chr12:89643729, T>C) associato al Covid-19 grave (frequenza globale 0,038). Questa variante, dimostrano gli autori dello studio, ha una funzione di potenziale "enhancer-attivatore genico". Pertanto, i soggetti 'portatori' di entrambi gli alleli mutati della variante di ATP2B1-PMCA1 hanno una maggiore suscettibilità a sviluppare una malattia grave in seguito ad infezione di SARS-CoV-2.
Gli autori hanno dissezionato per la prima volta il meccanismo definendo il ruolo chiave allo ione Ca2++ durante l'infezione di SARS-CoV-2. Quando il virus infetta le cellule umane, sfrutta l'apparato cellulare della cellula ospite per promuovere l'accumulo di calcio (Ca2++) intracellulare che è necessario per la replicazione e la propagazione del virus stesso. Questo meccanismo è necessario per consentire alle cellule infettate di 'fondersi' alle cellule vicine eliminando la parete cellulare diventando cellule multinucleate, con il nome di 'sincizi cellulari' che promuovono ulteriormente l'infezione virale e la ripropagazione del virus nelle cellule infettate e quelle adiacenti. In dettaglio, quando SARS-CoV-2 entra nella cellula, attiva la via di segnalazione di Akt, che, a sua volta, inattiva il fattore di trascrizione FOXO3 prevenendone il suo ingresso nel nucleo. Di conseguenza, si riducono le funzioni dei geni/ proteine delle pompe del calcio di membrana (ATP2B1) e del reticolo endoplasmatico (ATP2A1 o SERCA) le quali a loro volta regolano l'uscita degli ioni calcio (Ca2++) dalla cellula o nel sarcolemma. La conseguenza è un accumulo del calcio (Ca2++) nel citoplasma che viene utilizzato da SARS-CoV-2 per ripropagarsi nella cellula umana.
Di rilevanza terapeutica, gli autori hanno inoltre identificato una piccola molecola non tossica (PI-7) con attività antivirale in grado di inibire questo meccanismo, di abbassare il livello dello ione Ca2++ intracellulare riportandolo a condizioni fisiologiche, e di ridurre l'infezione e la replicazione di SARS-CoV-2 in cellule umane.
Coordinatore dello studio è il professore Massimo Zollo: "L'importanza della scoperta risiede nel fatto che quello identificato è un meccanismo universale che viene sfruttato anche da altri virus ad RNA una volta che infettano e si replicano nelle cellule umane (esempi: HIV, Zika e Dengue). Inoltre il meccanismo è usato anche da quei virus coinvolti nelle co-infezioni da SARS-CoV-2 nell'era post-pandemica (es. il virus sinciziale respiratorio ed il virus dell'influenza A-B-C)". Pertanto, la molecola identificata PI-7 ha una potenziale applicazione come farmaco antivirale anche contro altri virus e nuove possibili future pandemie.
"Questo studio è frutto della collaborazione tra due nuove aziende biotech internazionali (Elysium Bio Korea ed Elysium Cell Bio Ita) che attraverso il CEINGE Biotecnologie Avanzate "Franco Salvatore" e l'Università Federico II hanno permesso questa attività di ricerca. La Yonsey University di Seul ha già definito gli spazi per costruire un nascente laboratorio che ospiterà studenti e ricercatori dall'Italia per continuare gli studi e sviluppare il farmaco antivirale", dichiara il professore Hong-Yeoul Kim.
Il lavoro è firmato dai ricercatori del CEINGE e del dipartimento di Medicina molecolare dell'università Federico II, dal professore Massimo Zollo, direttore del programma Task-Force CEINGE Covid19, dai professori Pasqualino De Antonellis e Veronica Ferrucci (primi autori firmatari del lavoro), dal dottor Marco Miceli e dalle dottoresse Fatemeh Asadzadeh e Francesca Bibbò entrambi studenti PhD (della Università Federico II di Napoli e della Scuola Europea di Medicina Molecolare SEMM. Il progetto ha previsto la collaborazione con ricercatori dell'istituto Zooprofilattico di Portici (Napoli) e con l'Università Yonsey di Seul - Korea del Sud, coordinati dal professore Yong Kim e la collaborazione tra le aziende Elysium Bio Korea ed Elysium Cell Bio Ita, lo "spin-off" dell'università Federico II. Lo studio è stato effettuato presso i laboratori del CEINGE Biotecnologie avanzate "Franco Salvatore" presso il laboratorio nascente di BLS3-CEINGE svolgendo studi in vivo su Virus Sars-CoV-2. Il progetto è stato finanziato dalla Regione Campania nel programma alla lotta alla pandemia del Covid19.