- Lawson, H., Holt-Martyn, J.P., Dembitz, V. et al. The selective prolyl hydroxylase inhibitor IOX5 stabilizes HIF-1α and compromises development and progression of acute myeloid leukemia. Nat Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00761-w
Weltblutkrebstag am 28.05.2024
Jährlich am 28. Mai findet der World Blood Cancer Day (WBCD) statt. An diesem Tag soll mehr Bewusstsein für die Themen Blutkrebs und Stammzellspende geschaffen werden, um den Kampf gegen Blutkrebs voranzutreiben und damit sich möglichst viele Menschen als Stammzellspender registrieren lassen.
Die AML ist eine aggressive Krebserkrankung der hämatopoetischen Stammzellen (HSCs), die trotz jüngster Fortschritte eine niedrige 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von etwa 30% aufweist. Dies unterstreicht die Dringlichkeit für neue Therapien.
Im Knochenmark herrscht Hypoxie. Dabei spielt der Transkriptionsfaktor HIF und seine Regulation für die AML eine wichtige Rolle. Jüngere Studien ergaben, dass die Inaktivierung von HIF die Entstehung einer AML beschleunigt. Eine therapeutische Strategie könnte daher die pharmakologische Verbesserung der HIF-Stabilität sein.
HIFs werden durch Prolyl-Hydroxylasen (PHDs) reguliert. Unter normalen Sauerstoffbedingungen hängen PHDs eine Hydroxylgruppe an die Untereinheit HIF-alpha. Diese Markierung führt letztlich zum Abbau von HIF im Proteasom. Unter Hypoxie wird die Aktivität der PHDs gehemmt, wodurch HIF-alpha stabilisiert und aktiviert wird, um bestimmte Gene zu transkribieren. Die Aktivierung der HIF-vermittelten Genexpression in Abwesenheit von Hypoxie kann durch pharmakologische PHD-Inhibition erreicht werden
Die Studienergebnisse (DOI: 10.1038/s43018-024-00761-w) zeigen, dass speziell PHD2 für die Initiierung von AML notwendig ist. Die Inaktivierung von PHD2 (in geringerem Maße auch von PHD1) beeinträchtigt die Fähigkeit von AML-Vorläuferzellen zur Krankheitsinitiierung – ohne die normale Hämatopoese zu beeinträchtigen.
Darüber hinaus entwickelten die Forschenden mit IOX5 einen PHD2-Inhibitor mit hoher Selektivität, der somit besonders für die AML-Therapie geeignet sein könnte. IOX5 sowie bereits klinisch eingesetzte weniger selektive PHD-Inhibitoren schädigten die AML-Zellen auf HIF-abhängige Weise. Dabei aktivierten sie HIF-abhängige transkriptionelle Netzwerke, die pro-leukämische Stoffwechselwege unterdrücken und Apoptose induzieren konnten. Besonders hervorgehoben wird, dass die gleichzeitige Inhibition von BCL-2 durch das Medikament Venetoclax die anti-leukämische Wirkung von PHD-Inhibitoren verstärkt.
Einige PHD-Inhibitoren wie Roxadustat werden bereits klinisch in der Anämietherapie eingesetzt, zudem sind sie gut verträglich. Dadurch haben diese Ergebnisse beträchtliches translationales Potenzial für die Behandlung von AML.
Die Inhibition von PHD-Enzymen und die dadurch erreichte Stabilisierung von HIF ist ein vielversprechender Therapieansatz. Die Forschenden meinen, dass er den Weg für eine neue Ära der AML-Behandlungen ebnen und auch für solide Tumore nützlich sein könnte.