科普好健康/從尿糖到治療糖尿病 談降血糖藥「SGLT2抑制劑」
66歲男子因多次下肢無力求診,檢查出嚴重低血鉀症而住院。檢查發現尿液排出大量鉀離子,還有蛋白質及葡萄糖,經診斷為不明藥物引起的腎小管病變,導致橫紋肌溶解及急性腎損傷。病人沒有糖尿病,為何尿液中出現大量的葡萄糖?其實,腎臟控制糖分由尿液排出的機轉,是近年降血糖藥物SGLT2抑制劑發展的重要基礎。
腎臟是身體重要的代謝器官,血液流經腎臟,依分子大小及結構特性,通過腎小球過濾,如水分子、電解質在腎小管經重吸收的機制再回到體內,否則便經由尿液排出體外。
重吸收的過程有幾個關鍵因素,決定哪些分子及回收量。在腎臟生理功能分工中,腎小管重吸收占重要角色,腎小管細胞上有形形色色具不同功能、性質的運送體,如離子通道、運送器等,皆與重吸收機制有關。
這些統稱為運送體的分子,負責將經過腎小球的分子再吸收回到體內;我們熟知的鈣離子、鈉離子通道可調控離子進出。決定水分子進出細胞的水分子通道(aquaporin)由美國科學家Peter Agre發現,並因此獲2003年諾貝爾化學獎。
SGLT至少5種 機制各不同
調節葡萄糖吸收的分子,主要由「鈉─葡萄糖共同運輸蛋白(sodium-glucose cotransporter, SGLT)執行。鈉─葡萄糖共同運輸蛋白由Robert K. Crane在1960年發現,目前已知SGLT至少有5種,絕大部分分布在腎臟及腸道,負責葡萄糖在腎小管及腸細胞重吸收,在腎臟主要由SGLT2執行近90%吸收,腸道則以SGLT1為最重要。
不同SGLT的功能及調控機制各有不同。透過基因工程技術,科學界可以從基因剔除動物模型,瞭解因單一運送體功能失常引起的相關變化。
家族性腎源性尿糖症又稱為Fanconi症候群,病因是近端腎小管上重吸收的遺傳性異常,除了葡萄糖,包括胺基酸、磷、鉀等其他在近端腎小管吸收的分子,都因無法正常吸收而經由尿液排出。上述66歲病例則是藥物造成,患者停藥後即痊癒恢復。
單一基因異常引起的遺傳性尿糖,在2000年由Rene Santer教授首次報告,以自體顯性或自體隱性傳遞到子代,病人出現不等程度的尿糖,長期觀察發現大部分預後良好,不需要特別介入治療。常見症狀是多尿、夜尿、僅有少數出現水分不足、脫水或泌尿道感染增加。
蘋果樹根成分 竟能降血糖
當今最被關注的糖尿病治療藥物:鈉─葡萄糖共同運輸蛋白抑制劑,即抑制SGLT2,促進糖分由尿液排出,進而降低血糖。這類藥物從意外發現到上市作為可治療藥物,有近200年的發展歷程。
最早的源由是1830年代採用蘋果樹的樹根,由於它的口味類似當時用來治療瘧疾的藥物,因此被試用並進一步研究,不久就發現樹根中的根皮柑(phlorizin)會造成尿糖,同時有降血糖的效果。一直到1933年,才有正式的人體測試報告,1990年代則揭開SGLT是根皮柑藥理作用的分子機制,也啟動研究做為治療糖尿病的可能藥物。
由於根皮柑同時對SGLT1及SGLT2都有抑制效果,服用後腸道的抑制作用常造成腹瀉等副作用,針對糖尿病的治療需要研發具專一抑制SGLT2的藥物。
SGLT2抑制劑 可保護器官
從美國藥物食品管理局在2013年核准第一個SGLT2抑制劑上市,至今全球已有超過10種以上的藥物,由於改善血糖控制效果穩定,已成為糖尿病治療首選藥物之一。
此外,近年臨床研究更發現,這類藥物有器官保護效果,服用這類藥物可以減少心血管疾病及慢性腎臟病的發生及進展,因此是特定族群的優先選用藥物。從腎臟功能到腎小管重吸收機制,可以瞭解這些運送體呈現獨特角色,從大自然環境的發現到研發應用,科學研究接續推展,才有今日治療藥物的上市,讓病人得以受惠。
(高雄市立鳳山醫院目前委託長庚醫療財團法人經營)