Vào thời còn trẻ, gia đình nam diễn viên Trần Khôn khá khó khăn, bố mẹ còn ly thân. Anh thường xuyên đi hát quán bar song song với đi học, thế nhưng đây lại là cơ hội để anh trở nên nổi tiếng. Nhờ ngoại hình nổi bật, anh được một vị khách chú ý và móc nối cho giảng viên Viện ca kịch. Vị giảng viên này cũng ấn tượng với ngoại hình của Trần Khôn và quyết định giúp đỡ anh tiến thân showbiz.
Sau đó, Trần Khôn cùng một người bạn đi đăng ký nhập học Bắc Ảnh. Chỉ đi theo phụ bạn nhưng sau đó Trần Khôn được bạn dụ dỗ rằng hãy ghi danh lớp dự bị, biết đâu sẽ được nhận. Ai ngờ Trần Khôn được nhận thật, và từ danh phận chàng thanh niên nghèo không biết diễn xuất là gì, Trần Khôn đã trở thành thủ khoa đầu ra. Khi ấy, anh còn nổi tiếng trong nhóm Bắc Ảnh Tam Kiếm Khách cùng Triệu Vy và Huỳnh Hiểu Minh.
Ra trường, Trần Khôn gặp nhiều vận may khi liên tục đỗ casting, tham gia nhiều phim lớn. Có lần đang đứng ngay hành lang chờ bạn học thử vai thì gặp đạo diễn. Sau khi cùng đạo diễn trao đổi vài câu, anh được... nhận luôn vai tại chỗ.
Trần Khôn nổi danh bởi ngoại hình thư sinh bắt mắt, đôi mắt nhiều tâm sự nhưng khó dứt ra. Những phim giúp anh ghi dấu ấn gồm có Như Sương Như Mưa Lại Như Gió, Kim Phấn Thế Gia, Uyên Ương Hồ Điệp ... Anh hay được "đẩy thuyền" với các bạn diễn, nổi bật có Đổng Khiết và Châu Tấn.
Anh còn lọt vào Tứ đại Trung sinh cạnh Huỳnh Hiểu Minh, Đặng Siêu và Lưu Diệp. Đầu thập niên 2000, không có trung sinh nào có sự nghiệp khủng như Trần Khôn.
Nhan sắc của Trần Khôn bùng nổ lên đỉnh cao khi anh vừa có thể nam tính gợi cảm trong Hoạ Bì , lại vừa ma mị phi giới tính trong Long Môn Phi Giáp . Sau vai diễn Tây xưởng Vũ Hoá Điền, Trần Khôn được khán giả gọi là "Xưởng hoa". Thế nhưng nam diễn viên rất ghét biệt danh này, và không thích chuyện khán giả cứ chăm chăm vào ngoại hình của anh.
Trần Khôn từng chia sẻ: "Ngoại hình kỳ thực chỉ là yếu tố phụ trợ cho sự trưởng thành của mỗi cá nhân. Nếu một người đàn ông muốn làm nên chuyện thì ngoại hình đôi khi lại trở thành một chướng ngại vật rất lớn đối với anh ta". Sau đó, Trần Khôn quyết định "tự huỷ" visual bằng một loạt vai xấu nhằm chứng minh tài năng của mình. Những vai diễn trong Địch Nhân Kiệt hay Tầm Long Quyết đều xấu và đánh dấu sự thay đổi của Trần Khôn.
Tuy nhiên sau những vai diễn kém sắc này, sự nghiệp của Trần Khôn cũng bắt đầu tụt dốc. Các dự án phim của anh không có thành tích tốt, cũng kém duyên tại mùa giải thưởng. Đơn cử có Thiên Thịnh Trường Ca , dự án cổ trang mà anh đóng cùng Nghê Ni rất được trông đợi nhưng thất bại, thậm chí bị cắt từ 70 xuống còn 53 tập.
Trong vài năm trở lại đây, các phim của Trần Khôn đều gặp tình trạng "tàng hình", dù là điện ảnh hay truyền hình. Đến mức, netizen còn thường xuyên mỉa mai mỗi khi Trần Khôn có dự án mới. Giờ nếu so với Lưu Diệp, Huỳnh Hiểu Minh hay Đặng Siêu, Trần Khôn lại là trung sinh tụt lại phía sau với thành tích ít ỏi.
Ở tuổi U50, thứ duy nhất còn lại với Trần Khôn, mỉa mai thay, lại chính là nhan sắc không già đi. Liệu trong tương lai tới, dự án được cho là "cấp S" mang tên Trương Cư Chính có giúp anh trở mình?